冠狀動脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素及預(yù)測模型的構(gòu)建

Risk Factors and Prediction Model of Intrastent Restenosis after Coronary Stent Implantation

WEI Ke WANG He LUO Minghua CHEN Yushan GUAN Huaimin

1.Tianjin Hospital， Tianjin University， Tianjin 300000， China; 2.Heart Center， The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine/National Regional （TCM） National Cardiovascular Clinic Center， Zhengzhou 450000， Henan， China

Corresponding Author "GUAN Huaimin， E-mail： guanhuaimin2004@aliyun.com

Keywords""coronary heart disease; in-stent restenosis; risk factors; machine learning; prediction model

摘要""目的：分析冠狀動脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建冠狀動脈ISR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，旨在識別經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后ISR高風(fēng)險(xiǎn)病人。方法：選取2015年1月—2016年12月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行冠狀動脈支架植入并于術(shù)后12～18個(gè)月進(jìn)行冠狀動脈造影復(fù)查的576例病人，根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果將其分為無ISR組（525例）與ISR組（51例），分析兩組病人病史資料、血液生化指標(biāo)、冠狀動脈病變特征和支架情況，采用多因素"Logistic 回歸分析PCI術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素，并基于Logistic回歸模型、隨機(jī)森林和支持向量機(jī)算法構(gòu)建PCI術(shù)后ISR預(yù)測模型。結(jié)果：高血壓（OR=2.177）、糖尿?。∣R=2.122）、吸煙（OR=2.505）、纖維蛋白原（OR=1.624）、支架個(gè)數(shù)（OR=1.839）和支架長度（OR=1.063）為PCI術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；贚ogistic回歸算法、隨機(jī)森林和支持向量計(jì)算法構(gòu)建的冠狀動脈ISR預(yù)測模型的受試者工作特征曲線面積（AUC）分別為0.83，0.81和0.78。結(jié)論：吸煙、糖尿病、高血壓、血漿纖維蛋白原、支架個(gè)數(shù)和支架長度為PCI術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；贚ogistic回歸、隨機(jī)森林和支持向量計(jì)算法構(gòu)建PCI術(shù)后ISR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有可行性，有助于醫(yī)生識別PCI術(shù)后ISR高風(fēng)險(xiǎn)病人。

關(guān)鍵詞""冠心病；支架內(nèi)再狹窄；危險(xiǎn)因素；機(jī)器學(xué)習(xí)；預(yù)測模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.07.016

隨著國民生活方式的轉(zhuǎn)變以及人口老齡化進(jìn)程的加速，我國心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢明顯，導(dǎo)致以心血管疾病為代表的慢性病發(fā)病率持續(xù)增加，發(fā)病年齡不斷前移^［1］。近10年，我國冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）例數(shù)也保持15%～20%的年均增長率^［2］，與此同時(shí)，術(shù)后冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）也成為了臨床關(guān)注的重點(diǎn)。目前研究認(rèn)為，ISR的發(fā)生是由于生物、機(jī)械、技術(shù)和病人自身因素等多因素協(xié)同作用形成內(nèi)膜增生。由于ISR各影響因素間的關(guān)系非相互獨(dú)立，部分心血管病危險(xiǎn)因素間呈正相關(guān)^［3］。與傳統(tǒng)的回歸模型相比，機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型可以分析危險(xiǎn)因素之間的交互作用，對于非線性的臨床數(shù)據(jù)處理有著先天優(yōu)勢^［4］。機(jī)器學(xué)習(xí)算法是人工智能的核心，而數(shù)據(jù)是機(jī)器學(xué)習(xí)算法的第一要素。通過醫(yī)療大數(shù)據(jù)驅(qū)動的機(jī)器學(xué)習(xí)模型有助于醫(yī)生早期識別高風(fēng)險(xiǎn)病人，在疾病還未發(fā)生之時(shí)，對危險(xiǎn)因素進(jìn)行強(qiáng)化干預(yù)，防患于未然，這也與中醫(yī)“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”的“治未病”理論體系相契合^［5］。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月－2016年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行冠狀動脈支架植入術(shù)，并于術(shù)后12～18個(gè)月進(jìn)行冠狀動脈造影復(fù)查的576例病人作為研究對象，根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為ISR組和無ISR組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 病史資料收集

記錄病人的性別、年齡、現(xiàn)病史、高血壓史、糖尿病病史、高脂血癥病史、既往心肌梗死、既往腦卒中、吸煙史、冠心病家族史及臨床診斷。

1.2.2 血液生化指標(biāo)

