多發(fā)性骨髓瘤的最新藥物治療及用藥護理進展

Recent advances in drug therapy and medication care for multiple myeloma

AN Yongchao，WANG Jinxia YUAN Yanling，LI Mengwei，YANG Min，GAO Taotao，QIN Hongyan

Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Gansu 730000 China

Corresponding Author "WANG Jinxia，E-mail：953211984@qq.com

Keywords "multiple myeloma; daretuzumab; selective nuclear export inhibitor; adverse reaction; nursing; review

摘要""對治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥（新型化療類藥物和新型細胞治療類藥物）及用藥護理進行綜述，以期給臨床提供一定的參考，減少不良事件的發(fā)生，保證病人用藥安全。

關(guān)鍵詞""多發(fā)性骨髓瘤；達雷妥尤單抗；選擇性核輸出抑制劑；不良反應(yīng)；護理；綜述

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2025.07.010

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）是一種漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中的漿細胞異常增生，通過分泌大量單克隆免疫球蛋白（M蛋白）導(dǎo)致靶器官功能損害^［1］。該疾病約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%^［2］，是血液系統(tǒng)第二大腫瘤，臨床上主要表現(xiàn)為胸、腰、背部疼痛、高鈣血癥、貧血等。2020年，我國多發(fā)性骨髓瘤新發(fā)病者已達到3.20萬人，死亡者達2.76萬人，且將持續(xù)上升^［3］。病人發(fā)病呈年輕化趨勢，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的432例多發(fā)性骨髓瘤病人的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病年齡高峰為55～65歲，中位發(fā)病年齡為57歲^［4］。因此，對多發(fā)性骨髓瘤的治療刻不容緩。本研究就治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥以及在中國上市應(yīng)用的藥物護理進行綜述。

1 多發(fā)性骨髓瘤藥物治療最新進展

1.1 新型化療類藥物

1.1.1 選擇性核輸出抑制劑

塞利尼索（selinexor）是一種口服選擇性核輸出抑制劑，對核輸出蛋白1（XPO1）具有高度特異性，通過抑制XPO1激活腫瘤抑制蛋白和生長調(diào)節(jié)蛋白，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡^［5］。該藥物已于2019年7月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療成人多發(fā)性骨髓瘤。2021年12月，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準該藥聯(lián)合地塞米松用于既往接受過治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人病人^［6］。目前，該藥與其他藥物聯(lián)合使用的研究正在進行^［7?8］。

1.1.2 紡錘體驅(qū)動蛋白（KSP）抑制劑

KSP是有絲分裂必需的驅(qū)動蛋白，KSP抑制劑可以使細胞有絲分裂長時間地停止，最終導(dǎo)致細胞凋亡從而達到抗腫瘤的作用^［9］。有研究表明，filanesib（ARRY?520）作為一種高選擇性、一流的KSP抑制劑^［10］，與硼替佐米、地塞米松聯(lián)合使用，顯示出了較好的活性及安全性，但還處于臨床試驗階段，在國內(nèi)鮮少報道。

1.1.3 細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）抑制劑

CDKs是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可調(diào)節(jié)細胞周期的進展，在骨髓瘤的細胞增殖過程中起著非常重要的作用^［10］。Dinaciclib是新型的CDKs，通過抑制CDK1、CDK2、CDK5和CDK9，顯示出較強的抗骨髓瘤活性^［11］。目前，dinaciclib正處于腫瘤臨床試驗階段，盡管已被證實具有抗癌的能力，但在抑制不同腫瘤細胞生長的差異分子機制仍不清楚^［12］。

1.1.4 B細胞淋巴瘤因子2（BCL?2）抑制劑

BCL?2可誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡^［13］，其中投入臨床應(yīng)用的維奈克拉（venetoclax），是一種高選擇性、有效的口服BCL?2抑制劑^［14］。目前，臨床上通過與硼替佐米、地塞米松和達雷妥尤單抗等藥物聯(lián)合使用來增強維耐克拉的療效^［14］。

