卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌的臨床研究

【摘要】目的 探討晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療對其腫瘤標(biāo)志物、血液學(xué)指標(biāo)的影響。方法 回顧性分析2021年1月至2024年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院收治的83例晚期食管癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分為化療組（41例，給予患者紫杉醇+順鉑化療）和聯(lián)合組（42例，給予患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑化療）。21 d為1個治療周期，兩組患者均治療4個周期。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平、外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)/單核細(xì)胞計數(shù)（LMR）、中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)（NLR）、生活質(zhì)量及健康狀況，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，聯(lián)合組患者的臨床療效優(yōu)于化療組；與治療前比，治療后兩組患者血清糖類抗原125（CA-125）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）水平均降低，且聯(lián)合組均低于化療組；與治療前比，治療后兩組患者外周血LMR水平及生活質(zhì)量評估量表（QOL）、卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）評分均升高，且聯(lián)合組均高于化療組；兩組患者外周血NLR水平均降低，且聯(lián)合組低于化療組；治療期間，相較于化療組，聯(lián)合組患者反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率更高（均Plt;0.05）；兩組患者肝腎功能異常、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、甲狀腺功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 在常規(guī)化療治療晚期食管癌的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，效果更顯著，對患者腫瘤標(biāo)志物、血液學(xué)指標(biāo)水平均具有調(diào)節(jié)作用，且能改善患者生活質(zhì)量與健康狀況，整體安全性良好。

【關(guān)鍵詞】食管癌 ; 卡瑞利珠單抗 ; 紫杉醇 ; 順鉑

【中圖分類號】R735.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.07.0041.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.07.013

食管癌是發(fā)生于食管上皮組織的惡性腫瘤，主要以鱗狀細(xì)胞癌為主，常見病因包括飲食、生活習(xí)慣、遺傳因素等。采用紫杉醇、順鉑進(jìn)行化療是治療晚期食管癌的重要手段，紫杉醇可干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而抑制其增殖；順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，其中心鉑離子會與腫瘤細(xì)胞DNA的堿基結(jié)合，使DNA的結(jié)構(gòu)發(fā)生扭曲，影響腫瘤細(xì)胞正常合成蛋白質(zhì)和進(jìn)行分裂增殖。兩者聯(lián)合抗腫瘤效果顯著，但該化療方案同時也會影響患者正常細(xì)胞，對患者機(jī)體器官的損害較為嚴(yán)重[1]?？ㄈ鹄閱慰故敲庖邫z查點抑制劑，能夠特異性地結(jié)合T淋巴細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）受體，阻斷PD-1與細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的結(jié)合，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，其與化療藥物相結(jié)合可發(fā)揮多靶點作用，激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體對抗原的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步清除腫瘤細(xì)胞，提高治療效果[2]?；诖?，本研究選取了83例晚期食管癌患者，旨在探討采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年1月至2024年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院收治的83例晚期食管癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分為化療組（41例）和聯(lián)合組（42例）。化療組患者中男性34例，女性7例；年齡55～75歲，平均（64.41±2.12）歲；腫瘤TNM分期[3]Ⅲ、Ⅳ期分別為26、15例。聯(lián)合組患者中男性36例，女性6例；年齡54～75歲，平均（64.45±2.09）歲；腫瘤TNM分期Ⅲ、Ⅳ期分別27、15例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》[4]中晚期食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期Ⅲ ～ Ⅳ期食管癌；⑶預(yù)計生存時間gt;3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并嚴(yán)重原發(fā)性臟器功能異常；⑵合并其他惡性腫瘤；⑶對紫杉醇、順鉑、卡瑞利珠單抗不耐受；⑷合并嚴(yán)重感染性、系統(tǒng)性疾??；⑸合并凝血功能異常等。南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法 化療組患者靜脈滴注注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193309，規(guī)格：100 mg]和順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg），前者第1天靜脈滴注，劑量為240 mg/m2；后者第1～3天靜脈滴注，每次劑量為25 mg/m2。在化療組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合組聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，化療第1天靜脈滴注注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），劑量為200 mg/次。兩組患者均以21 d為1個周期，治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效：治療后病灶組織完全消失，持續(xù)時間超過1個月評價為完全緩解；治療后病灶組織最大徑之和下降≥30%，持續(xù)時間超過1個月評價為部分緩解；治療后病灶組織最大徑之和下降lt;30%，或增加lt;20%評價為疾病穩(wěn)定；治療后存在新的病灶，或病灶組織最大徑之和增加≥20%評價為疾病進(jìn)展[5]。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。⑵腫瘤標(biāo)志物：治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，取上層血清（以3 000 r/min離心10 min），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清糖類抗原125（CA-125）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）水平。⑶血液學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量及健康狀況：血液采集方法同⑵，進(jìn)行抗凝處理，以全自動模塊式血液體液分析儀[希森美康株式會社，型號：XN-20[A1]]檢測外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞計數(shù)，并計算外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)/單核細(xì)胞計數(shù)（LMR）、中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)（NLR）。采用生活質(zhì)量評估量表（QOL）[6]評估兩組患者生活質(zhì)量，總分為100分，評分與生活質(zhì)量成正比；采用卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）[7]評估兩組患者健康狀況，總分100分，評分與健康狀況成正比。⑷不良反應(yīng)：比較治療期間兩組患者反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、肝腎功能異常、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、甲狀腺功能異常等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料首先采用S-W法檢驗符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 相較于化療組，聯(lián)合組患者的臨床療效更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清CA-125、CA724、CEA、SCC水平均降低，且聯(lián)合組均低于化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量及健康狀況比較 與治療前比，治療后兩組患者外周血LMR水平及QOL評分、KPS均升高，外周血NLR水平均降低，且相較于化療組，聯(lián)合組外周血LMR水平及QOL評分、KPS均更高，外周血NLR水平更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，聯(lián)合組反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率較化療組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者其余各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表4。