包括乳酸脫氫酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）和載脂蛋白B（ApoB）。

1.2.3 靶血管及植入支架特征

記錄術(shù)中造影所見靶血管數(shù)量、靶血管分布、支架置入位置、支架置入數(shù)量、支架置入直徑、支架置入長度和復(fù)查造影時(shí)支架內(nèi)狹窄情況。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

對于病人的高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠心病家族史、既往心肌梗死史等變量進(jìn)行賦值：無＝0，有＝1。填補(bǔ)候選變量的缺失值時(shí)，對連續(xù)變量使用中位數(shù)進(jìn)行填補(bǔ)。同時(shí)對數(shù)據(jù)集進(jìn)行分層抽樣，70%作為訓(xùn)練集，30%作為測試集。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件和Rstudio對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服從正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（Q₁，Q₃）］表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ^２檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析ISR的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 機(jī)器學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建與評估

通過從PCI術(shù)后病人的電子病歷中提取到病人臨床資料、血液生化指標(biāo)、冠狀動脈病變特征和支架情況，應(yīng)用Rstudio軟件中相應(yīng)的程序包構(gòu)建3種經(jīng)典的機(jī)器學(xué)習(xí)模型（Logistic回歸、支持向量機(jī)和隨機(jī)森林），并根據(jù)受試者工作特征（ROC）曲線評價(jià)機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

入選病例共576例，其中無ISR組525例（91.1%），ISR組51例（8.9%）。兩組糖尿病病史、高血壓病史和吸煙占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而年齡、性別、高脂血癥、冠心病家族史、既往心肌梗死史、既往腦卒中和臨床分型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

兩組血漿FIB水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 兩組病人靶血管特征及PCI情況比較

兩組植入支架個(gè)數(shù)、支架長度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組靶血管分布、靶血管病變數(shù)、靶血管部位和支架直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.4 PCI術(shù)后ISR的多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生ISR為因變量，以高血壓、糖尿病、吸煙、FIB、支架個(gè)數(shù)和支架長度為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓（OR＝2.177）、糖尿病（OR＝2.122）、吸煙（OR＝2.505）、FIB（OR＝1.624）、支架個(gè)數(shù)（OR＝1.839）和支架長度（OR＝1.063）為PCI術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 ISR預(yù)測模型性能比較

得到的模型Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗(yàn)顯示，χ²＝4.71，P＝0.79，提示Logistic回歸模型擬合度良好?；贚ogistic回歸算法、隨機(jī)森林和支持向量機(jī)算法構(gòu)建的冠狀動脈ISR預(yù)測模型的受試者工作特征曲線面積（AUC）分別為0.83，0.81和0.78。表明基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的ISR預(yù)測模型可以較好地識別出PCI術(shù)后ISR的高風(fēng)險(xiǎn)病人。詳見表5、圖1。

3 討論

目前研究尚未完全闡明ISR的病理生理機(jī)制，盡管藥物洗脫支架的應(yīng)用，使ISR率下降到12%左右^［6］，但是隨著冠狀動脈支架植入病人基數(shù)逐年遞增，仍有大量冠心病病人面臨PCI術(shù)后出現(xiàn)ISR問題。盡管藥物洗脫支架能夠抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，但也導(dǎo)致了以內(nèi)皮化不全為特點(diǎn)的血管愈合延遲。在支架藥物釋放完畢后，支架梁與聚合物涂層的持續(xù)刺激導(dǎo)致了局部炎癥反應(yīng)，可能在支架部位出現(xiàn)血管內(nèi)膜增生和血栓形成，增加了晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，即“晚期追趕現(xiàn)象”^［7］。完整有效的內(nèi)膜屏障是維持血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，而支架植入的過程可造成內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷，內(nèi)皮細(xì)胞的自穩(wěn)態(tài)功能消失，致使內(nèi)膜的屏障作用下降，促進(jìn)了粥樣動脈硬化斑塊的形成^［8］?？偟膩碚f，冠狀動脈ISR主要病理生理機(jī)制是由于生物、機(jī)械、技術(shù)和病人自身因素等多因素協(xié)同作用形成新生動脈粥樣斑塊及纖維組織增生所致。

