小檗堿治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R587.1； R975⁺ .3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j. issn.1003-1383.2025. 04. 012

糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是危害全球人類健康的重大慢性疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者的數(shù)量正在快速增加，到2030年預(yù)計(jì)將達(dá)到6.3億人。其中，中國(guó)糖尿病患者人數(shù)占全球的1/4，已經(jīng)成為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家。隨著糖尿病人口基數(shù)增加，糖尿病并發(fā)癥患病人數(shù)也越來(lái)越多，尋找新的藥物治療糖尿病并發(fā)癥很有必要。小檗堿（berberine，BBR）是一種天然有機(jī)化合物，主要從黃連、黃柏等中藥中提取出來(lái)，是黃連的主要活性成分。黃連最早被記載于我國(guó)《神農(nóng)本草經(jīng)》中，用于治療“腸澼腹痛下利，婦人陰中腫痛，明目”。因此BBR自1926年被分離得到后，被廣泛用于治療細(xì)菌性痢疾、胃腸炎等消化系統(tǒng)疾病，并緩解相關(guān)腹瀉癥狀。自20世紀(jì)80年代開(kāi)始，我國(guó)學(xué)者陳明其等人研究證實(shí)了BBR可以降低糖尿病小鼠的血糖后，陸續(xù)有研究表明BBR還可以降血脂、抑制炎癥因子、抗氧化、抗腫瘤[1]。隨著研究的深入，BBR被逐漸用于糖尿病并發(fā)癥輔助治療中，并在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)BBR還有保護(hù)心血管、保護(hù)足細(xì)胞、鎮(zhèn)痛、抗菌、減輕視網(wǎng)膜損傷、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用。本文綜述了BBR治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的研究進(jìn)展，為臨床應(yīng)用小檗堿輔助治療糖尿病，降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率提供理論支持。

1BBR輔助治療糖尿病的作用機(jī)制

1.1降糖作用糖尿病發(fā)生的主要病理生理變化是胰島素分泌或者利用缺陷，機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，導(dǎo)致發(fā)生一系列反應(yīng)損傷機(jī)體。早年認(rèn)為BBR降糖主要從抑制糖異生、促進(jìn)糖酵解、增加胰島素敏感性及保護(hù)胰島細(xì)胞等方面降低血糖[2]。近年認(rèn)為，其一，BBR可以增加胰島素分泌并降低血糖水平。其機(jī)制被認(rèn)為是BBR可以直接與鉀電壓門控通道H6（KCNH6）結(jié)合，顯著加速通道關(guān)閉，從而降低KCNH6電流，阻斷KCNH6電流可延長(zhǎng)高葡萄糖依賴性細(xì)胞膜去極化并增加胰島素分泌。而在整體或胰島β細(xì)胞特異性KCNH6敲除引起的高血糖小鼠中，BBR不會(huì)發(fā)揮有益作用[3]。其二，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是介導(dǎo)BBR調(diào)節(jié)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激酶，REN等人[4]的研究表明，BBR通過(guò)減少環(huán)指域蛋白1（UHRF1）表達(dá)及其與MAPKα1的相互作用來(lái)維持細(xì)胞MAPK的活性，以此來(lái)達(dá)到降糖作用。

1.2降脂作用脂代謝異常在糖尿病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并且與糖尿病并發(fā)癥息息相關(guān)，脂質(zhì)代謝紊亂是糖尿病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因子，可以直接或間接促進(jìn)糖尿病發(fā)病及病情進(jìn)展，并且脂質(zhì)代謝水平可以作為血糖控制情況的預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。BBR可直接結(jié)合并激活脂肪細(xì)胞線粒體中的沉默調(diào)節(jié)蛋白3（SIRT3），抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、促炎巨噬細(xì)胞極化和細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，減輕腫瘤壞死因子 ∝ （TNF- σ?α∝ ）誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥和纖維化，促進(jìn)脂肪組織重塑[6]。另外，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）是膽固醇穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可控制肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（low-densitylipoproteinreceptor，LDLR）水平，PCSK9最主要的功能是肝細(xì)胞中LDLR的翻譯后調(diào)節(jié)，是低密度脂蛋白從血液中清除的主要循環(huán)途徑，BBR還可通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）通路促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流、上調(diào)LDLR并下調(diào)PCSK9表達(dá)，從而減少主動(dòng)脈斑塊形成并減輕肝臟脂質(zhì)累積[7]

