微生物-腸-心軸”與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

中圖分類號：R54 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2025.03.003

Abstract：Cardiovasculardisease iscurrentlytheleadingcauseofdeath inthe world，andalthoughgreatprogresshas been made ntheresearchandclinicaltreatmentofitspathogenesis，themortalityrateisstillhigh，andnew waysofscientific interventionareurgentlyneeded.Intestinalflora is the most numerous andcomplex microbialcommunity in the humanbody， whichplaysanimportantroleinthealthyomeostasisofthebodyanditsimbalancecanleadtoavarietyofchonicdiseases includingcardiovasculardisease，andforma“microbiome-gut-heartaxis”relationship，whichspeculates thatintestinalflora anditsmetabolitesmaybepotentialbiologicaltargetsforthe treatmentofcardiovasculardisease.Thisarticlefocusesonthe regulatorymechanismbetween the“microbiome-gut-heartaxis”andcardiovasculardisease，andproposes the preventionand treatmentofcardiovasculardiseases fromtheperspectiveofintestinalmicrobiota，inorder toprovidereferenceforclinical treatment.

Keywords：gutmicrobes;cardiovasculardiseases;microbiome-gut-heartaxis;intestialflora metabolites;novelcoroavirus （ActaLaser Biology Sinica，2025，34（3）：214-220）

心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）是一種高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高復(fù)發(fā)率的疾病，是導(dǎo)致我國居民死亡的主要原因。近期發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報告2023》顯示，我國目前共有3.3億CVD患者，且患病率逐年攀升，給社會和經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，加強(qiáng)政府主導(dǎo)下的CVD防治刻不容緩[1]。CVD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與遺傳和環(huán)境兩大因素相關(guān)。盡管目前對其遺傳致病機(jī)制已逐漸明了，但其死亡率仍居高不下，亟須其他方式對CVD進(jìn)行科學(xué)干預(yù)。

腸道菌群（gutmicrobes，GM）作為人體內(nèi)最重要的微生物群落之一，數(shù)量龐大且種類繁多，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域備受矚目的焦點(diǎn)之一。它們隨著人體的發(fā)育而產(chǎn)生、發(fā)展及變化，并成為人體不可分割的一部分。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，GM在不同個體間差別不一，諸多因素如生活方式、年齡、飲食、藥物、環(huán)境等均能影響GM的動態(tài)穩(wěn)定，GM紊亂可能是多種慢性病（如CVD、慢性阻塞性肺疾?。┑暮诵尿?qū)動因素[2-3]。因此，用腸道微生物的觀點(diǎn)去揭示CVD的發(fā)生可能是未來疾病防治的方向。

1 “微生物-腸-心軸”

GM是一個復(fù)雜群落，寄居有數(shù)以萬億計微生物，其編碼的基因數(shù)量是人類基因組的150倍以上，因此被稱為“隱形器官”[4]。GM主要由厚壁菌門（F）擬桿菌門（B）變形桿菌門和放線菌門等構(gòu)成，健康成人GM中的F/B被認(rèn)為是衡量GM健康的重要指標(biāo)[5]。正常的GM與宿主間存在相互依存關(guān)系，參與對宿主的營養(yǎng)支持、免疫作用、抗衰老及生物拮抗等多種生理過程。

當(dāng)宿主（免疫、營養(yǎng)及代謝）正常GM（種類、數(shù)量及寄居部位）或外界環(huán)境（理化及生物因子）等打破這種微生態(tài)平衡時，機(jī)會性病原菌在腸道內(nèi)定植，優(yōu)勢菌群的組成比例改變，大量炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)而損傷腸壁上皮細(xì)胞的完整性。同時，有害性代謝產(chǎn)物如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）氧化三甲胺（trimetlylamine-N-oxide，TMAO）顯著升高，而有益代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（short-chain fattyacids，SCFAs）則顯著降低。在腸道屏障功能受損的情況下，這些有害代謝產(chǎn)物可直接進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而促進(jìn)多種CVD的發(fā)生[6]