3 討論

食管癌發(fā)展至晚期可能出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重影響患者生命健康及生活質(zhì)量。紫杉醇、順鉑常用于晚期食管癌的治療，紫杉醇可促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制微管解聚，順鉑可與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)與功能，因此兩者可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促使其凋亡，但不同患者對化療的反應(yīng)存在個體差異，部分患者可能對化療藥物不敏感，效果不佳，因此有必要探索其他的治療方式[8]。

卡瑞利珠單抗主要通過阻斷PD-1與其配體之間的相互作用，激活自身免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，其與化療聯(lián)合使用時，可激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步清除腫瘤細(xì)胞[9]。本研究中，相較于化療組，聯(lián)合組患者的臨床療效更優(yōu)，這提示在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合卡瑞利珠單抗可提高晚期食管癌患者的治療效果。分析原因可能是，卡瑞利珠單抗可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，解除腫瘤細(xì)胞對T淋巴細(xì)胞活性的抑制，其與化療藥物聯(lián)用，可從不同角度殺滅腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮協(xié)同作用，提升抗腫瘤效果[10]。但卡瑞利珠單抗可能引發(fā)免疫系統(tǒng)異?；罨?，破壞促血管生長因子與抑制血管生長因子之間的動態(tài)平衡，從而使局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生良性增生，因此易發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥；而化療與卡瑞利珠單抗的作用機(jī)制不同，單抗主要通過激活機(jī)體免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞，其作用機(jī)制不是直接的細(xì)胞毒性作用，對正常組織細(xì)胞的損傷方式與傳統(tǒng)化療藥不同，且在正常組織中引起的諸如傳統(tǒng)化療藥導(dǎo)致的廣泛細(xì)胞殺傷相對較輕，因此肝、腎功能異常、白細(xì)胞減少、發(fā)熱及甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著差異，整體安全性良好[11]。

CA-125、CA724、CEA、SCC是常見的腫瘤標(biāo)志物，有助于判斷患者病情嚴(yán)重程度及治療效果。本研究中，治療后較之化療組，聯(lián)合組患者上述各項腫瘤標(biāo)志物水平均更低，這表明晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可降低其腫瘤標(biāo)志物水平。分析其原因為，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，這種協(xié)同作用可更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長，腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，其分泌到血清中的CA-125、CA724等腫瘤標(biāo)志物也隨之減少；卡瑞利珠單抗與紫杉醇、順鉑等化療藥物聯(lián)合可干擾腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號通路，抑制其代謝活動，使得腫瘤細(xì)胞合成和分泌能力下降，從而降低各項腫瘤標(biāo)志物水平[12]。

LMR、NLR是食管癌預(yù)后的潛在生物指標(biāo)，檢測兩者水平有助于了解患者免疫系統(tǒng)動態(tài)變化；晚期食管癌患者通常會出現(xiàn)吞咽困難、疼痛等癥狀，身體機(jī)能大幅下降，QOL評分、KPS可直觀了解其生活質(zhì)量、健康狀況。本研究中，治療后較之化療組，聯(lián)合組外周血NLR水平較低，外周血LMR水平及QOL評分、KPS均較高，這提示晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可調(diào)節(jié)其血液學(xué)指標(biāo)水平，且能改善其生活質(zhì)量及健康狀況。分析其原因為，在晚期食管癌中，腫瘤微環(huán)境會抑制淋巴細(xì)胞的功能，卡瑞利珠單抗可阻斷免疫檢查點蛋白，激活免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使得淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，隨著抗腫瘤免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，可減少炎癥相關(guān)的中性粒細(xì)胞的聚集，從而可改善LMR、NLR水平[13]?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療可增強(qiáng)抗腫瘤效果，能夠更有效地緩解吞咽困難、胸痛等癥狀，從而提高患者的日常生活能力，進(jìn)而改善生活質(zhì)量?；熉?lián)合免疫治療可有效抑制腫瘤的進(jìn)展，減少腫瘤對身體機(jī)能的消耗，在一定時期內(nèi)維持患者身體狀態(tài)的相對穩(wěn)定，從而可改善其健康狀況。

綜上，晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療進(jìn)行治療的效果顯著，對其腫瘤標(biāo)志物、血液學(xué)指標(biāo)水平均具有調(diào)節(jié)作用，且能改善患者生活質(zhì)量與健康狀況，整體安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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