1.1.5 布魯頓絡(luò)氨酸激酶（BTK）抑制劑

BTK抑制劑通過與BTK共價/非共價結(jié)合阻止BTK的激活，阻斷下游信號，抑制腫瘤細胞生長，從而達到抗腫瘤的目的。目前，臨床較常用的BTK為伊布替尼（ibrutinib），聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤^［15］。

1.2 新型細胞治療類藥物

1.2.1 單克隆抗體

單克隆抗體通過補體和抗體依賴的細胞毒性作用、抗體依賴的細胞吞噬和交聯(lián)方式導(dǎo)致細胞凋亡^［16］。臨床上治療多發(fā)性骨髓瘤的單克隆抗體常用藥物為達雷妥尤單抗，該藥于2019年7月在中國上市，用于治療復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤^［17］。雖然達雷妥尤單抗是臨床較為有效治療惡性腫瘤的靶向藥物，但在臨床中需要與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，從而增強療效^［18］。因此，對其聯(lián)合用藥的研究以及用藥過程中的護理顯得尤為重要。

1.2.2 雙特異性抗體

特立妥單抗（teclistamab）是一種靶向CD₃和B細胞成熟抗原（BCMA）的雙特異性抗體^［19］，通過結(jié)合T細胞上的CD₃和腫瘤細胞上的靶點，直接殺傷腫瘤細胞的一種治療方式^［20］。2022年8月24日，此藥在歐盟獲得首個批準用于既往接受過3種或3種以上治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人病人；2022年12月24日，在美國被批準用于治療該疾病^［19］。該藥臨床應(yīng)用前景可觀，但我國目前對于該藥的研究處于早期階段^［21］。

2 各類藥物的不良反應(yīng)

2.1 塞利尼索的不良反應(yīng)

STORM試驗（臨床試驗編號：NCT02336815）是一項全球多中心的研究，用來評價塞利尼索和地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性^［22］。該試驗共納入122例病人，其中客觀緩解率達26%，常見不良事件包括疲勞、惡心及食欲下降，73%的病人出現(xiàn)了血小板減少癥。陳亞輕等^［23］基于FAERS系統(tǒng)對塞利尼索不良事件進行挖掘和分析，發(fā)現(xiàn)主要的毒性反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，常見的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)是血小板減少和中性粒細胞減少，以上不良反應(yīng)均在藥品說明書中提及，但還有導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、沙門菌性膿毒癥、枸櫞酸桿菌感染和大腸桿菌感染均未被說明書收錄，且信號強度較高，所以，在應(yīng)用此藥時需要特別關(guān)注。此外，信號強度較高的瞼板腺功能障礙和開角型青光眼也未被藥品說明書收錄，但有研究認為，這可能與病人的原發(fā)疾病有關(guān)^［24］。

2.2 Filanesib的不良反應(yīng)

Pan等^［25］的研究進行filanesib與地塞米松和硼替左米聯(lián)合使用，結(jié)果顯示有較好的效果，但43%的病人出現(xiàn)了腹瀉，周圍神經(jīng)病變（39%）、發(fā)熱（25%）和疲勞（25%）等不良反應(yīng)，血液學(xué)不良反應(yīng)包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少。Chari等^［26］的研究顯示，除了以上血液學(xué)不良反應(yīng)之外，還有非血液學(xué)毒性，包括脂肪酶升高（11%）、淀粉酶升高（7%）和肺炎（7%）。該藥正處于臨床試驗階段，其有效性及不良反應(yīng)還在進行深刻挖掘和研究中。

2.3 Dinaciclib的不良反應(yīng)

一項多中心、開放標簽、非隨機1b期KEYNOTE?155（NCT02684617）研究評估了帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯(lián)合dinaciclib多發(fā)性骨髓瘤病人中的安全性和有效性的研究發(fā)現(xiàn)，在70例病人中有40.3%的病人出現(xiàn)了疲勞，gt;20%的病人出現(xiàn)了惡心、便秘、腹瀉、咳嗽等不良反應(yīng)，血液學(xué)毒性包括貧血、血小板減少^［27］。有研究證明，dinaciclib存在白細胞、血小板減少、惡心、腹瀉和疲勞等不良反應(yīng)^［11］。由于該藥還在臨床試驗階段，因此其有效性和安全性還有待考究。