1.3抗氧化糖尿病患者的氧化應(yīng)激上調(diào)，隨著血糖的提高，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成會(huì)增加，破壞抗氧化與氧化之間的平衡。在氧自由基形成期間會(huì)生成一種氧化醛化學(xué)物質(zhì)叫丙二醛（maleicdialdehyde，MDA），常被用來(lái)評(píng)估氧化應(yīng)激水平，BBR治療糖尿病小鼠可以讓MDA蛋白表達(dá)顯著降低。另外，BBR可以使胰島中微小核糖核酸106（miR-106）上調(diào)，沉寂信息調(diào)節(jié)因子SIRT1/mRNA顯著降低，部分通過(guò)miR-106b/SIRT1通路減輕糖尿病小鼠的氧化應(yīng)激并影響胰島功能[8]。隨著對(duì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，鐵過(guò)載逐漸被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)關(guān)鍵介質(zhì)。鐵參與一些基本代謝過(guò)程并且可以導(dǎo)致ROS產(chǎn)生，鐵過(guò)載可以導(dǎo)致胰島氧化應(yīng)激損傷，擾亂胰島素分泌，誘發(fā)高血糖；鐵過(guò)載還會(huì)通過(guò)鄰苯三酚反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS導(dǎo)致組織損傷和糖尿病發(fā)生，而B(niǎo)BR可以固定鐵代謝指數(shù)，改善鐵過(guò)載[9]

1.4抗炎作用炎癥因子對(duì)糖尿病血管及神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展起重要作用，高血糖可以激活免疫細(xì)胞分泌TNF- α，從而引起神經(jīng)脫髓鞘改變，刺激單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎性物質(zhì)，進(jìn)一步加重神經(jīng)損傷。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabeticperipheralneuropathy，DPN）患者血清TNF-α水平顯著高于無(wú)DPN患者和正常對(duì)照組，血清TNF-α的升高會(huì)使糖尿病患者發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)增加2.59倍[10]。在一項(xiàng)關(guān)于BBR對(duì)糖尿病血管保護(hù)作用的研究中表明，BBR可以顯著抑制C反應(yīng)蛋白（CRP）白細(xì)胞介素6（IL-6）和TNF-α的產(chǎn)生，并增加脂聯(lián)素水平，減輕炎癥反應(yīng)。

1.5保護(hù)胰島細(xì)胞糖尿病多存在胰島素抵抗及β 細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種胰島素促進(jìn)激素，可增強(qiáng)葡萄糖依賴型胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌并延遲胃排空。此外，GLP-1還可以抑制胰島 β 細(xì)胞的功能障礙。而B(niǎo)BR可以發(fā)揮激活腸L細(xì)胞和胰島 α 細(xì)胞中的GLP-1/GLP-1R/PKA信號(hào)通路的作用，從而增強(qiáng)胰島 β 細(xì)胞功能[12]。

2BBK仕褲冰病開(kāi)反征中的應(yīng)用

2.1糖尿病腎病糖尿病腎臟病（diabetic kidneydisease，DKD）是糖尿病最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是腎臟終末期腎病的主要病因，并且大約 40% 的2型糖尿病和 30% 的1型糖尿病患者會(huì)發(fā)生 DKD^[13] 。DKD是慢性高血糖所致腎損害，病理以腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)形成增多、足突消失為特征性改變[14]。DKD作為糖尿病晚期腎臟損害的主要原因，目前還未發(fā)現(xiàn)能夠治療DKD的特效藥物，且DKD一旦發(fā)展至終末期便無(wú)法逆轉(zhuǎn)，所以延緩其并發(fā)癥進(jìn)程是最重要的。在高糖環(huán)境下，足細(xì)胞線粒體融合導(dǎo)致ATP合成減少及細(xì)胞凋亡[15]加重腎臟損傷，BBR可以通過(guò)激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸活化蛋白激酶/轉(zhuǎn)錄共激活因子 Π_1∝ （AMPK/PGC- 1α ）信號(hào)通路調(diào)節(jié)線粒體能量代謝，抑制足細(xì)胞凋亡，維持足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)[]。另外，炎癥因子在DKD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，持續(xù)低水平的炎癥是DKD 的標(biāo)志[16]。BBR 還可以在鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的DKD大鼠全身和高葡萄糖誘導(dǎo)的腎臟皮層炎癥反應(yīng)中，通過(guò)抑制Toll樣受體4/核因子 κB （TLR4/NF- σ_κB ）通路信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)改善腎損傷和炎癥反應(yīng)，抑制足細(xì)胞凋亡，延緩DKD的進(jìn)展[17]。足突蛋白（Podocin）可與相關(guān)蛋白及去甲腎上腺素相互作用形成蛋白復(fù)合物，維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，BBR可以通過(guò)上調(diào)去甲腎上腺素和Podocin的表達(dá)，以維持屏障穩(wěn)定，改善腎小球基底膜厚度，并減少蛋白尿[18]。BBR雖可以從多個(gè)機(jī)制改善、延緩DKD的進(jìn)展，但國(guó)內(nèi)臨床研究相對(duì)較少，其實(shí)際臨床效果及長(zhǎng)期控制效果還需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，且目前機(jī)制多探討其對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用，對(duì)DKD發(fā)展病變可累積的腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管研究相對(duì)欠缺，有待進(jìn)一步研究。

