白細(xì)胞介素-37在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

[摘要]"白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-37作為IL-1家族成員之一，是一種新型抗炎細(xì)胞因子，在多個(gè)系統(tǒng)和多種疾病中異常表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)IL-37在呼吸系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。本文總結(jié)IL-37在呼吸系統(tǒng)常見疾病中的作用機(jī)制，探討IL-37在呼吸系統(tǒng)疾病中的治療潛力。

[關(guān)鍵詞]"白細(xì)胞介素-37；信號(hào)傳導(dǎo)通路；炎癥反應(yīng)；呼吸系統(tǒng)疾病

[中圖分類號(hào)]"R56""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.031

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-37是IL-1家族成員之一，是一種新型抗炎細(xì)胞因子，在多種人體組織和器官中廣泛表達(dá)，包括皮膚、心臟、腸道、淋巴結(jié)、胸腺、骨髓、肺、睪丸、胎盤和子宮等[1-2]。IL-37于2000年由Kumar等[3]對(duì)人2號(hào)染色體上的IL-1基因簇進(jìn)行篩選和測(cè)序時(shí)首次發(fā)現(xiàn)，后續(xù)不同研究相繼對(duì)其進(jìn)行報(bào)道并賦予其不同名字。2010年，Nold等[4]發(fā)現(xiàn)其可作為一種天然免疫反應(yīng)抑制劑，并將其命名為IL-37。

1""IL-37

1.1""IL-37基本特征

IL-37基因位于人染色體2q12.21，編碼基因全長(zhǎng)3.617kb，分子量17～25kDa，其與IL-1家族其他成員調(diào)控區(qū)相鄰[5-6]。IL-37基因包含6個(gè)外顯子，其前體可選擇性拼接成5種不同亞型（IL-37a～I(xiàn)L-37e）。其中，IL-37b是最大、功能最多且最復(fù)雜的亞型，其前體和成熟形式均有生物學(xué)活性[6]。IL-37b跨越編碼IL-37基因6個(gè)外顯子中的1、2、4、5和6，編碼基因中具有218個(gè)氨基酸和完整的外顯子末端，可與免疫球蛋白樣受體結(jié)合[7]。IL-37半衰期較短，在組織微環(huán)境中以獨(dú)特的單體或二聚體形式存在，且其抗炎活性受肥大細(xì)胞分泌的肝素和類胰蛋白酶調(diào)節(jié)。IL-37在肝素作用下發(fā)生二聚化，進(jìn)而導(dǎo)致抗炎作用減弱[8]。

1.2""IL-37的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

IL-37的信號(hào)傳導(dǎo)主要依賴于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外2種機(jī)制。細(xì)胞內(nèi)，前體IL-37激活含半胱氨酸的天冬氨酸特異性蛋白酶1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1），前體IL-37經(jīng)caspase-1切割變?yōu)槌墒煨问降腎L-37。IL-37與胞質(zhì)中磷酸化的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β途徑中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Smad-3結(jié)合，形成IL-37/Smad-3復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，以阻止促炎性細(xì)胞因子和下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄，如核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）、核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）通路[9-10]。

發(fā)生炎癥時(shí)，IL-18可與細(xì)胞表面的IL-18受體α（IL-18"receptor"alpha，IL-18Rα）結(jié)合啟動(dòng)促炎途徑。細(xì)胞外IL-37與IL-18Rα結(jié)合并在外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral"blood"mononuclear"cell，PBMC）表面招募IL-1受體8（IL-1"receptor"8，IL-1R8）形成三聯(lián)體復(fù)合物激活抗炎信號(hào)傳導(dǎo)，然后激活MAPK、轉(zhuǎn)錄活化因子（signal"transducer"and"activator"of"transcription，STAT）-3、STAT-6等，抑制干擾素和NF-κB[9，11]。IL-18結(jié)合蛋白（binging"protein，BP）是IL-18的拮抗劑，對(duì)IL-18具有高親和力，可防止IL-18與其他受體結(jié)合。IL-37與IL-18"BP結(jié)合影響抗炎功能。隨著IL-18"BP水平的增加，游離IL-37水平可能降低，導(dǎo)致IL-37的抗炎功能減弱[6，10]。

