柴胡疏肝散調(diào)控“微生物-腸-腦”軸治療反流性食管炎機(jī)制研究進(jìn)展

[摘要] 反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是由多種因素造成胃內(nèi)容物上逆導(dǎo)致食管及食管外不適的一種胃食管反流性疾病。研究發(fā)現(xiàn)“微生物–腸–腦”軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）可通過下丘腦–垂體–腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）、腦腸肽、腸道微生物等介導(dǎo)RE的發(fā)病機(jī)制。中醫(yī)認(rèn)為RE與肝脾不和密切相關(guān)，而肝脾相關(guān)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)正是腦–腸–軸失衡。本文基于肝脾理論對(duì)柴胡疏肝散通過MGBA治療RE的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為RE的研究及治療提供依據(jù)，開拓防治RE的新視野。

[關(guān)鍵詞] 柴胡疏肝散；反流性食管炎；肝脾不和；“微生物–腸–腦”軸

[中圖分類號(hào)] R259" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.029

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）指胃或十二指腸內(nèi)容物逆流引發(fā)食管、喉、口咽及呼吸組織損傷，內(nèi)鏡下存在食管黏膜損傷的胃食管反流性疾病^[1]。RE以反酸、燒心為特征，伴隨上腹痛、胸骨后壓迫感、吞咽功能障礙等。流行病學(xué)調(diào)查顯示RE患病率呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，中美洲地區(qū)發(fā)病率居首（19.6%），亞洲地區(qū)處于較低水平（10.0%）。RE除增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)外，還易引發(fā)患者焦慮、抑郁狀態(tài)^[2]。研究揭示“微生物–腸–腦”軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）在RE進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MGBA通過雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)與胃腸激素，深度參與胃腸動(dòng)力調(diào)控及黏膜屏障功能。西醫(yī)治療以抑酸、保護(hù)胃黏膜及促胃腸動(dòng)力為主，但普遍存在藥物耐受及撤藥后反彈等問題^[3]。循證醫(yī)學(xué)證實(shí)中醫(yī)藥在綜合療效及降低復(fù)發(fā)率上展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)古籍無RE病名，依據(jù)其反酸、燒心等癥狀歸入“食管癉”范疇；肝脾不和為其核心病機(jī)，治當(dāng)調(diào)和肝脾。柴胡疏肝散具有疏肝和胃，理氣降逆之功，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)該方劑可能通過調(diào)節(jié)腦腸肽分泌、改善食管動(dòng)力及修復(fù)黏膜屏障等多途徑干預(yù)疾病進(jìn)程。基于此，本文擬從肝脾理論出發(fā)，系統(tǒng)闡述柴胡疏肝散通過MGBA參與RE的發(fā)生發(fā)展，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供理論依據(jù)。

1" 中醫(yī)肝脾理論與MGBA關(guān)聯(lián)研究

1.1 "MGBA的概念

MGBA是通過免疫系統(tǒng)、色氨酸代謝、迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)等多種途徑連接大腦與腸道的復(fù)雜通信網(wǎng)絡(luò)，其雙向調(diào)節(jié)特性在維持宿主穩(wěn)態(tài)中具有關(guān)鍵作用^[4]。MGBA涵蓋腸神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦–垂體–腎上腺軸（hypothalamic-pituitary- adrenal axis，HPA軸）和腸道微生物，依托神經(jīng)–內(nèi)分泌–免疫網(wǎng)絡(luò)，以腦腸肽為關(guān)鍵遞質(zhì)參與調(diào)控胃腸道功能，MGBA發(fā)生功能紊亂時(shí)可誘發(fā)消化系統(tǒng)疾病^[5]。其中，腦腸肽通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)及胃腸道激素分泌深度參與RE病理進(jìn)程?，F(xiàn)代研究證實(shí)5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、胃動(dòng)素（motilin，MTL）及胃泌素（gastrin，GAS）等關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)在食管動(dòng)力調(diào)節(jié)及黏膜防御機(jī)制中發(fā)揮重要生物學(xué)效應(yīng)^[6]。

1.2 "肝脾理論與MGBA關(guān)聯(lián)