2.2糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變（dia-beticretinopa，DR）是糖尿病眼病中最常見(jiàn)的一種，DR分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變，是長(zhǎng)期高糖所致的微血管病變，也是導(dǎo)致工作年齡人群失明的首要原因[19]。DR的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中最重要的危險(xiǎn)因素是糖尿病患病時(shí)間的長(zhǎng)短[20]。因此早期干預(yù)十分重要。DR發(fā)生發(fā)展離不開(kāi)氧化代謝、炎癥因子及基因遺傳的參與[21]。高糖誘導(dǎo)的氧化代謝異常中，晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成和AGEs相關(guān)信號(hào)通路的激活是導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的因素之一，BBR作為一種有效的AGE 抑制劑，可顯著降低糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變。抑制視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中AGEs的形成及其相關(guān)的Toll樣受體4/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3/血管生長(zhǎng)因子（TLR4/STAT3/VEGF）信號(hào)通路，從而治療 DR^[22] 。另外，陳佳[23]的研究表明高糖可以使人體內(nèi)視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，但BBR可以通過(guò)激活核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2/血紅素氧合酶-1/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（Nrf2/HO-1/GPX4）信號(hào)通路來(lái)抑制這個(gè)過(guò)程。另外，最新研究表明，BBR對(duì)DR的免疫調(diào)節(jié)也有作用。DR的發(fā)生與淋巴細(xì)胞亞群Th17細(xì)胞的免疫反應(yīng)密切相關(guān)，阻斷 Th17細(xì)胞的白介素17A（IL-17A）通路可顯著降低玻璃體IL-17A水平，減輕DR引起的視網(wǎng)膜損傷，BBR可以通過(guò)直接抑制Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤兒受體（ RORγ_t ）的分泌，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白P3（Foxp3）的分泌來(lái)抑制Th17細(xì)胞的分化，促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，使得Th17/Treg細(xì)胞比值降低，從而對(duì)DR 起到改善作用[24]。DR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，盡管得知BBR可以從抗氧化、抑制內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡、抑制AGEs形成、調(diào)節(jié)免疫因子等方式改善DR，為臨床研究提供了一定基礎(chǔ)，但臨床研究過(guò)少，藥物劑量等問(wèn)題均有待解決，距離BBR真正用于臨床還有很多工作要做。

2.3糖尿病足潰瘍糖尿病足潰瘍（diabeticfootulcer，DFU）是指因DPN所致的下肢遠(yuǎn)端感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)異常，以感覺(jué)為主，常有踝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)的皮膚及其深層組織破壞，常合并有感染和（或）下肢不同程度的動(dòng)脈閉塞癥[25]。DFU 患者年病死率高達(dá) 11% ，截肢率高達(dá) 22%^[26] 。DFU 患者的治療重在預(yù)防。通常DFU患者會(huì)合并其他糖尿病并發(fā)癥，日本學(xué)者TOMITA等指出[27]，糖尿病性神經(jīng)病變、血管病、視力降低、白蛋白和血清肌酐水平升高均為DFU的危險(xiǎn)因素，并且其研究還證明DR和白蛋白尿的存在顯著增加了DFU發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。BBR對(duì)糖尿病的其他并發(fā)癥均有改善作用，也可以減少DFU的危險(xiǎn)因素，在一定程度上能預(yù)防DFU的發(fā)生。另外，在胡晶晶[28]的研究中，設(shè)計(jì)了一種具有ROS 清除作用，含有BBR成分的水凝膠復(fù)合體系（BR@Zn-BTB/Gel）外用敷料，對(duì)創(chuàng)面已經(jīng)形成的DFU患者，能在

ROS的作用下釋放金屬有機(jī)骨架，發(fā)揮抗菌、抑制炎癥、清除ROS、緩釋鋅陽(yáng)離子和BBR的作用，并且抑制角質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的過(guò)度表達(dá)，從而達(dá)到促進(jìn)DFU小鼠創(chuàng)面愈合的效果。而在功能性傷口敷料中加入BBR不僅不會(huì)損害敷料的物理特性，還能提高生物活性[29]。盡管BBR用于DFU創(chuàng)面的效果顯而易見(jiàn)，但其作用機(jī)制尚不清楚，同時(shí)，BBR用于治療DFU病變方式單一，多為外用，且多在病變發(fā)生后治療，對(duì)于該病預(yù)防方面是否有效尚無(wú)研究。

