LASSO回歸和孟德爾隨機化探討哮喘與高血壓的關系

[摘要] 目的 利用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸和孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）探討哮喘與高血壓之間的關系。方法 選取2001—2018年美國國家健康與營養(yǎng)調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）的數據，使用LASSO回歸篩選變量，建立高血壓風險列線圖預測模型，并對模型進行驗證，以評估模型對高血壓發(fā)病風險的預測能力和穩(wěn)定性。最后使用兩樣本MR分析驗證因果關系。結果 本研究最終納入26 456名參與者，其中包括8833例高血壓患者。LASSO回歸篩選出9個變量，包括年齡、教育程度、種族、婚姻狀況、吸煙史、哮喘、糖尿病、癌癥和體質量指數，基于這些變量構建列線圖模型。校準曲線表明兩組之間具有良好的擬合度。在調整已測量的混雜因素后，逆方差加權法分析顯示哮喘與高血壓風險增加相關（OR=2.67，95%CI：1.31～5.43，Plt;0.01）。結論 哮喘與高血壓之間存在因果關系，控制哮喘病情可能有助于降低高血壓的發(fā)病風險。

[關鍵詞] LASSO回歸；孟德爾隨機化；哮喘；高血壓

[中圖分類號] R256.12nbsp; """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.014

LASSO regression and Mendelian randomization were used to explore the relationship between asthma and hypertension

ZOU Zhihao， WANG Yunpeng， ZHAO Jijing

Department of Respiratory， the First People’s Hospital of Jiande， Jiande 311600， Zhejiang， China

[Abstract] Objective The relationship between asthma and hypertension was explored by using the least absolute shrinkage and selection operator （LASSO） regression and Mendelian randomization （MR）. Methods Data from the National Health and Nutrition Examination Survey （NHANES） of the United States from 2001 to 2018 were selected. LASSO regression was used to screen variables， and a nomogram prediction model for hypertension risk was established. The model was verified to evaluate its predictive ability and stability for the risk of hypertension. Finally， two-sample MR analysis was used to verify the causal relationship. Results The study ultimately included 26 456 cases， including 8833 hypertensive patients. LASSO regression screened out 9 variables， including age， educational level， race， marital status， smoking history， asthma， diabetes， cancer and body mass index， and a nomogram model was constructed based on these variables. The calibration curve indicated that there was a good fit between two groups. After adjusting for the measured confounding factors， the inverse variance weighted analysis showed that asthma was associated with an increased risk of hypertension （OR=2.67， 95%CI： 1.31-5.43， Plt;0.01）. Conclusion There is a causal relationship between asthma and hypertension， and controlling asthma conditions may help reduce the risk of developing hypertension.

[Key words] LASSO regression; Mendelian randomization; Asthma; Hypertension

哮喘是一種危害人類健康的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內呈逐年上升趨勢。據統(tǒng)計，2019年全球哮喘患者數量達2.62億，導致巨大的醫(yī)療支出^[1]。高血壓是主要的慢性心血管疾病之一，影響全球約13億人和33%的30～79歲成年人^[2]。研究表明哮喘可增加普通人群患高血壓、心絞痛、充血性心力衰竭、中風等心腦血管疾病風險和死亡風險^[3-5]。基于人群的研究報告表明，哮喘患者患高血壓的可能性比無哮喘者高40%以上^[6-8]。哮喘和高血壓可能具有共同的病理生理機制，尤其是在平滑肌痙攣紊亂方面^[9]。哮喘引起的慢性缺氧可增加平滑肌和結締組織中的液體含量，通過增加血管阻力而加劇高血壓^[10]。一項針對中年哮喘患者的大型橫斷面研究顯示，第一秒用力呼氣容積較低與高血壓發(fā)病率較高之間存在統(tǒng)計學意義^[11]。

傳統(tǒng)的觀察性研究通常依賴于橫斷面研究、隊列研究或病例對照研究，這些研究在探討疾病之間的因果關系時易受到干擾因素和反向因果關系的影響。當暴露與遺傳決定因素相關時，孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）被用來檢驗或估計暴露與疾病結果的因果效應^[12-13]。本研究利用美國國家健康與營養(yǎng)調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）數據采用MR方法系統(tǒng)探討哮喘與高血壓患病風險之間的關聯，揭示其潛在的臨床意義。

