腸道菌群與子癇前期的研究進(jìn)展

[摘要]"子癇前期是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，可導(dǎo)致母嬰健康重大風(fēng)險，其發(fā)病機制復(fù)雜，尚未完全闡明。近年來，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在多種疾病中的重要作用逐漸被認(rèn)識，尤其在免疫調(diào)節(jié)和代謝方面。研究表明腸道菌群的組成及其代謝產(chǎn)物可能與子癇前期的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一方面，腸道菌群通過影響宿主的免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)，在子癇前期的病理生理過程中發(fā)揮作用；另一方面，子癇前期患者的腸道菌群多樣性和特征的改變與其代謝產(chǎn)物的變化密切相關(guān)。本綜述旨在探討腸道菌群與子癇前期之間的相互作用機制，分析當(dāng)前研究的進(jìn)展與不足，以期為未來研究提供參考，并為臨床干預(yù)提供新的思路和方向。

[關(guān)鍵詞]"腸道菌群；子癇前期；代謝產(chǎn)物；炎癥

[中圖分類號]"R714.244""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.027

子癇前期是指妊娠20周后出現(xiàn)的以新發(fā)高血壓和蛋白尿為主要特征并累及多個系統(tǒng)功能受損的一種進(jìn)行性妊娠疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的母嬰健康問題，包括器官功能障礙、胎盤早剝、胎兒生長受限和早產(chǎn)等。全球發(fā)病率為2%～8%[1]。子癇前期的發(fā)病機制與胎盤功能障礙、血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等有關(guān)，但具體發(fā)病機制尚未闡明。近年來，越來越多的研究開始關(guān)注腸道菌群在子癇前期發(fā)生中的潛在作用，尤其是腸道菌群代謝產(chǎn)物對母體健康的影響[2]。本文就腸道菌群與子癇前期的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1""腸道菌群

腸道菌群是指生活在人體腸道內(nèi)的微生物群落，包括細(xì)菌、真菌、病毒和原生動物等。這些微生物在維持宿主健康方面發(fā)揮重要作用，如促進(jìn)營養(yǎng)吸收、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和維持腸道屏障功能。腸道菌群的組成和功能受多種因素影響，包括飲食、年齡、環(huán)境和遺傳等。研究表明腸道菌群失調(diào)與多種疾病相關(guān)，包括代謝綜合征、炎癥性腸病、心血管疾病和癌癥等[3]。

1.1""妊娠期腸道菌群的變化

妊娠期間，母體為保證胎兒的快速生長及營養(yǎng)支持可出現(xiàn)一系列適應(yīng)性變化。Koren等[4]通過對91例孕婦腸道菌群對比分析后得出結(jié)論，認(rèn)為腸道菌群會在妊娠期間發(fā)生變化。妊娠早期人群的腸道菌群與未妊娠人群相似，但隨著妊娠進(jìn)展，腸道菌群的組成和多樣性發(fā)生動態(tài)變化，包括變形菌和放線菌的增加及菌群豐度的降低。Gohir等[5]認(rèn)為腸道菌群的變化不僅發(fā)生在妊娠過程中，而是在妊娠開始時便存在。大多數(shù)研究表明妊娠期間腸道菌群存在適應(yīng)性變化，但Avershina等[6]研究認(rèn)為妊娠期間腸道菌群沒有發(fā)生變化。這可能是因為腸道菌群的組成受地區(qū)，種族、飲食和環(huán)境等影響，不同研究隊列之間的腸道菌群存在差異。

1.2nbsp;"子癇前期患者腸道菌群的變化

既往研究證實子癇前期患者與健康妊娠女性在腸道菌群上存在明顯差異。Chen等[7]研究67例子癇前期患者和85名血壓正常孕婦的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的腸道菌群多樣性減少，且致病菌（如梭桿菌和韋榮氏菌）豐度增加，而有益菌（如糞桿菌和阿克曼氏菌）豐度降低。這些菌群變化與血壓水平和蛋白尿相關(guān)，表明腸道菌群與子癇前期的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Lv等[8]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的腸道菌群中厭氧球菌、原桿菌等豐度增加，與母體血壓和肝酶水平呈正相關(guān)。Wang等[9]研究25例子癇前期患者與25名健康孕婦妊娠中晚期腸道菌群的組成后發(fā)現(xiàn)，妊娠中期兩組的腸道菌群組成沒有明顯差異，而妊娠晚期兩組差異明顯。子癇前期組擬桿菌和變形菌相對豐度增高，厚壁菌相對豐度降低，推測腸道菌群的變化可造成其代謝產(chǎn)物生成出現(xiàn)變化，引起子癇前期患者炎癥反應(yīng)而誘發(fā)子癇前期。

