病毒性肝炎合并糖尿病患者終末期肝病影響因素分析

中圖分類號(hào)：R587.1；R512.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j. issn.1003-1383.2025.04.004

Analysis of influencing factors of end-stage liver disease in patients withviralhepatitiscombinedwith diabetesmellitus

LUO Yan ¹ ，SONG Xiaolong'，LI Nana’，MAO Yongkang ¹ ， LIU Dafeng ² ， ZHU Yanfeng ^1? （1.School of Public Health，Chengdu Medical College，Chengdu 61o5OO，Sichuan，China; 2.Public Health Clinical Center ofChengdu，Chengdu 61oo61，Sichuan，China）

【Abstract】ObjectiveTo explore the influencing factorsof end-stageliverdisease（ESLD）in patients with viral hepatitiscombied with diabetes melltus，and toprovideabasisforthepreventionanddelayof disease progression inESD. MethodsClinicaldataof patientswithviral hepatitiscombinedwithdiabetesmelitusadmittedtoPublic Health Clinical Center of Chengdu from October 27，2O18 to January25，2022 were retrospectivelyanalyzed.Thepatients were divided into casegroupandcontrol groupbasedon whethertheysuffredfromESLD，andlogisticregressionanalysis wasused toidentify risk factors forESLD.ResultsUnivariateanalysisshowedthat gender，age，durationof viral hepatitis，whetherinsulin therapywasreceived，whetherantidiabeticdrugsweretaken，andtheclasificationofviralhepatitis were influencingfactors for ESLD（ Plt;0.05 ）.Afteradjusting the gender，the results of the multivariate logistic regresson analysis showed that older age （ OR=1.020 95% CI：1.011 - 1.030， Plt;0.05 ），longer duration of viral hepatitis （ OR=1.035 ，95% CI ： 1. 024 - 1.045， Plt;0.05 ），and receiving insulin therapy（ OR=1.261 ！ 95% CI：1.040 - 1.528， Plt;0.05 ）were independent risk factors for ESLD.Taking antidiabetic medications（ OR=0.478 95% CI：0.383-0.596，Plt;0.05）was a protective factor forESLD.Patients withhepatitisChadalowerrisk of developing thediseasecomparedtothosewithhepatitisB（ OR= 0.715， 95% CI：0.567 -0.901， Plt;0.05 ）.ConclusionIn patients with viral hepatitis combined with diabetes mellitus， olderage，longerdurationofviralhepatitis，ndinsulintreatmentinhepatitisBpatientsareasociatedwithahigherriskof developing ESLD，while the use of hypoglycemic agents may help delay the progression of liver disease.

【Keywords】viral hepatitis； diabetes melitus；end-stage liver disease（ESLD）；influence factors