1" 資料與方法

1.1" 研究對象

本研究數據來源于NHANES。該調查是一項具有重要公共衛(wèi)生意義的研究項目，旨在系統(tǒng)評估美國居民的健康與營養(yǎng)狀況，并嚴格遵循STROBE觀察性研究報告規(guī)范。NHANES研究方案通過美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心研究倫理審查委員會的審批，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2" 哮喘和高血壓的定義

哮喘診斷基于兩個問題：①“醫(yī)生或其他健康專業(yè)人士是否曾經告訴您患有哮喘？”②“您仍然患有哮喘嗎？”其中一個問題回答“是”即被認定為哮喘患者。高血壓診斷基于兩個問題：①“您是否在兩次或兩次以上不同的就診中被告知患有高血壓？”②“您目前是否正在服用降壓藥？”其中一個問題回答“是”即被認定為高血壓患者。

1.3" 研究變量

包括人口統(tǒng)計學數據[年齡、性別、種族、教育水平、貧困與收入比（poverty income ratio，PIR）和婚姻狀況]、體質量指數（body mass index，BMI）和問卷調查數據（吸煙習慣、高血壓、糖尿病、哮喘、癌癥和心血管疾病）。

1.4" MR分析

選擇具有關聯性的全基因組單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）作為工具變量。MR研究基于3個主要假設。假設1（相關性假設）：從最新的全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）目錄中選擇與哮喘相關的SNP，并使用獨立數據集進行驗證。假設2（獨立性假設）：SNP與慢性腎臟病^[14]、肥胖^[15]、高甘油三酯^[16]、原發(fā)性醛固酮增多癥^[17]、膳食食鹽攝入模式^[18]、單純性腎囊腫^[19]、睡眠障礙、抑郁癥^[20]等和哮喘及高血壓相關的混雜因素無關。假設3（排他性假設）：SNP通過調節(jié)哮喘對高血壓易感性產生直接影響，且與高血壓無相關性。

在MR分析中，本研究使用英國生物樣本庫（UK Biobank，UKB）提供的基因組學分析暴露數據。為減少遺傳背景變異可能造成的混雜因素，數據分析使用歐洲血統(tǒng)的個體，從而提高研究結果的穩(wěn)健性和可靠性。暴露GWAS包括203 824名歐洲人（6164例病例和197 660名對照，GWAS ID=ukb-b-20208）和16 380 410個SNP，結果GWAS包括463 010名歐洲人（54 358例病例和408 652名對照，GWAS ID=ukb-b-12493）和9 851 867個SNP，這些數據均來自在線數據庫（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）。

1.5 "統(tǒng)計學方法

數據使用R 4.4.2軟件進行分析。連續(xù)變量以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗，分類變量以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用卡方檢驗。將數據隨機分為訓練隊列和驗證隊列。在訓練隊列中，采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸為最終模型選擇變量。通過交叉驗證確定最佳正則化參數（lambda），并保留具有非零系數的變量。使用LASSO回歸篩選出Plt;0.05的變量構建列線圖預測模型，繪制校準曲線驗證預測模型。

森林圖由grid和forestploter軟件包繪制，MR使用TwoSampleMR軟件包分析。使用逆方差加權（inverse variance weighted，IVW）分析哮喘與高血壓之間的關系。此外，本研究使用MR-Egger、加權中位數、加權模式、簡單模式等多種統(tǒng)計模型進行MR分析。MR-Egger用于檢測水平多向性。為評估水平多向效應，使用MR-PRESSO檢驗識別異常值。計算F值以評估工具強度，觀察F值是否超過10，減少弱工具造成的偏差。當一半以上的權重來自有效的SNP時，加權中位數法可提供無偏因果估計。此外，使用漏斗圖檢驗MR分析是否存在水平多效性，并使用留一法評估模型性能。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義，但因果推斷需要進一步驗證。

2" 結果

2.1" NHANES分析結果

本研究納入2001—2018年NHANES的35 074名參與者（2011—2012年的數據無哮喘因此未納入研究），排除缺失的數據后最終納入26 456名參與者，其中包括3907例哮喘患者。兩組參與者的年齡、種族、教育水平、婚姻狀況、BMI、吸煙狀況及合并哮喘、糖尿病、心血管疾病、癌癥比較差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2" LASSO回歸分析和列線圖預測模型的構建