2""腸道菌群與子癇前期癥狀

2.1""炎癥

既往研究證實，子癇前期患者腸道菌群失調(diào)可致使多種炎癥因子生成增加，導(dǎo)致母體過度炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)在子癇前期的發(fā)生發(fā)展中起重大作用。腸道菌群如梭菌屬和擬桿菌屬可通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming"growth"factor-β，TGF-β）信號通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在黏膜（如腸或鼻黏膜）中，TGF-β可通過抑制白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12受體β2的表達(dá)抑制輔助性T細(xì)胞（helper"T"cell，Th細(xì)胞）1分化，導(dǎo)致Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)下調(diào)，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡[10]。梭桿菌和擬桿菌是子癇前期患者腸道菌群中的主要變體，其豐度變化可導(dǎo)致腸道黏膜炎癥，破壞腸道屏障，導(dǎo)致細(xì)菌易位及胎盤炎癥的發(fā)生。Eghbal-Fard等[11]研究發(fā)現(xiàn)接受子癇前期孕婦糞便細(xì)菌移植的妊娠大鼠出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory"T"cell，Treg細(xì)胞）與Th17比例失衡，加劇胎盤炎癥，導(dǎo)致胎盤氧化應(yīng)激和血管功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。擬桿菌屬還可通過增加脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的合成，激活Toll樣受體（Toll-like"receptor，TLR）4，刺激多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[12]。在子癇前期患者中，胎盤和滋養(yǎng)層細(xì)胞中腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α和IL-6等炎癥因子水平升高，而IL-10和IL-4等抗炎因子水平降低，致使母體過度炎癥反應(yīng)[13]。

另外，子癇前期患者產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain"fatty"acid，SCFA）相關(guān)細(xì)菌（如厚壁菌）豐度下降。SCFA是碳水化合物和蛋白質(zhì)的發(fā)酵副產(chǎn)品，有助于維持腸道刷狀邊界的完整性，降低收縮壓和血清膽固醇，并提高胰島素敏感度[14]。Jin等[15]研究發(fā)現(xiàn)與正常血壓孕婦相比，子癇前期患者胎盤中SCFA水平下降，與高血壓和蛋白尿呈負(fù)相關(guān)。而將SCFA和阿克曼氏菌用于子癇前期大鼠喂養(yǎng)后，胎盤大小和質(zhì)量增加，多種炎癥因子也明顯下調(diào)，同時還降低抗血管生成因子。這表明補充SCFA不僅可改善胎盤炎癥，還可改善血管發(fā)育，降低子癇前期的風(fēng)險，證實腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)影響子癇前期的發(fā)生發(fā)展。

2.2""高血壓及心血管疾病

既往已有研究表明腸道菌群能夠調(diào)節(jié)血壓[16]。Yang等[17]研究發(fā)現(xiàn)未妊娠人群的血壓變化與腸道菌群生物多樣性下降和厚壁菌/擬桿菌比值變化相關(guān)；同時發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠中產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌減少2～3倍。Bartolomaeus等[18]將SCFA喂食于高血壓小鼠模型證實SCFA可降低高血壓。就子癇前期而言，阿克曼氏菌屬的豐度降低與高血壓呈負(fù)相關(guān)，使用SCFA并補充阿克曼氏菌后可再現(xiàn)相同效果。SCFA可通過G蛋白偶聯(lián)受體（G"protein-coupled"receptor，GPCR）調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中各種細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕炎癥和改善腸道屏障降低血壓。研究證實一些腸道共生菌在消化黏蛋白過程中可產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腎素抑制劑和抗氧化分子，腸道菌群失調(diào)可觸發(fā)高血壓[19]。子癇前期還將增加患者心力衰竭、冠心病、卒中等心血管疾病的風(fēng)險[20]。這可能與子癇前期患者血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，通過腸道菌群產(chǎn)生三甲胺N-氧化物（trimethylamine"oxide，TMAO）實現(xiàn)。TMAO可促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移，TNF-α和IL-6等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平增加，抗炎細(xì)胞因子IL-10表達(dá)水平降低，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。TMAO可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并激活核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）炎癥小體，降低內(nèi)皮一氧化氮合酶（nitric"oxide"synthase，NOS）水平，抑制一氧化氮（nitric"oxide，NO）的產(chǎn)生[21]。細(xì)胞內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致活性氧的增多和NO的減少，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增加子癇前期患者晚期心血管疾病風(fēng)險。