2""IL-37與上呼吸道炎癥性疾病

2.1""IL-37與變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎以鼻癢、噴嚏、持續(xù)性鼻塞、清水樣鼻涕為主要臨床表現(xiàn)，典型特征是組織嗜酸性粒細(xì)胞增多和特異性免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E的產(chǎn)生。變應(yīng)性鼻炎患者的細(xì)胞因子分泌紊亂，初始輔助性T細(xì)胞（helper"T"cell，Th細(xì)胞）向Th2細(xì)胞分化，導(dǎo)致Th1細(xì)胞/Th2細(xì)胞下降、Th17細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory"T"cell，Treg細(xì)胞）平衡上調(diào)，合成IgE引起異常免疫調(diào)節(jié)[12]。研究發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎患者的PBMC、血清和鼻腔灌洗液中IL-37的信使RNA（messenger"RNA，mRNA）和蛋白水平下調(diào)，IL-4、IL-5和IL-13的表達(dá)水平在變應(yīng)性鼻炎患者的血清和鼻腔灌洗液中上調(diào)，且與IL-37表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，并可被重組白細(xì)胞介素-37（recombinant"interleukin-37，rIL-37）抑制[13-15]。將糠酸莫米松應(yīng)用于變應(yīng)性鼻炎患兒，鼻灌洗液中IL-37的產(chǎn)生增加，IL-37水平與變應(yīng)性鼻炎癥狀評(píng)分之間呈負(fù)相關(guān)性[16]。Wang等[17]通過(guò)卵清蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性鼻炎小鼠模型發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IL-37處理后，小鼠的STAT-3和STAT-6的信號(hào)激活及Th2、Th17的增殖分化受到抑制，IL-4、IL-5和IL-13等效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，小鼠的過(guò)敏癥狀、嗜酸性粒細(xì)胞鼻黏膜浸潤(rùn)和血清IgE的產(chǎn)生顯著減輕，驗(yàn)證rIL-37對(duì)IL-4、IL-5和IL-13的抑制作用。另有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻滴注IL-37還可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子GATA-3及細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13、IL-17a的轉(zhuǎn)錄，抑制粉塵螨誘導(dǎo)變應(yīng)性鼻炎鼠Th2和Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答[18]。綜上，IL-37可抑制變應(yīng)性鼻炎患者的炎癥反應(yīng)，且與患者癥狀減輕相關(guān)。

2.2""IL-37與慢性鼻竇炎

慢性鼻竇炎是一種上呼吸道常見疾病，其定義為累及鼻和鼻竇至少12周的炎癥疾病。根據(jù)是否存在鼻息肉，慢性鼻竇炎分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉[19]。在西方國(guó)家，慢性鼻竇炎伴鼻息肉多為Th2炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞增多型；而在中國(guó)，則多為混合的Th1/Th2/Th17炎癥模式[20]。研究發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎患者人鼻上皮細(xì)胞中IL-37水平上調(diào)，但鼻分泌物及鼻息肉組織中IL-37"mRNA與蛋白水平顯著降低且與Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）呈負(fù)相關(guān)，與Th1細(xì)胞因子無(wú)明顯相關(guān)性[21]。出現(xiàn)這種現(xiàn)象可歸因于IL-4和IL-13抑制caspase-1活化，致使前體IL-37無(wú)法被切割為成熟形式；也可能是嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉中巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞（已知亦產(chǎn)生IL-37）浸潤(rùn)減少導(dǎo)致IL-37分泌減少。另有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者鼻分泌物中IL-37水平與鼻上皮細(xì)胞Mex3"RNA結(jié)合家族成員B的表達(dá)水平及鼻分泌物中胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素水平呈負(fù)相關(guān)[22]。