目前，多項研究均發(fā)現(xiàn)了“微生物-腸-心軸”的存在[7-8]。通俗來講，“微生物-腸-心軸”整合了胃腸道和心血管間的免疫反應(yīng)、營養(yǎng)支持、細(xì)胞代謝、信號傳輸和內(nèi)分泌等調(diào)控過程，GM與人體心血管系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián)。心血管系統(tǒng)發(fā)生異常時，其心功能明顯降低，進(jìn)而引起GM失調(diào)，如Jie等證明動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）患者的革蘭氏陰性腸桿菌科細(xì)菌（如大腸桿菌、克雷伯菌屬和產(chǎn)氣腸桿菌）和鏈球菌屬的數(shù)量顯著高于健康對照組。GM及其代謝產(chǎn)物（如LPS、TMAO和SCFAs）可以通過免疫反應(yīng)如Toll樣受體（toll-likereceptor，TLR）機(jī)體代謝和屏障功能損傷等多種方式對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，并促進(jìn)或抑制心血管系統(tǒng)的生長和發(fā)育，從而影響人體心臟的健康狀態(tài)，形成了緊密的“微生物-腸-心軸”系統(tǒng)[10-11]。由此有理由認(rèn)為，GM可能是多種慢性心臟疾病的潛在靶標(biāo)，其機(jī)制見圖1。

2 “微生物-腸-心軸”與CVD的關(guān)系

2.1 高血壓

高血壓（hypertension，HTN）即以體循環(huán)血壓持續(xù)升高為特征的臨床綜合征，會導(dǎo)致血管、心臟、腦和腎臟及視網(wǎng)膜等器官發(fā)生病理性改變。在成人診斷中，收縮壓 ≥140mmHg 和（或）舒張壓 ?90mmHg 即可確診HTN。其常見并發(fā)癥包括腦血管意外、HTN性心臟病和冠心病等，尤其是腦卒中的發(fā)生風(fēng)險顯著增加[13]。F/B被認(rèn)為是GM失調(diào)的生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康個體相比，HTN患者F/B顯著增加，而腸道微生物種類的多樣性、優(yōu)勢菌屬及其有益代謝產(chǎn)物明顯減少，使腸道屏障、宿主免疫和腸道致病菌的定植抵抗能力降低[14]。Yang等[15]證明，微生物豐富度、多樣性和均勻度不僅在自發(fā)性HTN大鼠（spontaneouslyhypertensive rats，SHR）模型中降低，且在HTN患者中同樣得到了印證；該研究還發(fā)現(xiàn)，患者的FB增加后，能產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸鹽等有益代謝產(chǎn)物的細(xì)菌數(shù)量減少。這表明HTN與GM失調(diào)有關(guān)，增加有益代謝產(chǎn)物的菌群比例可能是治療HTN的潛在標(biāo)靶。

SCFAs主要由GM代謝難以消化的膳食纖維產(chǎn)生，對維持腸黏膜完整性、能量代謝和脂質(zhì)代謝及免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要作用，常見類型主要有乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等。事實(shí)上，只有不到

5% 的HTN的發(fā)病率可以用遺傳學(xué)的觀點(diǎn)解釋，而非遺傳因素如GM代謝產(chǎn)物SCFAs和鹽攝人量等往往發(fā)揮著重要的作用。Yan等[]發(fā)現(xiàn)，HTN患者的機(jī)會性病原體如克雷伯菌、鏈球菌和副擬桿菌含量較正常組顯著偏高，而產(chǎn)生乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等SCFAs的羅氏菌屬含量顯著降低，提示可通過SCFAs調(diào)節(jié)GM的穩(wěn)態(tài)進(jìn)而改善體循環(huán)的動脈血壓。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可以誘發(fā)HTN，其中毛螺菌科、瘤胃球菌屬和副薩特氏菌等菌屬顯著增加，益生菌如乳酸桿菌和顫螺菌屬則顯著減少[17]。而飲食干預(yù)試驗(yàn)則提示，在一定范圍內(nèi)，膳食纖維的攝入量越高，其血壓控制效果越明顯，說明膳食纖維的總體攝入量與CVD的發(fā)病率可能存在相關(guān)性[18]。以上研究提示，可利用SCFAs或低鹽飲食調(diào)節(jié)血壓的動態(tài)平衡。

SCFAs主要以受體結(jié)合的方式直接調(diào)節(jié)血壓，常見受體包括G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）及血管嗅覺受體78（OIfr78）。其中乙酸鹽和丙酸鹽通過調(diào)節(jié)腎素分泌和血管張力的方式激活GPR41/43和O1fr78受體，從而控制血壓的降低或升高；低濃度的SCFAs可以刺激GPR41/43受體以降低血壓，而高濃度的SCFAs則可刺激Olfr78受體升高血壓，二者相互協(xié)調(diào)從而維持血壓的動態(tài)平衡[19]。Pluznick等[20]通過對Olfr78基因敲除組小鼠和野生型對照組同時施用抗生素進(jìn)行研究，探討了GM是否通過OIfr78受體調(diào)節(jié)血壓。試驗(yàn)中，研究人員采用萬古霉素、氨芐青霉素和新霉素的口服混合抗生素（具有誘發(fā)血壓升高效果的混合抗生素）對兩組小鼠進(jìn)行給藥。結(jié)果顯示，用藥后基因敲除組小鼠的血壓顯著升高，而野生型對照組未觀察到顯著變化。這表明Olfr78基因可能通過影響GM參與血壓調(diào)節(jié)，因此在維持血壓穩(wěn)定中具有重要作用。