既往大量研究表明，糖尿病是PCI術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^［9-10］，糖尿病病人PCI術(shù)后ISR風(fēng)險(xiǎn)增高可能是由于胰島素抵抗加速了血管內(nèi)皮功能的受損，釋放促生長因子和促凝因子，誘導(dǎo)血小板聚集，加重了PCI術(shù)后內(nèi)皮的損傷和炎癥反應(yīng)，從而使冠狀動脈內(nèi)膜增生活躍，導(dǎo)致ISR的發(fā)生^［11］。

高血壓作為心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，也是最常見的慢性病之一。血壓長期控制不理想時(shí)，增加對血管內(nèi)皮的剪切力和內(nèi)膜的過度牽拉，加重血管內(nèi)皮功能受損，對脂蛋白的通透性增加，造成脂質(zhì)蓄積，炎癥反應(yīng)啟動和泡沫細(xì)胞堆積，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成^［12］。Tocci等^［13］通過回顧性分析了796例接受過PCI治療的病人病歷資料，發(fā)現(xiàn)無高血壓組病人PCI術(shù)后ISR的風(fēng)險(xiǎn)將下降近24%。因此，高血壓病人PCI術(shù)后積極控制血壓，可以有效預(yù)防冠狀動脈ISR的發(fā)生。

吸煙是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，也是可改變的危險(xiǎn)因素之一。尼古丁不僅可以引起血管內(nèi)皮功能紊亂，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，加速動脈粥樣硬化進(jìn)程，還可以促進(jìn)血小板聚集，減弱血漿FIB溶解能力，使血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓的形成^［14］。研究表明，戒煙可使冠心病遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%^［15］，冠心病病人積極戒煙，是改善PCI預(yù)后的措施之一。

FIB水平過高是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素^［16-17］。FIB作為炎癥反應(yīng)和血栓形成的重要因子之一，既參與炎癥過程，也參與了血栓形成過程。當(dāng)其水平過度升高時(shí)，可促進(jìn)血小板聚集，降低血液速度改變局部血流狀態(tài)、增加血液黏滯性使血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成^［18］。同時(shí)，F(xiàn)IB可以通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞黏附以及遷移作用來介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞的增殖，引起內(nèi)膜增生。

除了病人自身因素外，PCI術(shù)中操作及支架植入對血管的牽拉均會引起冠狀動脈機(jī)械性刺激和損傷，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞的增殖、遷移，導(dǎo)致內(nèi)膜增生。既往已有多個(gè)中心研究發(fā)現(xiàn)植入支架個(gè)數(shù)、支架植入后最小管腔直徑、支架直徑和支架長度等因素與PCI術(shù)后ISR密切相關(guān)^［19-20］，在確保完全覆蓋病變的前提下，盡可能避免選擇過長的支架，可以減少ISR的發(fā)生。

本研究通過3種經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)算法（Logistic回歸、隨機(jī)森林和支持向量機(jī)）基于PCI病人的臨床病史資料、血液生化指標(biāo)、靶血管特征及支架數(shù)據(jù)構(gòu)建了ISR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。機(jī)器學(xué)習(xí)是指計(jì)算機(jī)在沒有先驗(yàn)知識的情況下，通過對樣本數(shù)據(jù)反復(fù)訓(xùn)練學(xué)習(xí)，從數(shù)據(jù)中提取特征來構(gòu)建分類模型^［21］。鑒于本研究為單中心、回顧性研究，樣本數(shù)據(jù)量不夠充足，導(dǎo)致模型對于樣本數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)過程不夠充分，隨著國家心血管大數(shù)據(jù)不斷積累，基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型可以進(jìn)一步提高分類的準(zhǔn)確性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)吸煙、糖尿病、高血壓、FIB水平、植入支架數(shù)量和支架長度與PCI術(shù)后ISR的發(fā)生密切相關(guān)，從疾病預(yù)防的角度，基于PCI術(shù)后病人的臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建了ISR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，有助于醫(yī)生對高危個(gè)體制定近期、遠(yuǎn)期的治療方案。同時(shí)，預(yù)測模型可以讓冠心病病人更清楚自己PCI術(shù)后的預(yù)后情況，進(jìn)而增強(qiáng)自我健康管理意識，改變不良的生活習(xí)慣，使PCI術(shù)后獲得更好預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

［1］ 胡盛壽，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報(bào)告2018》概要［J］.中國循環(huán)雜志，2019，34（3）：209-220.

［2］ 《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》專家組.藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2016，24（2）：61-67.