中醫(yī)體系中肝、脾具有獨(dú)特藏象學(xué)內(nèi)涵，其本質(zhì)是涵蓋特定生理功能的兩大系統(tǒng)。肝脾不和指由于情志失調(diào)、內(nèi)生邪氣等因素，致使肝失疏泄、脾失健運(yùn)，引起一系列證候^[7]?！督饏T要略》記載“見肝之病，知肝傳脾”，揭示肝木亢盛克伐脾土的病理傳變規(guī)律，這種生克失衡可引發(fā)消化系統(tǒng)系列病癥。研究表明肝氣郁結(jié)可引起去甲腎上腺素、5-HT等腦腸肽分泌節(jié)律異常，脾氣虛弱可引起胃腸運(yùn)動(dòng)節(jié)律改變、黏膜屏障損傷，故以肝脾不和為病機(jī)的疾病多呈腦腸軸功能紊亂的特征，提示肝脾理論的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)可能植根于MGBA的整合調(diào)節(jié)功能^[8-9]。

2" MGBA在RE中的機(jī)制

2.1 "RE的發(fā)病機(jī)制

RE發(fā)病機(jī)制不明，與反流物（主要為胃酸與胃蛋白酶）逆流對(duì)食管黏膜的直接損傷及抗反流防御機(jī)制受損相關(guān)，涉及食管–胃抗反流屏障結(jié)構(gòu)功能異常、食管清除能力降低及食管黏膜屏障破壞。食管下括約?。╨ow esophageal sphincter，LES）作為動(dòng)態(tài)壓力屏障，其張力調(diào)節(jié)能力對(duì)維持胃食管壓力具有決定性作用^[10]。研究證實(shí)血管活性腸肽及一氧化氮等神經(jīng)遞質(zhì)可誘導(dǎo)LES松弛，而MTL與GAS發(fā)揮收縮調(diào)節(jié)作用。短暫性LES松弛（transit LES relaxation，TLESR）已被確證為胃食管反流的重要觸發(fā)因素。臨床數(shù)據(jù)顯示RE合并焦慮抑郁狀態(tài)患者常呈現(xiàn)5-HT信號(hào)傳導(dǎo)紊亂，其水平下降可誘發(fā)內(nèi)臟高敏反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，最終形成惡性循環(huán)^[11]。

2.2 "HPA軸在RE發(fā)病機(jī)制中的影響

HPA軸作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的核心調(diào)節(jié)樞紐，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控具有關(guān)鍵生物學(xué)意義。當(dāng)機(jī)體受情緒波動(dòng)、環(huán)境變化及飲食刺激時(shí)，胃腸道壓力增加，刺激神經(jīng)遞質(zhì)受體異常表達(dá)及炎性因子釋放，誘發(fā)TLESR及胃排空延遲，同時(shí)伴隨焦慮抑郁狀態(tài)、內(nèi)臟高敏感度等，造成食管神經(jīng)感受閾值下降，導(dǎo)致食管黏膜損傷。

2.3 "腦腸肽在RE發(fā)病機(jī)制中的作用

5-HT作為調(diào)控食管動(dòng)力的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，在維持食管黏膜清除能力及抵御反流物刺激中具有重要作用。當(dāng)受到黏膜損傷或炎癥刺激時(shí)，嗜鉻細(xì)胞大量分泌5-HT，細(xì)胞旁受體攝取并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)快速代謝失活，導(dǎo)致5-HT4型受體配體結(jié)合率顯著下降，最終削弱食管平滑肌松弛效應(yīng)并降低反流物清除效率^[12]。研究進(jìn)一步揭示中樞5-HT水平降低可通過腦腸軸通路誘發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)，這種外周與中樞的雙重紊亂共同構(gòu)成RE發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)^[13]。

MTL對(duì)食管動(dòng)力學(xué)具有顯著調(diào)節(jié)作用，不僅可增強(qiáng)LES基礎(chǔ)壓力，還可加速胃排空防止胃內(nèi)容物反流^[14]。GAS作為G細(xì)胞分泌的重要調(diào)節(jié)因子，在調(diào)控胃酸分泌及維持黏膜穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用?；A(chǔ)研究證實(shí)MTL與GAS均具有增強(qiáng)食管平滑肌蠕動(dòng)及維持LES張力的效應(yīng)，兩者分泌不足與食管抗反流屏障功能減退存在顯著相關(guān)性。