LPS是革蘭氏陰性菌外膜的重要組成部分，可能在菌體死亡崩解后釋放，注入人體或動物體內(nèi)后可引發(fā)發(fā)熱等炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度LPS與HTN的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[21]。具體來說，LPS通過增加腸道通透性進(jìn)入體循環(huán)，誘導(dǎo)宿主發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)全身性組織損傷和功能障礙。此外，在正常大鼠中補(bǔ)充LPS后，觀察到腸道通透性顯著增強(qiáng)，同時間隙連接蛋白的mRNA表達(dá)量下降，導(dǎo)致腸壁完整性受損。試驗(yàn)結(jié)果表明，這些變化伴隨著試驗(yàn)動物心率、去甲腎上腺素水平、腫瘤壞死因子 σ?a （tumor necrosis factor ??a ，TNF- ??a ）以及TLR的顯著上升。該研究還表明，將正常大鼠的糞便移植至患有HTN的大鼠盲腸后，試驗(yàn)大鼠的HTN癥狀得以緩解。這種改善效果提示，重建腸道正常菌群，尤其增加乳酸桿菌等益生菌的數(shù)量，可能是治療HTN的有效策略。

2.2 冠狀動脈疾病

AS是CVD中最常見且最危險的疾病，主要以大、中動脈管腔內(nèi)膜受損，形成粥瘤或纖維斑塊為特征的病變，從而引起動脈管壁變硬、管腔狹窄且彈性減退，并造成相應(yīng)器官出現(xiàn)缺血性病變。HTN和高膽固醇血癥等持續(xù)性疾病造成血管內(nèi)皮損傷，其中以低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）轉(zhuǎn)變成氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，oxLDL）后沉積到血管內(nèi)皮內(nèi)，繼而平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和形成AS斑塊。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失調(diào)可促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展[22]。宏基因組測序顯示，AS患者的腸道微生物群與健康個體不同，其F/B顯著增加，并以革蘭氏陰性腸桿菌科細(xì)菌（如大腸桿菌、克雷伯菌屬和產(chǎn)氣腸桿菌）和鏈球菌等機(jī)會性致病菌居多，提示這些菌群可能是AS患者的常駐致病菌，并參與了冠狀動脈疾病的發(fā)病機(jī)制。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，TMAO是誘導(dǎo)AS發(fā)生的重要因素[23]。TMAO主要由食物中膽堿、甜菜堿和左旋肉堿等產(chǎn)生，經(jīng)GM代謝成三甲胺，再轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后在含黃素單加氧酶3（flavin-containingmonooxygenase3，F(xiàn)MO3）催化下轉(zhuǎn)化成TMAO。Zhao等[24]研究表明，給C36BL/57J小鼠喂食膽堿類飲食，載脂蛋白 E 基因的敲除純合子 （ApoE^-/-） 小鼠患AS的風(fēng)險率顯著性增加；同時研究還發(fā)現(xiàn)，血清TMAO含量與AS的粥樣斑塊面積大小成正比，即TMAO通過誘導(dǎo)清道夫CD36受體的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取更多的oxLDL繼而形成泡沫細(xì)胞，并沉積于動脈內(nèi)膜，之后使膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和膽汁酸合成受阻，從而加速了AS的缺血性病變。Chan等25通過對 ApoE^-1- 小鼠進(jìn)行高脂肪飲食12周以期構(gòu)建AS模型，待穩(wěn)定的AS模型構(gòu)建后，再給患有AS疾病的小鼠進(jìn)食鼠李糖乳桿菌GG（LactobacillusrhamnosusGG）或替米沙坦（telmisartan）以改變GM的多樣性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌GG或替米沙坦的AS小鼠，其梗死區(qū)域面積顯著減少，提示維持GM的多樣性有助于降低AS的發(fā)生率。

