68例成人噬血細(xì)胞綜合征患者臨床特征和預(yù)后分析

[摘要]"目的"研究成人噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic"syndrome，HPS）患者的臨床特征及預(yù)后。方法"回顧性分析2018年12月至2023年12月就診于十堰市太和醫(yī)院血液內(nèi)科68例初診HPS患者的臨床資料，分析其臨床特征、治療及預(yù)后。結(jié)果"68例患者中位發(fā)病年齡49（17～75）歲，最常見(jiàn)的病因是感染，共40例（58.82%），最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱，共63例（92.6%）。68例患者中12例（17.65%）死亡，中位生存時(shí)間32個(gè)月。Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)成人HPS的預(yù)后受血清鐵蛋白、EB病毒（epstein-barr"virus，EBV）感染、血小板計(jì)數(shù)（lt;20×109/L）、年齡gt;60歲，活化部分凝血活酶時(shí)間gt;60s等因素影響（Plt;0.05）；多因素Cox分析發(fā)現(xiàn)EBV感染、血小板計(jì)數(shù)（lt;20×109/L）是成人HPS的獨(dú)立預(yù)后影響因素（Plt;0.05）。結(jié)論"成人HPS臨床表現(xiàn)不典型，預(yù)后受多種因素影響，EBV感染、血小板計(jì)數(shù)（lt;20×109/L）是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]"噬血細(xì)胞綜合征；臨床特征；預(yù)后

[中圖分類號(hào)]"R593""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.014

Analysis"on"clinical"features"and"prognostic"factors"in"68"adult"hemophagocytic"syndrome

ZHANG"Rongyao，"SHEN"Yanqun，"GUO"Yigang，"LI"Zhangzhi，"ZHANG"Lulu

Department"of"Hematology，"Taihe"Hospital"of"Shiyan，"Affiliated"Hospital"of"Hubei"University"of"Medicine，"Shiyan"442000，"Hubei，"China

[Abstract]nbsp;Objective"To"explore"the"clinical"features"and"prognostic"factors"of"adult"hemophagocytic"syndrome"（HPS）."Methods"The"clinical"data"of"68"newly"diagnosed"patients"with"HPS"who"were"hospitalized"from"December"2018"to"December"2023"were"retrospectively"analyzed，"and"clinical"features，"treatment"and"prognostic"factors"of"patients"were"analyzed."Results"The"median"age"of"68"patients"was"49"（17-75）"years"old，"the"most"common"cause"was"infection，"40"cases"（58.82%），"and"the"most"common"clinical"manifestation"was"fever，"63"cases"（92.6%）."Of"the"68"patients，"12"（17.65%）"patients"died"and"the"median"survival"time"was"32"months."Cox"univariate"analysis"showed"that"the"prognosis"of"adult"HPS"was"affected"by"SF，"epstein-barr"virus"（EBV）"infection，"platelet"count"（lt;"20×109/L），"age"over"60"years"old，"activated"partial"thromboplastin"over"60s"and"other"factors"（Plt;0.05）."Multivariate"Cox"analysis"showed"that"EBV"infection"and"platelet"count"（lt;"20×109/L）"were"independent"prognostic"factors"of"adult"HPS"（P"lt;"0.05）."Conclusion"The"clinical"manifestations"of"adult"HPS"are"not"typical，"and"the"prognosis"of"adult"HPS"is"affected"by"many"factors."EBV"infection"and"platelet"count"（lt;20×109/L）"are"independent"risk"factors"for"death.

[Key"words]"Hemophagocytic"syndrome;"Clinical"features;"Prognostic"analysis

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic"syndrome，HPS）又稱“噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic"lymphohistiocytosis，HLH）”，是由多種致病因素導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴形成，并引起嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài)，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾及淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少、凝血障礙及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。成人HPS臨床較少見(jiàn)，進(jìn)展快，死亡率高，因此早期識(shí)別和及時(shí)治療有重要臨床意義。本研究對(duì)68例成人HPS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1""資料與方法

1.1""研究對(duì)象

回顧性分析2018年12月至2023年12月就診于十堰市太和醫(yī)院血液內(nèi)科68例初診HPS患者的臨床資料，其中男34例，女34例，中位年齡49（17～75）歲。本研究經(jīng)十堰市太和醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：2024KS112），患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)并滿足8項(xiàng)中至少5項(xiàng)；②年齡≥18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似HPS，但診斷依據(jù)不足；②患者非疾病原因意外死亡（如車禍、自殺、自然災(zāi)害等）。