終末期肝?。╡nd-stage liver disease，ESLD）是多種肝臟損傷引發(fā)的肝病晚期，包括慢加急性肝衰竭、肝硬化失代償、慢性肝衰竭以及肝細(xì)胞癌[1]。其病死率高、醫(yī)療負(fù)擔(dān)重[2]。2010年全球約有100萬(wàn)名患者死于ESLD，約占所有死亡人數(shù)的 2% ，并且其死亡率呈上升趨勢(shì)[3]。據(jù)研究， 50%～80% 慢性病毒性肝炎患者有糖耐量減低， 20%～30% 患者發(fā)展為糖尿病[4]。在慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）和慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）的病例中，糖尿病的發(fā)生率在 12.6%～32.0% 之間，而肝硬化的病例中，出現(xiàn)糖尿病的可能性更高，甚至高達(dá)正常人的3倍[5]。研究顯示，CHB和CHC 患者有很大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[6]。并且胰島素抵抗也可促進(jìn)CHC和肝硬化的進(jìn)展[7]。CHB及CHC是肝癌的主要危險(xiǎn)因素，糖尿病又是CHB或CHC進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)信號(hào)[8]。病毒性肝炎合并糖尿病的患者發(fā)生ESLD的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且患者發(fā)生ESLD后的短期預(yù)后較差，不僅影響肝臟功能，還可能引起全身多器官功能受損，對(duì)患者造成極大危害。所以本研究旨在探討病毒性肝炎合并糖尿病患者ESLD的影響因素，為制訂更有效的預(yù)防策略提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源收集2018年10月27日至2022年1月25日成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治入院的病毒性肝炎合并糖尿病患者的資料，經(jīng)納人和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出1918例作為研究對(duì)象。將研究對(duì)象按照是否患ESLD（肝硬化失代償、肝衰竭、肝癌等）進(jìn)行分組，其中903例ESLD患者為病例組，另外1015例未患ESLD的患者納入對(duì)照組。本研究已獲得成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會(huì)的審核通過(guò)（YJ-K2022-21-01）。由于這是一項(xiàng)回顧性研究，而且無(wú)法聯(lián)系到大多數(shù)受試者，醫(yī)院道德委員會(huì)放棄了書面知情同意。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 15周歲及以上人群的生理發(fā)育較為成熟，內(nèi)分泌及代謝功能趨于穩(wěn)定，并且該年齡段患者的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)已接近成人特征[10]，有助于提高研究結(jié)果的普適性和臨床指導(dǎo)意義，因此本研究納入患者年齡 ?15 周歲； ② 較完整的基線及研究資料； ③ 至少符合以下其中之一的病毒性肝炎患者，即《甲型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：WS298—2008》的甲型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，《乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：WS299—2008》的乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，《丙型肝炎診斷：WS213—2018》的丙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，《丁型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：WS300—2008》的丁型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，《戊型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：WS 301—2008》的戊型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；④ 符合2017年版的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[16]。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 年齡lt;15 周歲； ② 資料有缺失或邏輯錯(cuò)誤； ③ 孕期或哺乳期女性； ④ 非病毒性肝炎患者； ⑤ 病毒性肝炎類型例數(shù)較少的患者。

1.3數(shù)據(jù)收集 ① 人口學(xué)資料：年齡和性別； ② 臨床資料：糖尿病病程、病毒性肝炎病程、身高、體重、入院空腹血糖、出院空腹血糖、糖化血紅蛋白、是否接受胰島素治療、是否服用降糖藥、是否患ESLD、病毒性肝炎分型。計(jì)算體重指數(shù)（bodymassindex，BMI） ="體重（ kg）"/[身高（m）]2， BMIlt;18.5kg/m² 為低體重， 18.5～24kg/m² 為正常體重， gt;24～28kg/m² 為超重，而 為肥胖。糖化血紅蛋白分組：糖化血紅蛋白 ?7.0% 為血糖控制達(dá)標(biāo)，糖化血紅蛋白 lt;7.0% 為血糖控制不達(dá)標(biāo)。血糖控制標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖 ?7.8mmol/L 為血糖控制較好。根據(jù)研究需要建立數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員嚴(yán)格控制所有數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和真實(shí)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料經(jīng)過(guò)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布以 來(lái)描述，采用兩獨(dú)立樣本 χ_t 檢驗(yàn)比較兩組之間的差異；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用 M（QL，QU） 來(lái)描述，并采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較組間差異。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，采用 χ² 檢驗(yàn)比較組間差異。再對(duì)組間比較有意義的變量進(jìn)行單因素logistic回歸分析，最終有意義的ESLD影響指標(biāo)納入多因素logistic回歸，分析病毒性肝炎與糖尿病共病患者的ESLD的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)： α =0.05 ，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1病毒性肝炎合并糖尿病患者的組間比較本研究共納入病毒性肝炎合并糖尿病患者的臨床病例資料1918例，其中男性1447例占比 75.4% ，女性471例占比 24.6% ，男女比例為 3.07：1 。所有患者中， 45～ 54歲年齡組占比最大（ 35.1% ，BMI在 23.17kg/m² 左右，以“正常\"BMI為主，占總數(shù)的 55.2% ，病毒性肝炎類型以乙型肝炎為主。糖尿病病程和病毒性肝炎病程都在3年左右，超過(guò) 50.0% 的患者入院空腹血糖控制較差 （M_{λ∧BEλ^?BHIIBλ^?}gt;7.80mmol/L） ，但出院時(shí)，至少 50.0% 的患者血糖控制達(dá)標(biāo)（ mmol/L），患者的糖化血紅蛋白多在 7.80% 左右，35.9% 的患者血糖控制不達(dá)標(biāo)。方差分析和卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，病例組和對(duì)照組的住院天數(shù)、民族、吸煙史、飲酒史、BMI、入院血糖、出院血糖、糖化血紅蛋白等的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），組間均衡可比。見(jiàn)表1。