通過LASSO回歸分析，篩選出年齡、教育程度、種族、婚姻狀況、吸煙史、哮喘、糖尿病、癌癥和BMI等9個變量，根據這些預測變量構建列線圖預測模型，見圖1。校準圖顯示該模型校準良好，其預測概率與實際概率相似，見圖2。LASSO系數曲線顯示每個預測變量的系數隨著lambda的增大而變小，見圖3。交叉驗證誤差圖顯示不同lambda值的交叉驗證均方誤差（mean-square error，MSE），見圖4。垂直線表示使MSE最小的lambda值，代表模型復雜性和預測準確性之間的最佳平衡。

2.3" MR結果

IVW分析表明哮喘與高血壓風險增加相關（OR=2.67，95%CI：1.31～5.43，Plt;0.01），使用加權中位數進行敏感度分析得到相同的結果（OR=2.66，95%CI：1.25～5.65，Plt;0.05），見圖5。MR-PRESSO離群值檢驗未檢測到需要校正的多向性SNP。在整個MR研究中，F值均大于10，表明工具強度良好。模型通過留一法進行驗證，提示MR研究結果穩(wěn)定。

3" 討論

哮喘是一種慢性炎癥性氣道疾病。研究表明哮喘患者的高血壓發(fā)病率明顯高于非哮喘者，且高血壓患者通常會出現更嚴重的哮喘癥狀^{[3，21-22]}。本研究通過LASSO回歸來研究哮喘與高血壓之間的關系。

男性體內雄激素水平相對較高。睪酮可通過促進內臟脂肪堆積和胰島素抵抗，間接導致血管內皮功能障礙和交感神經興奮性升高^[23]。此外，雄激素受體激活可直接增強腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，增加血管收縮和水鈉潴留^[24]。衰老可導致血管膠原沉積增加、動脈壁內彈性纖維分解、動脈僵硬度升高、血壓調控能力下降，因此老年人患高血壓的風險較年輕人高^[25]。肥胖哮喘患者常表現為非Th2型炎癥，肺組織內中性粒細胞浸潤和非Th2細胞因子（白細胞介素-17、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β、白細胞介素-1β）的增加直接損傷血管內皮，并與高血壓相關的血管重塑相關^[26]。

2016年，Christiansen等^[27]對117 922例哮喘患者進行分析，結果提示高血壓與哮喘癥狀惡化有關。盡管這種關聯的確切機制仍有待闡明，但越來越多的證據表明哮喘發(fā)生時全身炎癥反應的加劇可能加重內皮功能障礙，破壞血管平滑肌收縮和重塑，從而增加高血壓的風險^{[11，27-28]}。

腫瘤壞死因子超家族成員14（tumor necrosis factor superfamily 14，TNFSF14）蛋白是一種關鍵的免疫檢查點分子，在免疫反應的調節(jié)中具有重要作用。研究表明外周血中TNFSF14水平升高與穩(wěn)定型冠心病患者心血管事件的發(fā)生風險獨立相關，表明其可能作為心血管事件的預測標志物^[29]。此外，TNFSF14表達在重癥哮喘患者中明顯升高，肥大細胞表面的TNFRSF14表達增加可促進哮喘的多種病理生理過程，包括氣道炎癥的發(fā)生與發(fā)展^[30]。

本研究仍存在不足之處。第一，數據收集主要依賴于問卷調查法，這種方法可因參與者的記憶偏差影響數據的準確性，進而對研究結論的可靠性產生潛在影響。第二，盡管研究過程中已盡可能控制變量，但仍可能有未被識別或控制的混雜因素，這些因素可對研究結果產生干擾。第三，MR-PRESSO分析雖未檢測到任何異常值，但不能完全排除未檢測到異常值的可能性。第四，本研究分析基于歐洲血統(tǒng)個體，這些發(fā)現是否可推廣到其他人群還需要進一步研究。第五，由于MR使用的是綜合數據，而觀察性研究使用的是個體數據，因此無法對MR和觀察性研究中的相同混雜因素進行校正。

綜上，高血壓與哮喘患病率的增加有關，控制哮喘可能減少高血壓發(fā)病風險。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–22）

（修回日期：2025–06–17）

通信作者：趙繼京，電子信箱：jjzh0827@163.com