1.2""研究方法

收集68例HPS患者的臨床資料，包括一般信息、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、彩超及影像學(xué)結(jié)果、病因、治療方案、并發(fā)癥、隨訪時(shí)間、結(jié)局等進(jìn)行分析。比較不同病因相關(guān)HPS患者的臨床特征，并比較各組患者的生存時(shí)間。所有患者均根據(jù)HLH–94方案建議進(jìn)行初始8周治療[1]；10例淋巴瘤患者采用標(biāo)準(zhǔn)方案化療，40例感染患者行抗感染方案治療，自身免疫性疾病行免疫抑制劑治療，結(jié)合個(gè)體情況給予糖皮質(zhì)激素、血漿置換、抗生素、短期丙種球蛋白等治療。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用方差分析，組間比較采用秩和檢驗(yàn)及獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呷丝趯W(xué)特征采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析法繪制生存曲線，應(yīng)用Cox回歸分析探討患者預(yù)后的影響因素，對(duì)單因素分析中Plt;0.05的因素行多因素回歸分析。

2""結(jié)果

2.1""病因分析

HPS患者中感染相關(guān)HLH（infection"associated"HLH，IAHLH）40例，其中病毒感染20例[EB病毒（epstein-barr"virus，EBV）感染10例，呼吸道合胞病毒2例，巨細(xì)胞病毒感染1例，中樞非典型病毒感染1例，腺病毒2例，其他病毒4例]。自身免疫疾病相關(guān)HPS（autoimmune"disease"associed"HPS，AAHS）15例（系統(tǒng)性紅斑狼瘡11例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例，未分化結(jié)締組織病3例）。淋巴瘤相關(guān)HPS（lymphoma"associated"HPS，LAHS）10例（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤3例，間變大細(xì)胞淋巴瘤2例，NK-T細(xì)胞淋巴瘤5例）。原發(fā)于家族性HLH（familial"HLH，F(xiàn)HL）3例，均為UNC13D突變。

2.2""臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

患者中位發(fā)病年齡為49（17～75）歲；脾大36例（53.73%），淋巴結(jié)腫大27例（40.3%），消化道出血1例（1.5%），胸腔積液6例（8.2%），敗血癥11例（16.18%）。92.64%患者出現(xiàn)發(fā)熱，82.35%患者發(fā)現(xiàn)鐵蛋白升高，95.59%患者出現(xiàn)血細(xì)胞減少。僅8.82%的患者出現(xiàn)纖維蛋白原降至1.5g/L以下，其中2例患者出現(xiàn)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated"partial"thromboplastin，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin"time，PT）不凝。27例患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）高于正常2倍，34例患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）高于正常2倍，31例患者的乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）升高，以淋巴瘤患者升高尤為明顯。HPS特異性檢測(cè)方面，34例患者的sCD5明顯升高，25例患者的NK細(xì)胞活性降低，見(jiàn)表1。

2.3""治療及預(yù)后

所有患者均根據(jù)HPS-94的初始8周治療建議。其中行血漿置換治療30例，占93.8%?；颊咧形簧鏁r(shí)間32個(gè)月，12例死亡，其中6例為L(zhǎng)AHS，4例為IAHLH，2例為FHL，治療有效率82.35%。6例死亡LAHS患者中，4例NK/T細(xì)胞淋巴瘤，2例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；2例FHL均為年輕患者，其中合并EB病毒感染6例。LAHS死亡率高達(dá)50%。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)EBV陽(yáng)性組與EBV陰性組之間生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.0001），見(jiàn)圖1；AAHS組與IAHLH組患者的生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.1025），見(jiàn)圖2；AAHS組與LAHS組患者的生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.3395），見(jiàn)圖3；IAHLH組與LAHS組患者的生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.1110），見(jiàn)圖4。

對(duì)初診患者的年齡、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)（platelet"count，PLT）、肝腎功能、鐵蛋白、纖維蛋白原、sCD25、EBV感染等因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示血清鐵蛋白（serum"ferritin，SF）、EBV感染、PLT（lt;20×109/L）、年齡gt;60歲、APTTgt;60s是影響患者HPS的不良因素（Plt;0.05）。多因素分析顯示PLTlt;20×109/L、EBV感染為HPS的不良預(yù)后因素，EBV感染、PLTlt;20×109/L提示預(yù)后不良，見(jiàn)表2。