2.3 心力衰竭

心力衰竭（heartfailure，HF）是一種結(jié)構(gòu)和功能受損的心臟疾病的終末期狀態(tài)，患者主要表現(xiàn)為心輸出量減少、血管收縮障礙及循環(huán)組織充血異常等變化。與健康個體的情況類似，HF患者的GM以F和B為主，其次為變形桿菌，但HF患者的GM數(shù)量發(fā)生顯著變化，可檢測到F/B顯著增高[26]。Pasini等[27]利用糞便培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，慢性HF患者較健康受試者糞便中的致病性念珠菌、彎曲桿菌和志賀氏菌屬水平更高，提示病原性GM的增加與疾病程度進(jìn)一步相關(guān)，以上提示GM可能是預(yù)測HF的新生物標(biāo)志物。

通常來講，“健康”的腸道微生物群有助于維持腸道完整的屏障功能，包括完整的黏膜連接和正常的黏膜免疫，而缺乏黏附連接蛋白的小鼠會自發(fā)地患上結(jié)腸炎，這凸顯了細(xì)胞間黏附在維持健康的黏膜屏障方面的重要性。LPS和細(xì)胞蛋白被認(rèn)為是腸道屏障功能和腸道通透性的兩大重要指標(biāo)。LPS以TLR4依賴性方式減少，并誘導(dǎo)腸道上皮ZO1緊密連接蛋白（tightjunctionprotein，TJP）的改變，進(jìn)而破壞腸道屏障的完整性。這種“腸漏”會導(dǎo)致管腔內(nèi)容物與腸黏膜發(fā)生相互作用。HF患者的結(jié)腸黏膜完整性喪失并伴有炎癥細(xì)胞浸潤，LPS隨后通過受損的腸黏膜進(jìn)入體循環(huán)，并與心肌細(xì)胞上的TLR4結(jié)合，隨后誘發(fā)循環(huán)細(xì)胞因子TNF- ??a 的增加，并伴有組織結(jié)構(gòu)損傷、心肌收縮下降和心功能受損等反應(yīng)[28]。HF的“腸漏”假說認(rèn)為，HF期間腸壁水腫和屏障功能受損會導(dǎo)致腸道微生物群成分易位，并在宿主循環(huán)過程中造成內(nèi)毒素血癥，從而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)加劇[29；在HF期間，細(xì)菌易位加劇是一種或多種機(jī)制的結(jié)果，包括內(nèi)臟充血引起的胃腸道結(jié)構(gòu)和功能改變，以及宿主免疫防御異常，從而導(dǎo)致CVD等慢性病的產(chǎn)生。

2.4新型冠狀病毒感染合并CVD

新型冠狀病毒感染是一種由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2）感染引起的全球傳染性疾病，患者主要表現(xiàn)為呼吸道感染、病毒性肺炎，病情嚴(yán)重的患者還會出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征。此外，患者還并發(fā)有神經(jīng)、心臟、胰腺、消化道和腎臟方面的疾患，并在多種器官檢測到該疾病的病原體[30]SARS-CoV-2是一種單正鏈RNA病毒，基因組長度約為 2kb ，病毒粒子直徑為 30～50nm 。該病毒的致病機(jī)制主要是通過刺突蛋白（S蛋白）與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2（angiotensin-convertingenzyme2，ACE2）受體結(jié)合的方式感染宿主細(xì)胞。

LPS可能是一種“腸漏”標(biāo)志物，可用于監(jiān)測SARS-CoV-2感染患者的心臟損傷。SARS-CoV-2感染合并CVD的高致死率，原因可能是機(jī)體產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子及趨化因子所導(dǎo)致的超級炎癥，亦稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。由于腸細(xì)胞高度表達(dá)ACE2受體，SARS-CoV-2所引起的腸道通透性障礙，使細(xì)菌全身傳播和GM代謝產(chǎn)物釋放，尤其以過量的LPS進(jìn)入體循環(huán)，并持續(xù)性激活宿主的免疫系統(tǒng)，而正常的GM多樣性和腸道完整性是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和防御炎癥損傷的必要條件[31]

Hoel等[32]在SARS-CoV-2合并HF患者中發(fā)現(xiàn)，心臟受累者的LPS水平是正常對照組的2倍以上，并與上調(diào)的炎癥小體及肌鈣蛋白表達(dá)量呈正相關(guān)，這同樣提示LPS可作為一種“腸漏”標(biāo)志物用于監(jiān)測SARS-CoV-2合并HF患者。而有單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)， 7.5% 以上的心肌細(xì)胞表達(dá)ACE2受體，病毒可能通過ACE2受體進(jìn)入心臟組織直接損害心臟，因而SARS-CoV-2患者感染后的炎癥反應(yīng)過高及伴有“細(xì)胞因子風(fēng)暴”可能是導(dǎo)致心肌梗死、心肌病及HF等心臟疾病的原因之—[33] 。