2.4 "腸道微生物在RE中的發(fā)病機(jī)制

腸道微生物體系涵蓋細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌及病毒等多元生物群落^[15]；其通過產(chǎn)生生物活性化合物和代謝物深度介導(dǎo)MGBA通信。當(dāng)腸道微生態(tài)失衡，益生菌群衰減與機(jī)會(huì)致病菌增殖形成惡性循環(huán)，其釋放的內(nèi)毒素可經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)激活免疫反應(yīng)，引發(fā)胃腸動(dòng)力障礙。同時(shí)，腸道菌群紊亂通過腸腔迷走神經(jīng)通路干擾情緒和自主神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)焦慮及內(nèi)臟高敏感等神經(jīng)精神癥狀^[16]。

微生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)健康人群食管優(yōu)勢(shì)菌群以鏈球菌等革蘭陽性菌為主，而RE患者的菌群結(jié)構(gòu)以革蘭陰性厭氧菌/微需氧菌為主^[17]。革蘭陰性菌外膜上的脂多糖結(jié)構(gòu)作為Toll樣受體4（Toll-like receptors four，TLR4）的主要配體之一，通過激活核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子（nuclear factor kappa-light- chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）信號(hào)通路誘導(dǎo)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等炎癥因子過度表達(dá)，趨化大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并破壞食管黏膜屏障完整性。同時(shí)，NF-κB通路活化還可刺激誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮合成，最終導(dǎo)致LES張力下降及食管酸暴露時(shí)間延長(zhǎng)，形成惡性循環(huán)^[18]。

3 柴胡疏肝散對(duì)MGBA的影響

研究揭示柴胡疏肝散通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)胃腸激素、抑制炎癥因子釋放及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡等糾正MGBA功能失衡狀態(tài)，緩解RE癥狀^[19]。

3.1 "對(duì)HPA軸的影響

樊蔚虹等^[20]研究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可顯著上調(diào)抑郁模型大鼠海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體蛋白表達(dá)水平，抑制下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）合成及外周循環(huán)中促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）與皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）濃度，提示該方劑可能通過調(diào)控HPA軸關(guān)鍵激素水平重建軸系穩(wěn)態(tài)。深入機(jī)制研究表明柴胡疏肝散通過增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)激活HPA軸負(fù)反饋機(jī)制，同時(shí)抑制CRH及β-內(nèi)啡肽表達(dá)，進(jìn)而降低血清CRH、ACTH、CORT及β-內(nèi)啡肽濃度^[21]。這種調(diào)控有效緩解HPA軸過度激活狀態(tài)，為闡釋其通過神經(jīng)–內(nèi)分泌通路發(fā)揮抗反流效應(yīng)提供依據(jù)。

3.2 "對(duì)腦腸肽的影響

3.2.1 "影響神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo) "柴胡疏肝散對(duì)單胺類遞質(zhì)（如5-HT、DA）發(fā)揮調(diào)控效應(yīng)。高雪松等^[22]實(shí)驗(yàn)顯示柴胡疏肝散通過提高中縫核內(nèi)色氨酸羥化酶2活性促進(jìn)色氨酸-5羥色胺途徑，抑制色氨酸-犬尿氨酸代謝旁路，顯著提升5-HT水平。江國(guó)華等^[23]進(jìn)一步揭示柴胡疏肝散通過調(diào)控5-HT4型受體抑制腺苷酸環(huán)化酶/蛋白激酶A通路過度活化，誘導(dǎo)食管平滑肌細(xì)胞超極化，介導(dǎo)平滑肌松弛，維持食管正常蠕動(dòng)。針對(duì)肝氣郁結(jié)證模型的研究表明柴胡疏肝散可顯著提升海馬及下丘腦區(qū)域5-HT與DA含量^[24]。這種多遞質(zhì)系統(tǒng)的協(xié)調(diào)調(diào)控作用，從分子層面闡釋該方劑改善腦腸軸功能紊亂的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