病例組與對(duì)照組比較，結(jié)果顯示性別、年齡、是否接受胰島素治療、是否服用降糖藥、病毒性肝炎分型、糖尿病病程、病毒性肝炎病程組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05） ，而住院天數(shù)、民族、吸煙史、飲酒史、BMI、入院空腹血糖、出院空腹血糖、糖化血紅蛋白組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05? 。見(jiàn)表1。

2.2ESLD相關(guān)影響因素的單因素分析根據(jù)病例組與對(duì)照組的組間比較結(jié)果，將年齡、是否接受胰島素治療、是否服用降糖藥、病毒性肝炎分型、糖尿病病程、病毒性肝炎病程納入單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、是否接受胰島素治療、是否服用降糖藥、病毒性肝炎分型、糖尿病病程、病毒性肝炎病程均是影響ESLD發(fā)生的重要因素（ Plt;0.05 。見(jiàn)表2。

2.3ESLD相關(guān)影響因素的多因素logistic回歸分析以ESLD結(jié)果為因變量，將ESLD單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量納入多因素logistic回歸分析，調(diào)整性別后的模型結(jié)果顯示，年齡、是否接受胰島素治療、是否服用降糖藥、病毒性肝炎病程和病毒性肝炎分型對(duì)ESLD均有顯著的影響（Plt; 0.05）。隨著年齡[ OR=1.020，95 95% CI（1. 011，1.030）]和病毒性肝炎病程[ OR=1 .035， 95% CI（1.024，1.045）]的延長(zhǎng)，病毒性肝炎合并糖尿病的患者患ESLD的風(fēng)險(xiǎn)更大；接受胰島素治療的患者更有可能患ESLD[ OR=1.261 ！ 95% CI（1.040，1.528）]，服用降糖藥的患者患ESLD的風(fēng)險(xiǎn)更低IL OR=0.478，95%CI（0.383，0.596）] ；與乙肝患者相比，丙肝 的患者患ESLD的可能性更低，而患其他類型病毒性肝炎和乙丙重疊型肝炎的患者與乙肝患者ESLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05） 。見(jiàn)表3。

3討論

病毒性肝炎和糖尿病之間存在密切的聯(lián)系，二者相互影響，共同增加了患者的健康風(fēng)險(xiǎn)。肝功能受損可能導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島素分泌不足及葡萄糖釋放異常，影響胰島素的生物學(xué)效應(yīng)，增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是乙肝患者繼發(fā)肝源性糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高[17]。而糖尿病可能加速肝臟損傷和肝纖維化，增加病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[18]。病毒性肝炎和糖尿病兩種疾病的相互作用可能形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加速疾病的進(jìn)展和惡化，增加患者的健康風(fēng)險(xiǎn)[19-20] 。