3""討論

HPS是微生物感染或發(fā)生其他疾病后因機(jī)體細(xì)胞功能缺陷、抗原不能被有效及時(shí)清除而釋放大量細(xì)胞因子引發(fā)的一種以過(guò)度炎癥反應(yīng)為特征的臨床綜合征。HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性是由于相關(guān)基因如PRFl、UNCl3D、STXll等異常，多見(jiàn)于兒童，個(gè)別發(fā)生于成年人[2]；繼發(fā)性HPS中IAHLH最多見(jiàn)，其次為惡性腫瘤和風(fēng)濕免疫性疾病[3-6]。臨床上成人HPS與多種疾病有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)感染是成人HPS的主要原因，其中EBV感染相關(guān)HPS最常見(jiàn)，其次是腫瘤和自身免疫性疾病[5-8]。本研究病例中IAHLH占比58.82%，與相關(guān)報(bào)道研究結(jié)果一致[6-8]。本研究發(fā)現(xiàn)在所有感染中病毒感染占50%，EBV占所有病毒感染的50%，提示在所有病毒感染患者中EBV感染是誘發(fā)HPS的主要因素，可能與EBV感染多在患者體內(nèi)B細(xì)胞復(fù)制、導(dǎo)致細(xì)胞功能不全、清除病毒能力下降有關(guān)，引起巨噬細(xì)胞激活和噬血現(xiàn)象[9]。腫瘤繼發(fā)性HPS中以血液腫瘤為主，尤其是淋巴瘤，而實(shí)體瘤相對(duì)少見(jiàn)[10]。本研究所有腫瘤繼發(fā)性HPS均為非霍奇金淋巴瘤患者，占所有患者的14.7%，以NK/T細(xì)胞淋巴瘤為主；AAHS占比22.0%，主要原發(fā)病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其次是未分化結(jié)締組織病，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。

HPS臨床缺乏特異性，發(fā)熱是絕大多數(shù)患者的首發(fā)癥狀。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不明原因的持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大應(yīng)懷疑HPS可能[4]。發(fā)熱是HPS最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，本研究患者發(fā)熱占比92.64%，熱型無(wú)明顯規(guī)律。肝功能異常是HPS的重要表現(xiàn)，68例成人HPS中肝功能異常占比75.00%，個(gè)別患者出現(xiàn)肝功能衰竭，主要機(jī)制是炎癥細(xì)胞侵犯肝臟所致，而肝功能異常進(jìn)一步導(dǎo)致凝血功能異常，使疾病進(jìn)一步惡化。另外本研究發(fā)現(xiàn)所有患者SF均升高。SF升高不僅見(jiàn)于HPS，也可見(jiàn)于肝功能損害、嚴(yán)重感染等疾病[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)SFgt;500μg/L診斷HPS的敏感度是84%，SFgt;2000μg/L作為診斷兒童HPS標(biāo)準(zhǔn)的敏感度達(dá)70%，特異性為68%[13]。研究表明SFlt;500μg/L對(duì)兒童和成人診斷HPS都有很好的負(fù)性評(píng)價(jià)意義[12]。雖然SF升高在HPS仍存在爭(zhēng)議，但SF升高對(duì)HPS有很好的提示作用，當(dāng)SF顯著升高時(shí)，需警惕HPS可能。

HPS治療關(guān)鍵是病因治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。HPS-94方案和HPS-2004方案目前仍是一線治療方案[14]。關(guān)于成人HPS目前更推薦采取個(gè)體化方案，針對(duì)不同病因選擇不同治療方案，在進(jìn)行病因治療的基礎(chǔ)上，選擇HPS-94方案。研究發(fā)現(xiàn)依托泊苷及時(shí)運(yùn)用可有效降低HPS的死亡率[15]，因此本研究對(duì)所有確診的HPS患者均搶先使用依托泊苷治療，部分患者行血漿置換輔助治療。本研究的68例患者中死亡12例，死亡率17.65%，明顯高于國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果[8-11]。分析原因：①與所選患者組成比例（感染相關(guān)HPS比重較大，EBV感染比例偏低）有關(guān)；②存在地域因素的影響且樣本量偏??；③治療過(guò)程中，本研究搶先使用依托泊苷治療，并利用血漿置換阻斷炎癥因子風(fēng)暴，降低患者死亡率。單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡gt;60歲、APTTgt;60s、SF水平明顯升高、EBV感染是HPS的獨(dú)立預(yù)后因素。研究發(fā)現(xiàn)PLTlt;39.5×109/L是HPS患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]；國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)EBV感染是HPS的獨(dú)立預(yù)后因素[9，16]。本研究發(fā)現(xiàn)EBV感染患者占所有死亡患者的50%，通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)EBV感染和PLTlt;20×109/L為HPS獨(dú)立預(yù)后因素，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。

綜上所述，HPS是一種高度異質(zhì)性的臨床綜合征，臨床死亡率高，臨床需要早期識(shí)別，及時(shí)阻斷炎癥反應(yīng)，降低患者死亡率和治愈率，一旦確診，需立即采取病因和對(duì)癥治療，改善患者的預(yù)后。由于本研究樣本量較小，研究可能存在偏倚；其次對(duì)疾病總結(jié)較為簡(jiǎn)單，僅根據(jù)是否死亡作為隨訪的終點(diǎn)，不能全面了解疾病變化過(guò)程，對(duì)預(yù)后判斷較為單一，仍需大量前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–06）

（修回日期：2025–04–16）