［3］ KRITTANAWONG C，BOMBACK A S，BABER U，et al.Future direction for using artificial intelligence to predict and manage hypertension［J］.Current Hypertension Reports，2018，20（9）：75.

［4］ GOLDSTEIN B A，NAVAR A M，CARTER R E.Moving beyond regression techniques in cardiovascular risk prediction：applying machine learning to address analytic challenges［J］.European Heart Journal，2017，38（23）：1805-1814.

［5］ 夏淑潔，楊朝陽，李燦東.智能化中醫(yī)“治未病”健康管理模式探析［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（11）：5007-5010.

［6］ 陸元喜，李浪.支架內(nèi)再狹窄的治療進(jìn)展［J］.中國循環(huán)雜志，2016，31（5）：515-517.

［7］ NAGANUMA T，F(xiàn)UJINO Y，TAHARA S，et al.Extremely late catch-up phenomenon after first-generation sirolimus-eluting stent in the left main stem insights from optical coherence tomography［J］.JACC：Cardiovascular Interventions，2015，8（14）：e237-e239.

［8］ 羅明華，王賀，關(guān)懷敏.支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化研究進(jìn)展［J］.中國循環(huán)雜志，2014，29（10）：848-851.

［9］ WEST N E，RUYGROK P N，DISCO C M，et al.Clinical and angiographic predictors of restenosis after stent deployment in diabetic patients［J］.Circulation，2004，109（7）：867-873.

［10］ IIJIMA R，NDREPEPA G，MEHILLI J，et al.Impact of diabetes mellitus on long-term outcomes in the drug-eluting stent era［J］.American Heart Journal，2007，154（4）：688-693.

［11］ NISHIO K，F(xiàn)UKUI T，TSUNODA F，et al.Insulin resistance as a predictor for restenosis after coronary stenting［J］.International Journal of Cardiology，2005，103（2）：128-134.

［12］ AL-MASHHADI R H，AL-MASHHADI A L，NASR Z P，et al.Local pressure drives low-density lipoprotein accumulation and coronary atherosclerosis in hypertensive minipigs［J］.Journal of the American College of Cardiology，2021，77（5）：575-589.

［13］ TOCCI G，BARBATO E，COLUCCIA R，et al.Blood pressure levels at the time of percutaneous coronary revascularization and risk of coronary in-stent restenosis［J］.American Journal of Hypertension，2016，29（4）：509-518.

［14］ STEELE L，PALMER J，LLOYD A，et al.The impact of smoking on mortality after acute ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention：a retrospective cohort outcome study at 3 years［J］.Journal of Thrombosis and Thrombolysis，2019，47（4）：520-526.

［15］ RIGOTTI N A，CLAIR C.Managing tobacco use：the neglected cardiovascular disease risk factor［J］.European Heart Journal，2013，34（42）：3259-3267.

［16］ NDREPEPA G，BRAUN S，KING L，et al.Relation of fibrinogen level with cardiovascular events in patients with coronary artery disease［J］.The American Journal of Cardiology，2013，111（6）：804-810.

［17］ ANG L，BIN THANI K，ILAPAKURTI M，et al.Elevated plasma fibrinogen rather than residual platelet reactivity after clopidogrel pre-treatment is associated with an increased ischemic risk during elective percutaneous coronary intervention［J］.Journal of the American College of Cardiology，2013，61（1）：23-34.

［18］ JASTER M，HORSTKOTTE D，WILLICH T，et al.The amount of fibrinogen-positive platelets predicts the occurrence of in-stent restenosis［J］.Atherosclerosis，2008，197（1）：190-196.

［19］ ZBINDEN R，VON FELTEN S，WEIN B，et al.Impact of stent diameter and length on in-stent restenosis after DES vs BMS implantation in patients needing large coronary stents--a clinical and health-economic evaluation［J］.Cardiovascular Therapeutics，2017，35（1）：19-25.

［20］ PLITT A，CLAESSEN B E，SARTORI S，et al.Impact of stent diameter on outcomes following percutaneous coronary intervention with second-generation drug-eluting stents：results from a large single-center registry［J］.Catheterization and Cardiovascular Interventions，2020，96（3）：558-564.

［21］ GANDHI S，MOSLEH W，SHEN J，et al.Automation，machine learning，and artificial intelligence in echocardiography：a brave new world［J］.Echocardiography，2018，35（9）：1402-1418.

（收稿日期：2024-08-08）

（本文編輯"郭懷?。?/p>