3.2.2 "影響胃腸激素分泌 "臨床研究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可通過調(diào)節(jié)胃腸激素改善消化功能。柴胡疏肝散可顯著提升患者的血清MTL水平，增強(qiáng)胃排空效能。研究顯示GAS具有雙向調(diào)控特性：李偉^[25]發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者血清GAS處于低水平狀態(tài)時(shí)，柴胡疏肝散可有效上調(diào)其濃度；鄭劍等^[26]研究表明對(duì)GAS基線水平較高的患者，該方劑則呈現(xiàn)抑制作用。這種雙向調(diào)節(jié)機(jī)制彰顯中醫(yī)“以平為期”的治療原則。進(jìn)一步研究揭示柴胡疏肝散活性成分可顯著促進(jìn)胃促生長(zhǎng)素與MTL的分泌，同時(shí)抑制血管活性腸肽表達(dá)水平，有助于改善胃腸吸收并縮短食糜滯留時(shí)間^[27]。這種多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)效應(yīng)為闡釋柴胡疏肝散改善胃腸動(dòng)力障礙提供分子層面證據(jù)。

3.3" 柴胡疏肝散對(duì)腸道微生物的影響

研究揭示柴胡疏肝散具有調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)的生物學(xué)效應(yīng)，該方劑可上調(diào)厚壁菌門豐度，同時(shí)抑制擬桿菌門及Muribaculaceae菌屬等機(jī)會(huì)致病菌增殖^[28]。謝維寧等^[29]實(shí)驗(yàn)證實(shí)柴胡疏肝散可促進(jìn)雙歧桿菌及乳酸菌等益生菌定植，抑制腸球菌及腸桿菌生長(zhǎng)，并伴隨血清IL-6、腫瘤壞死因子-α炎性因子水平顯著下降?，F(xiàn)代分離技術(shù)發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷作為關(guān)鍵藥效組分可上調(diào)普雷沃氏菌及乳酸菌豐度實(shí)現(xiàn)菌群結(jié)構(gòu)優(yōu)化，降低促炎因子表達(dá)^[30]。枳殼活性成分可特異性促進(jìn)雙歧桿菌與乳酸菌增殖，抑制腸桿菌過度生長(zhǎng)。上述研究從微生物角度闡釋該方劑通過重塑腸道微生態(tài)平衡改善RE進(jìn)程的作用機(jī)制。

4" 小結(jié)

RE多因肝失疏泄致氣郁化火，橫逆犯胃，胃失和降，濁氣上逆引發(fā)反酸、燒心諸癥。治以疏肝清熱、和胃降逆，代表方劑柴胡疏肝散源自《景岳全書》，方中柴胡為君疏達(dá)肝氣，輔以香附、川芎行氣活血，陳皮、枳殼調(diào)暢中焦，芍藥甘草柔肝緩急，全方共奏疏肝理脾、調(diào)暢氣機(jī)之功。腦腸軸作為整合神經(jīng)–內(nèi)分泌–免疫-微生物網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控體系，與中醫(yī)“腦為元神之府”“脾胃為樞”等理論相呼應(yīng)。柴胡疏肝散的治療優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在其通過HPA軸穩(wěn)態(tài)重建、腦腸肽分泌調(diào)節(jié)及腸道菌群重塑等多通路協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示柴胡疏肝散可顯著改善RE核心臨床癥狀，其機(jī)制涉及抑制TLESR發(fā)生、提升LES基礎(chǔ)壓力、加速胃排空速率及降低內(nèi)臟敏感度閾值等；其調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)（如增加厚壁菌門/乳桿菌豐度）、糾正腦腸肽失衡（5-HT/MTL/GAS等）及修復(fù)黏膜屏障等綜合效應(yīng)，為降低疾病復(fù)發(fā)率提供病理生理學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)前研究雖初步揭示柴胡疏肝散的干預(yù)機(jī)制，但仍需通過多組學(xué)技術(shù)深度解析其成分–靶點(diǎn)–通路網(wǎng)絡(luò)，并開展多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證臨床療效。未來研究可結(jié)合代謝組學(xué)與宏基因組學(xué)，系統(tǒng)闡明柴胡疏肝散作用機(jī)制，為構(gòu)建中西醫(yī)結(jié)合診療體系提供循證依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–09）

（修回日期：2025–05–25）

通信作者：王靜，電子信箱：wangjing66126@126.com