本研究發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎合并糖尿病患者中男女比例為 3.07：1 ，男性患者占 75.4% ；患者中乙型肝炎所占比重最大，占比 74.2% ，這與我國(guó)病毒性肝炎合并糖尿病群體流行病學(xué)特征的其他研究結(jié)果相符合[21-23]。研究對(duì)象BMI多數(shù)處于“正常\"范圍內(nèi)，糖尿病病程和病毒性肝炎病程都在3年左右，患者院外總體血糖控制較差，出院時(shí)血糖大部分可達(dá)標(biāo)。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，患ESLD者與未患ESLD者在性別、年齡、是否接受胰島素治療、是否服用降糖藥、糖尿病病程、病毒性肝炎病程以及病毒性肝炎分型等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將以上因素納入多因素logistic回歸模型，調(diào)整性別后，發(fā)現(xiàn)年齡、是否接受胰島素治療、是否服用降糖藥、病毒性肝炎病程以及病毒性肝炎分型均是ESLD的影響因素。

本研究結(jié)果提示對(duì)于病毒性肝炎合并糖尿病患者來(lái)說(shuō)，年齡越大、病毒性肝炎病程越長(zhǎng)的乙肝患者，患ESLD的風(fēng)險(xiǎn)越大，而規(guī)范使用降糖藥可延緩肝病進(jìn)程。針對(duì)年齡增長(zhǎng)與病程延長(zhǎng)的影響，可能是由于長(zhǎng)期慢性炎癥及代謝紊亂誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞激活，加速肝纖維化進(jìn)程[24]；而老年患者常伴隨免疫功能下降及合并癥增多，進(jìn)一步加劇肝損傷。

在糖尿病治療方面，KE等[25的研究結(jié)果顯示接受胰島素治療的患者的胰島素抵抗指數(shù)顯著高于未接受胰島素治療的患者[1]，而胰島素抵抗可能在糖尿病患者的肝病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[26]。高劑量胰島素治療可能通過(guò)激活PI3K/Akt通路促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，但長(zhǎng)期應(yīng)用亦可誘發(fā)糖脂代謝紊亂，形成促炎微環(huán)境[27]。多項(xiàng)研究[28-30]發(fā)現(xiàn)降糖藥可降低ESLD的患病風(fēng)險(xiǎn)，改善ESLD患者的預(yù)后。降糖藥的保護(hù)效應(yīng)可能與改善胰島素敏感性、減少氧化應(yīng)激損傷相關(guān)。例如，二甲雙胍通過(guò)AMPK通路抑制肝纖維化[31]，而噻唑烷二酮類藥物可調(diào)節(jié) PPAR-?γ 活性以逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性[32]。

另外，隋洪婷等[33]發(fā)現(xiàn)乙肝相關(guān)ESLD的發(fā)生與感染時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，病程越長(zhǎng)，ESLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。乙肝和丙肝感染都是ESLD的重要原因[34-35]，但是兩種病毒感染導(dǎo)致ESLD的風(fēng)險(xiǎn)高低均有差別，MOCROFT等[36]的發(fā)現(xiàn)與本研究相反，丙肝病毒感染者的ESLD發(fā)生率更高，而YUE等[7的研究結(jié)果與本研究一致，乙肝病毒感染者ESLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大。

因此，對(duì)于尚未感染病毒性肝炎的糖尿病患者，尤其是未接種乙肝肝炎疫苗的人群，應(yīng)及時(shí)有效地接種乙肝疫苗，以預(yù)防HBV的感染。對(duì)病毒性肝炎合并早期糖尿病的患者而言，盡早根據(jù)病情選擇合適的口服降糖藥，延遲糖尿病的進(jìn)展，降低胰島素抵抗的程度，并且將年齡較大的群體作為重點(diǎn)人群，進(jìn)行ESLD健康教育與健康促進(jìn)，是ESLD預(yù)防的重點(diǎn)之一。

本研究存在一些局限性。首先，這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，收集資料時(shí)有一些偏倚和研究固有的缺陷難以避免；其次，沒(méi)有分析肝功能、腎功能、凝血功能、血脂以及營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)ESLD的影響；最后，沒(méi)有關(guān)于特定類型的降糖藥的信息，因此我們無(wú)法評(píng)估它們對(duì)ESLD的作用。

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（收稿日期：2024-09-23 修回日期：2024-12-18）（編輯：潘明志）