目前，關(guān)于SARS-CoV-2患者存在的心臟并發(fā)癥相關(guān)的研究仍處于初步探索階段，其具體的機(jī)制尚未明確，但SARS-CoV-2誘導(dǎo)的GM代謝產(chǎn)物泄漏和隨后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)可能會放大心臟的損傷機(jī)制?！拔⑸?腸-心軸”有望為SARS-CoV-2合并心臟疾病的診療提供新的見解。

3 GM對CVD的干預(yù)

基于GM組成及其代謝產(chǎn)物與CVD的相關(guān)性研究，推測GM可作為CVD的新型調(diào)節(jié)因子，并從“微生物-腸-心軸”視角為CVD的新型治療提供理論依據(jù)。

3.1糞便微生物移植

糞便微生物群移植（fecalmicrobiotatransplanta-tion，F(xiàn)MT）是一種旨在將功能性菌群從健康受試者腸道轉(zhuǎn)移到患者的胃腸道內(nèi)，從而恢復(fù)GM多樣性并重建GM穩(wěn)態(tài)的干預(yù)手段。研究表明，在自身免疫性心肌炎（experimentalautoimmunemyocarditis，EAM）小鼠模型中，F(xiàn)MT可以重新平衡腸道微生物群落水平，消除因AS增加的F/B，并減少心肌細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)，從而緩解小鼠的心肌炎癥狀[34]。此外，有研究表明，將具有高脂肪飲食的HTN阻塞性睡眠呼吸暫停小鼠的盲腸內(nèi)容物移植到受體小鼠，可發(fā)現(xiàn)受體小鼠的血壓相較于對照組明顯升高，其HTN表型得以復(fù)現(xiàn)[35]。以上試驗(yàn)提示，F(xiàn)MT可通過重建體內(nèi)GM從而影響CVD，亦是“微生物-腸-心軸”的一些具體表現(xiàn)。

值得關(guān)注的是，F(xiàn)MT可能具有內(nèi)毒素或潛在傳染源轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，從而導(dǎo)致不確定性并發(fā)癥；且當(dāng)前大部分的FMT仍處于臨床前試驗(yàn)階段而非真正的臨床應(yīng)用階段，需要避免內(nèi)毒素或感染因子的轉(zhuǎn)移所帶來的未知并發(fā)癥。因此，利用FMT治療CVD需要進(jìn)一步優(yōu)化制備工藝以降低潛在的不良反應(yīng)。

3.2 益生菌

益生菌是一類用于重建GM穩(wěn)態(tài)的“活”的微生物。通過增加腸道有益菌的定植、結(jié)合特異的模式識別受體、調(diào)節(jié)炎癥信號通路，益生菌可有效地減少腸道炎癥反應(yīng)且增強(qiáng)腸道上皮的免疫功能，從而維持GM的微生態(tài)穩(wěn)定。研究表明，適量地添加益生菌可有效地保護(hù)心臟。例如：經(jīng)鼠季糖乳桿菌GG給藥后，AS小鼠的梗死面積顯著減少，并有效地改善了心血管循環(huán)功能[25]；另有隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，服用布拉氏酵母菌（Saccharomycesboulardii）同樣可有效地改善心衰患者的心臟泵血功能，而在免疫力低的重癥患者中，使用益生菌則可能造成機(jī)會性致病菌的人侵，并引起心內(nèi)膜炎癥[36]。以上試驗(yàn)提示，研究人員可通過活的益生菌重建生物體內(nèi)的GM穩(wěn)態(tài)，從而改善患者的心臟泵血功能。值得關(guān)注的是，非特異性的益生菌療法可能導(dǎo)致非確定性不良反應(yīng)，即使是具有良好安全記錄的益生菌，亦有GM易位至體循環(huán)的風(fēng)險。益生菌的干預(yù)療法有望降低CVD的發(fā)生率，但廣泛的臨床應(yīng)用仍任重道遠(yuǎn)，未來需要大規(guī)模試驗(yàn)以明確有效的劑量、給藥頻次及特定菌株信息，以最大化地降低潛在不良反應(yīng)。