2.3""蛋白尿

蛋白尿是子癇前期的重要臨床表現(xiàn)之一。腎臟疾病研究表明腸道菌群的失調(diào)可能與蛋白尿的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌和乳桿菌豐度下降，而梭桿菌和普雷沃菌豐度增加，與蛋白尿的產(chǎn)生相關(guān)[22]。這些菌群變化導(dǎo)致內(nèi)毒素和LPS生成增多，造成腎臟損傷。而子癇前期患者中也可觀察到類似菌群變化。腸道菌群通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫功能可間接影響腎臟健康。

3""臨床應(yīng)用

3.1"nbsp;篩查

胎盤生長因子和可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1是目前臨床上篩查子癇前期的主要手段。近年來隨著腸道菌群與子癇前期相關(guān)性研究的發(fā)展，有研究提出腸道菌群可作為篩查子癇前期手段之一的觀點。雖然目前妊娠期腸道菌群的變化及其作用機制并未完全明確，但已有多項研究表明腸道菌群可作為子癇前期篩查標(biāo)志物。Li等[23]研究表明多個SCFA可能成為子癇前期早期篩查的標(biāo)志物，其中異丁酸、丙酸和乙酸具有較高的診斷價值。

3.2""預(yù)防及治療

3.2.1""益生菌/益生元/后生元""益生菌被認(rèn)為是改善腸道菌群失調(diào)進(jìn)而預(yù)防和治療子癇前期的潛在有效治療。Brantsaeter等[24]研究表明孕期規(guī)律攝入含有益生菌的乳制品與子癇前期風(fēng)險降低相關(guān)，特別是重度子癇前期的風(fēng)險降低更為顯著。這提示益生菌可通過調(diào)節(jié)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞炎癥、全身炎癥和血壓等方面發(fā)揮作用。但益生菌對子癇前期的具體保護(hù)機制及最佳菌株、劑量和給藥方式仍需進(jìn)一步研究。除益生菌外，益生元作為一種能選擇性促進(jìn)腸道有益菌生長的物質(zhì)，也可能在子癇前期的防治中發(fā)揮作用。益生元和益生菌統(tǒng)稱為合生元，兩者可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，通過抑制病原體、改善胃腸道屏障功能、免疫調(diào)節(jié)等機制發(fā)揮有益作用。后生元是指源自不再有生命和活力的微生物的產(chǎn)品，其可通過抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)及增強腸道屏障功能發(fā)揮作用[25]。雖然目前并無后生元治療子癇前期的相關(guān)研究，但根據(jù)現(xiàn)有研究證實的腸道菌群可通過誘發(fā)炎癥等導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生，推測后生元也可用于子癇前期的防治。

3.2.2""飲食干預(yù)""通過飲食干預(yù)調(diào)節(jié)腸道菌群也是一種極具前景的防治方式。Minhas等[26]研究發(fā)現(xiàn)堅持地中海飲食與降低子癇前期風(fēng)險相關(guān)。地中海飲食富含水果、蔬菜、全谷物、豆類、魚類等食物，可為腸道有益菌提供營養(yǎng)，促進(jìn)其生長，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)。Davis等[27]研究證實地中海飲食可降低血壓和改善內(nèi)皮功能，這可能是其預(yù)防子癇前期的潛在機制之一。另外，地中海飲食可增加腸道菌群多樣性、提高SCFA水平，也有益于預(yù)防子癇前期。因此，提倡孕婦采用健康飲食模式，如地中海飲食可有助于維持腸道菌群平衡，降低子癇前期風(fēng)險。

綜上所述，許多研究表明子癇前期的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。菌群失調(diào)可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、代謝紊亂等影響子癇前期的發(fā)生發(fā)展；同時也提示腸道菌群可作為子癇前期預(yù)防及治療的新方向。微生態(tài)制劑在改善炎癥微環(huán)境和預(yù)防子癇前期方面取得一定預(yù)期效果。但其具體機制和安全性有待進(jìn)一步研究。更深入地了解子癇前期與腸道菌群之間的聯(lián)系可為預(yù)防或延緩子癇前期的發(fā)生和發(fā)展提供潛在的治療途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–21）

（修回日期：2025–04–09）