2.3""IL-37與阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive"sleep"apnea，OSA）的主要特征是患者睡眠期間上氣道反復(fù)塌陷或閉塞導(dǎo)致的慢性間歇性缺氧、睡眠碎片化和日間嗜睡[23]。慢性間歇性缺氧可導(dǎo)致機(jī)體炎癥的發(fā)生，炎癥因子失衡在OSA及其并發(fā)癥中起重要作用[24]。研究發(fā)現(xiàn)IL-37在OSA患者血清中高表達(dá)，與OSA嚴(yán)重程度及呼吸暫停低通氣指數(shù)呈正相關(guān)，而與最低血氧飽和度和平均血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)，是參與OSA患者炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)介質(zhì)[25]。IL-37可減少促炎及促睡眠細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的產(chǎn)生，而不產(chǎn)生抗炎/抗睡眠細(xì)胞因子（如IL-10和IL-1受體拮抗劑）。此外，IL-37與IL-35在OSA的發(fā)病機(jī)制中存在相互作用，二者表達(dá)水平升高產(chǎn)生的抗炎環(huán)境可發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而抑制OSA相關(guān)炎癥中過(guò)量的促炎性細(xì)胞因子[26]。

3""IL-37與下呼吸道炎癥性疾病

3.1""IL-37與支氣管哮喘

支氣管哮喘主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘憋、咳嗽、咳痰、氣道高反應(yīng)及可逆性氣道阻塞和支氣管痙攣，病理改變主要集中在下呼吸道。研究發(fā)現(xiàn)IL-37在哮喘患兒痰液、血清、PBMC培養(yǎng)上清液和鼻分泌液中水平降低，且與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[27]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)IL-37不僅在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，還可降低氣道過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[28-29]。IL-37還可通過(guò)抑制IL-24介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程減輕哮喘患者的氣道重塑[30]。Schr?der等[31]通過(guò)建立實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性哮喘小鼠模型同樣證實(shí)，IL-37可抑制促炎因子IL-1β和IL-33的表達(dá)，表明IL-37的產(chǎn)生受損導(dǎo)致其平衡促炎信號(hào)以維持局部免疫穩(wěn)態(tài)能力的減弱在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。經(jīng)有效治療后的支氣管哮喘小鼠體內(nèi)的IL-37可通過(guò)減少IL-4/IL-13誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)及STAT-6活化和STAT-3磷酸化下調(diào)氣道炎癥并減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，改善氣道重塑及氣道高反應(yīng)[32]。然而Lv等[33]發(fā)現(xiàn)小鼠應(yīng)用rIL-37后，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量顯著減少，但巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量無(wú)顯著變化，且氣道黏液分泌水平變化不大。兩者研究的差異可能是實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒煌驕y(cè)試誤差等因素所致。盡管結(jié)果存在差異，但這些研究均證明rIL-37給藥可減少支氣管周圍和血管周圍炎癥。

3.2""IL-37與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）是指肺功能的進(jìn)行性惡化和一系列疾病的身心合并癥，以不可逆性、持續(xù)性氣流受限為主要特征[34]。目前對(duì)IL-37與COPD相關(guān)性的研究較少。現(xiàn)有研究表明IL-37在COPD患者血清和血漿中高表達(dá)，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)[35-36]。TNF-α、IL-6、IL-17、IL-18等因子在COPD患者機(jī)體中的表達(dá)水平升高可增加膠原蛋白凝聚并引起氣道結(jié)締組織和平滑肌形成，招募中性粒細(xì)胞的前炎性細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子釋放并損害氣道黏膜和肺泡[37]。IL-37可通過(guò)激活p38/MAPK信號(hào)通路抑制γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-6、IL-18及TNF-α等炎癥細(xì)胞的激活，導(dǎo)致患者氣道痙攣減少并改善排痰功能。經(jīng)抗生素及吸入性糖皮質(zhì)激素治療后，患者血清IL-37測(cè)定值較治療前顯著下降，且急性發(fā)作期患者血清IL-37下降幅度更大，提示COPD急性發(fā)作直接引起IL-37水平的變化[38]。而無(wú)細(xì)菌感染的COPD穩(wěn)定期患者血清IL-37水平仍高于健康人，表明IL-37可發(fā)揮抑炎作用。目前尚無(wú)明確臨床實(shí)驗(yàn)證明IL-37可直接抑制COPD急性發(fā)作，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究。