3.3 TMAO還原療法

由于TMAO與CVD的眾多聯(lián)系，靶向抑制TMAO的產(chǎn)生可能是干預(yù)疾病的有效策略[37]。研究發(fā)現(xiàn)，膽堿結(jié)構(gòu)類似物3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）廣泛存在于橄欖油、紅葡萄酒及香蠟等天然產(chǎn)物中，它可有效地抑制機(jī)體內(nèi)特異性TMA裂解酶的活性，從而下調(diào)高膽堿飲食小鼠的TMAO水平，并有效地減少泡沫細(xì)胞和AS粥樣斑塊的形成。此外，TMAO還原療法亦可利用FMO3阻斷劑阻斷肝臟酶的代謝，降低肝臟TMAO的合成，這有助于機(jī)體內(nèi)的血脂動態(tài)平衡、膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和膽汁酸合成途徑的調(diào)節(jié)。

3.4 飲食干預(yù)

對飲食結(jié)構(gòu)做出適當(dāng)調(diào)整將有助于宿主適應(yīng)不同的飲食方式。地中海飲食（mediterraneandiet，MD）主要由水果、蔬菜、堅果、豆類以及橄欖油組成，是一種以較少的肉類和精細(xì)的谷物搭配的飲食方式，有助于豐富GM的多樣性和重建GM穩(wěn)態(tài)。MD食物中含有豐富的多酚和類黃酮，經(jīng)胃腸道的代謝酶處理后可顯著提高生物利用度，堅持MD會影響GM的多樣性和整體菌群分布。有研究發(fā)現(xiàn)，MD會誘導(dǎo)GM產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物（如SCFAs），有助于降低血壓[38]。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用防控高血壓飲食（dietaryapproachesto stophypertension，DASH）相比，適當(dāng)禁食加節(jié)食的聯(lián)合手段（即先采用5d禁食，再采用DASH飲食）干預(yù)3個月，更有利于增加腸道有益菌群的豐度，從而改善體循環(huán)的收縮壓及調(diào)整體重指數(shù)[39]。因此，合理的飲食習(xí)慣可有效平衡GM穩(wěn)態(tài)，并可能抑制機(jī)會性病原菌的生長，從而避免多種慢性病的發(fā)生。

4總結(jié)與展望

GM、宿主和外界環(huán)境的復(fù)雜作用對維持機(jī)體的動態(tài)平衡至關(guān)重要。GM為宿主提供了營養(yǎng)支持、參與了免疫反應(yīng)及生物拮抗，而宿主為GM提供了黏附與定植的微環(huán)境，其任一環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂都可能是CVD等慢性病的關(guān)鍵驅(qū)動因素，即當(dāng)GM的組成、分布及數(shù)量發(fā)生改變時，多種致病菌及有害代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，可能參與CVD的發(fā)生、發(fā)展及變化。

基于“微生物-腸-心軸”的FMT、益生菌、TMAO還原療法、飲食干預(yù)及運(yùn)動療法對于CVD的干預(yù)已取得相當(dāng)大的進(jìn)展，但仍然存在許多急需解決的問題：1）GM與CVD的相關(guān)研究雖取得一定進(jìn)展，但目前尚不能明確具體的菌種對CVD的特定功能，未來應(yīng)該更注重機(jī)制的研究，并與微生物組學(xué)和表觀遺傳修飾技術(shù)相結(jié)合，有助于確定GM與CVD的因果關(guān)系；2）需要明確GM及代謝產(chǎn)物的表達(dá)量對于CVD的具體作用，從而對疾病的分級、進(jìn)展及預(yù)后進(jìn)行評估；3）腸道細(xì)菌群與CVD的相關(guān)性研究多基于動物試驗(yàn)，其在人類CVD的具體機(jī)制尚未完全闡明，一些策略雖已在臨床進(jìn)行了初步應(yīng)用，其效果仍需要全方位及系統(tǒng)性評估；4）目前大量研究顯示，GM代謝產(chǎn)物TMAO、SCFAs及LPS可能是防治CVD的潛在靶標(biāo)，但其推廣應(yīng)用的具體方案仍待確認(rèn)。未來應(yīng)該探索更精準(zhǔn)的代謝產(chǎn)物作為預(yù)防CVD的早期標(biāo)志物，從而為疾病的早期功能變異監(jiān)測提供更為個性化的方案。綜上所述，深入研究“微生物-腸-心軸”機(jī)制，從GM的視角對CVD進(jìn)行科學(xué)干預(yù)，將為“健康中國方案”注入新的動力。

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