2.4糖尿病心血管病變糖尿病心血管疾病是糖尿病的主要死因，可能有 80% 的糖尿病患者因大血管并發(fā)癥死亡[30]，而2型糖尿病又是發(fā)生心、腦、腎等大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝theroscleroticcardio-vasculardisease，ASCVD）主要為晚期動(dòng)脈粥樣硬化，表現(xiàn)為冠心病、缺血性腦卒中、外周動(dòng)脈疾病和心力衰竭[32]。在缺血性腦卒中發(fā)展過(guò)程中，缺血性神經(jīng)元損傷通常是由自噬/溶酶體功能障礙所導(dǎo)致的，并且這種功能障礙可以通過(guò)增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）核易位來(lái)恢復(fù)，BBR可以通過(guò)增加半暗帶神經(jīng)元和氧-葡萄糖剝奪后小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞系（HT22細(xì)胞）的核表達(dá)來(lái)促進(jìn)核易位，進(jìn)而啟動(dòng)自噬并改善溶酶體功能，以此減輕神經(jīng)元損傷[33]。而B(niǎo)BR發(fā)揮對(duì)糖尿病心血管病變的保護(hù)作用不光在于保護(hù)卒中時(shí)的神經(jīng)元。蘆琨等[34的研究表明，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，與模型對(duì)照組比較，使用中、大劑量的BBR組可使大鼠的內(nèi)皮素（ET）降低、一氧化氮水平升高，后者作為一種只有幾秒壽命的化學(xué)高度反應(yīng)性化合物，可自由擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜，促進(jìn)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）的激活、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）的合成以及蛋白激酶G（PKG）的激活，從而發(fā)揮血管舒張、防止血管平滑肌細(xì)胞增殖以及心肌細(xì)胞功能調(diào)節(jié)等生物的心血管保護(hù)作用[35]。因此，它的升高可以保護(hù)心血管。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是糖尿病心血管病變的主要病理改變。內(nèi)皮損傷時(shí)，ET會(huì)升高，ET-1作為最有效的血管收縮劑，會(huì)導(dǎo)致血管收縮、血管和心臟肥大、炎癥以及加速心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展[36]。蘆琨等[34]的研究中還指出，BBR可以通過(guò)抑制與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細(xì)胞間黏附分子-1和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1來(lái)發(fā)揮防治AS作用。BBR治療腦卒中主要集中在探究其保護(hù)神經(jīng)作用、抑制炎癥因子等BBR本身作用機(jī)制上，對(duì)于是否有特殊作用機(jī)制尚未有研究報(bào)道，對(duì)心血管疾病治療上多為基礎(chǔ)研究，探討機(jī)制較多，BBR真正應(yīng)用于臨床中該如何選擇劑量、療程以及適用時(shí)間等研究開(kāi)展較少。

2.5糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變是由于不同的病理生理機(jī)制導(dǎo)致的一組多樣化表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，常見(jiàn)的病變類型為遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（distal sym-metricpolyneuropathy，DSPN）和自主神經(jīng)病變，其中DSPN也被某些學(xué)者稱為DPN，是最常見(jiàn)的類型，約占3/4。臨床上DPN多表現(xiàn)為感覺(jué)異常、麻木及疼痛。盡管有眾多研究報(bào)道BBR可以通過(guò)抗氧化，降低血糖、血脂，抑制炎癥反應(yīng)等機(jī)制發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用，但對(duì)于BBR治療DPN的研究多集中于改善糖尿病神經(jīng)病變所致疼痛。2013年KIM的研究中[37]，評(píng)估了BBR 對(duì)糖尿病神經(jīng)痛大鼠模型的機(jī)械性和冷異常性疼痛的鎮(zhèn)痛作用，表明BBR可能通過(guò)其抗氧化、抗炎、抗抑郁作用減輕STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的寒冷和機(jī)械性異常性疼痛。而ZAN 等人[38的研究驗(yàn)證了BBR可以減輕糖尿病疼痛的假設(shè)，其研究表明，DPN疼痛發(fā)展過(guò)程中，TNF- σ?α∝ 起著關(guān)鍵作用，蛋白激酶C（PKC）似乎是TNF- σ?α∝ 激活的炎癥和細(xì)胞凋亡的必要共同介質(zhì)，尤其是PKCε通過(guò)上調(diào)辣椒素受體（TRPV1）在DPN 神經(jīng)痛中起重要作用，BBR可提高糖尿病疼痛動(dòng)物的機(jī)械痛覺(jué)閾值，抑制炎癥過(guò)程，阻斷PKC通路來(lái)抑制TRPV1激活，從而部分減輕放射性疼痛。有研究表明，BBR聯(lián)合維生素E可以通過(guò)降低 NF-κB ，抑制炎癥反應(yīng)來(lái)緩解DPN神經(jīng)痛[39]。近年認(rèn)為，DPN與腸道菌群也有聯(lián)系，腸道中的丁酸鹽可以與G蛋白偶聯(lián)結(jié)合受體結(jié)合誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)GLP-1的釋放[40]，調(diào)節(jié)血糖。BBR的干預(yù)可以在腸道中增加產(chǎn)生丁酸鹽，以減弱神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)炎癥[41]。BBR在DPN中的研究較局限，目前多為研究BBR在DPN治療中的鎮(zhèn)痛作用，但對(duì)于改善DPN患者感覺(jué)異常的研究較少，未來(lái)可以尋找BBR在DPN中是否有獨(dú)特靶點(diǎn)，可以改善其感覺(jué)異常，延緩DPN進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