3.3""IL-37與肺結(jié)核

結(jié)核病是21世紀(jì)嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。肺是結(jié)核感染中最常見的受累器官，傳染性病原體結(jié)核分枝桿菌是引起肺結(jié)核死亡的主要原因[39]。研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病患者血清IL-37水平和PBMC中IL-37"mRNA表達(dá)顯著增高。IL-37與結(jié)核病免疫反應(yīng)的兩種潛在滅活劑IL-10和TGF-β呈正相關(guān)，而與通過(guò)促進(jìn)抗原特異性淋巴細(xì)胞活化的細(xì)胞因子IL-12和IFN-γ呈負(fù)相關(guān)[40]。此外，表達(dá)IL-37的樹突細(xì)胞可分泌更高水平的IL-10并降低促炎因子IL-12的水平[41]。巨噬細(xì)胞是結(jié)核分枝桿菌感染的主要靶細(xì)胞，發(fā)揮重要的免疫防御作用。M1和M2亞群是巨噬細(xì)胞極化的兩種極端表型。M2型巨噬細(xì)胞可分泌免疫抑制劑、介導(dǎo)抑炎反應(yīng)，IL-37可抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2樣表型發(fā)展[42]。結(jié)核病患者經(jīng)治療后PBMC中IL-37較前明顯下降，提示IL-37對(duì)病情判斷及預(yù)后評(píng)估具有一定參考價(jià)值，可作為活動(dòng)性肺結(jié)核的療效評(píng)估指標(biāo)。

3.4""IL-37與肺癌

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，炎癥微環(huán)境的構(gòu)建可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生進(jìn)展[43]。IL-37可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，抑制血管生成并介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮有效的抗腫瘤作用[44]。研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血漿及病理組織中IL-37"mRNA和蛋白表達(dá)顯著降低，其下調(diào)與患者的腫瘤狀態(tài)、分期和不良預(yù)后密切相關(guān)，且IL-37可通過(guò)抑制IL-6表達(dá)、阻斷IL-6/STAT-3信號(hào)通路抑制非小細(xì)胞肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[45]。在對(duì)肺腺癌的進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，IL-37通過(guò)調(diào)節(jié)N6-甲基腺苷甲基化，抑制腫瘤細(xì)胞中N6-甲基腺苷介導(dǎo)的Wnt"5a/5b信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而抑制肺腺癌細(xì)胞增殖；還可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中活性Ras相關(guān)C3肉毒素底物的表達(dá)及其下游主要效應(yīng)分子PAK的磷酸化抑制腫瘤細(xì)胞的遷移[46-47]。上述研究表明IL-37可作為一種潛在的新型腫瘤抑制劑在肺癌中發(fā)揮作用。然而，轉(zhuǎn)移組織中的IL-37水平及通過(guò)阻斷IL-6/STAT-3通路引起的IL-37抑制作用的影響研究需要進(jìn)一步拓展，IL-37抗肺癌活性的具體機(jī)制及IL-37在其他肺癌類型中是否也有類似的抗腫瘤活性是未來(lái)研究的方向之一。

4""展望

作為IL-1家族中的新型抗炎細(xì)胞因子，IL-37在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。為進(jìn)一步評(píng)估IL-37的潛在機(jī)制，未來(lái)研究可重點(diǎn)關(guān)注：①不同疾病對(duì)IL-37表達(dá)和功能的影響；②IL-37發(fā)揮抗炎作用時(shí)細(xì)胞內(nèi)/外途徑所占的比重；③目前針對(duì)IL-37研究主要集中于IL-37b，IL-37a、IL-37c、IL-37d、IL-37e是否具有同樣的潛在作用有待進(jìn)一步研究；④基于目前研究進(jìn)一步研發(fā)生物制劑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–14）

（修回日期：2025–04–02）