糖尿病的治療基本以藥物及胰島素治療為主，也有新藥研發(fā)，如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、司美格魯肽、干細(xì)胞等。但新藥價(jià)格昂貴，推廣慢，不良反應(yīng)多，對(duì)于我國(guó)人口基數(shù)大、患者情況復(fù)雜的現(xiàn)狀來(lái)說(shuō)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，迫切需要尋找一種副作用小、價(jià)格低廉的藥物來(lái)為糖尿病治療帶來(lái)新的希望。BBR作為一種生物活性多的天然有機(jī)化合物，其臨床應(yīng)用副作用低，價(jià)格低廉，可以有效降低血糖，是治療糖尿病新的方向。BBR在治療糖尿病中，多以輔助藥物形式出現(xiàn)。董棟的研究表明，BBR與二甲雙胍聯(lián)合使用效果優(yōu)于單獨(dú)使用二甲雙胍，對(duì)于肥胖患者來(lái)說(shuō)，它可以降低血脂水平，減少皮下及內(nèi)臟脂肪堆積，減輕體重，升高腸源性GLP-1水平，增加對(duì)胰島素的敏感[42]。另外，對(duì)于初發(fā)糖尿病患者，BBR聯(lián)合二甲雙胍可以減少藥物不良反應(yīng)[43]。近年來(lái)，BBR的神經(jīng)保護(hù)逐漸被開(kāi)發(fā)，其保護(hù)神經(jīng)機(jī)制較多。有研究認(rèn)為，BBR可以顯著下調(diào)巨噬細(xì)胞中核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族Pyrin域蛋白（NLRP3）炎癥小體及其相關(guān)分子的表達(dá)，從而減輕NLRP3炎癥小體和促炎巨噬細(xì)胞M1的極化，加速周圍細(xì)胞再生44。還可以通過(guò)抗氧化、抑制凋亡途徑、促進(jìn)自噬過(guò)程以及調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450（CYP450）酶活性、神經(jīng)遞質(zhì)水平和腸道微生物群組成。同時(shí)參與多種信號(hào)通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）NF- σ_κB 、AMPK、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、Nrf2和MAPK通路，實(shí)現(xiàn)其神經(jīng)保護(hù)作用45，未來(lái)可進(jìn)一步探究其機(jī)制。BBR在治療糖尿病，延緩改善其并發(fā)癥方面具有良好的應(yīng)用前景，其機(jī)制主要涉及抗氧化、抑制炎癥因子、調(diào)節(jié)免疫因子、降糖降脂等，但BBR分子生物靶點(diǎn)不突出限制了其臨床藥物的研發(fā)。目前BBR研究多停留在分子機(jī)制、動(dòng)物試驗(yàn)階段，建議研究者可進(jìn)行更多BBR輔助治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)，并在臨床研究中進(jìn)一步評(píng)估其安全性和有效性。此外，BBR藥代動(dòng)力學(xué)顯示其腸道吸收較差，口服生物利用度較低[46]。盡管現(xiàn)已有研究證明羥基化、硝化或氯化可以提高BBR的抗氧化和抗菌能力[47]，但真正用于臨床的BBR制劑仍過(guò)于單一，這也限制了BBR在臨床治療糖尿病及其并發(fā)癥中的推廣。因此，未來(lái)還需要進(jìn)一步研究制備不同類型的BBR制劑并且推廣到臨床。

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（收稿日期：2024-09-23 修回日期：2024-12-18）

（編輯：潘明志）