2.4 維奈克拉的不良反應(yīng)

Gao等^［28］研究顯示，維奈克拉在多發(fā)性骨髓瘤的單藥治療中常見的不良反應(yīng)包括惡心（47%）、腹瀉（36%）和嘔吐（21%）、血小板減少（32%）、中性粒細胞減少（27%）、貧血（23%）和白細胞減少（23%）。Kumar等^［14］研究顯示，常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、肺炎、貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。

2.5 伊布替尼的不良反應(yīng)

PCYC?1139（ClinicalTrials.gov標識符，NCT02902965）是一項非隨機、開放標簽、國際、多中心的臨床2期研究，該研究結(jié)果顯示，伊布替尼最常見的不良反應(yīng)是血小板減少、腹瀉、貧血、虛弱、疲勞、上呼吸道感染、惡心、周圍感覺神經(jīng)病變、咳嗽等^［29］。沈昊等^［30］研究顯示，常見的血液學(xué)不良反應(yīng)包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少；也有研究顯示，高血壓和心房顫動的發(fā)生與伊布替尼有關(guān)^［31］。

2.6 單克隆抗體（達雷妥尤單抗）的不良反應(yīng)

多項研究顯示，達雷妥尤單抗存在不良反應(yīng)（血液系統(tǒng)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、輸注反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、肌肉骨骼系統(tǒng)反應(yīng)），與藥品說明書上的說明一致^［32?35］。有研究顯示，該藥還存在以下罕見不良反應(yīng)［乙型肝炎病毒（HBV）再激活、無菌性腦膜炎、眼部不良反應(yīng)］^［35］。趙瀅等^［36］研究表明，使用達雷妥尤單抗治療多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)骨髓抑制的發(fā)生率較高，病人主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細胞、血小板及淋巴細胞減少。Huang等^［37］研究顯示，中性粒細胞減少是最常見的，其發(fā)生率為31%，其次是血小板減少，發(fā)生率為29%，容易發(fā)生出血、感染等并發(fā)癥。達雷妥尤單抗說明書中還提及惡心、腹瀉、便秘、嘔吐、食欲下降等胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)，Huang等^［37?38］研究顯示，惡心和腹瀉是其最常見的不良反應(yīng)。

2.7 "特立妥單抗的不良反應(yīng)

Moreau^［39］等通過調(diào)查接受特立妥單抗治療的165例病人，發(fā)現(xiàn)特立妥單抗的不良反應(yīng)，主要包括中性粒細胞減少、貧血、血小板減少癥、淋巴細胞減少、腹瀉、疲勞、惡心、便秘和咳嗽等。其中，常見的不良事件是細胞因子釋放綜合征（主要表現(xiàn)為發(fā)熱、缺氧、寒戰(zhàn)、低血壓、竇性心動過速、頭痛和轉(zhuǎn)氨酶升高等）、中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少。

3 各類藥物不良反應(yīng)的護理

3.1 胃腸道不良反應(yīng)的護理

關(guān)于胃腸道不適（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲下降），建議臨床應(yīng)用該藥前預(yù)防性的給予止吐藥物（如昂丹司瓊）。有研究顯示，預(yù)防性的給予止吐藥物90%以上的病人不會出現(xiàn)惡心癥狀^［38］。其次，給予相關(guān)健康宣教，在用藥期間建議病人進食營養(yǎng)豐富易消化的清淡飲食，避免過油及高脂肪食物；腹瀉病人給予少渣飲食，適時查電解質(zhì)并及時補充，必要情況下遵醫(yī)囑給予益生菌等調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物，減輕腹瀉；多次腹瀉病人還需注意其肛周皮膚情況，及時給予相應(yīng)處理，防止其他并發(fā)癥的發(fā)生。此類不良反應(yīng)在臨床上最容易忽視，需要醫(yī)護人員及時與病人溝通，了解病人病情并積極給予處理，促進病人舒適。

3.2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的護理

有研究顯示，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和白細胞減少^{［23，25，27?29，39］}。針對此類不良反應(yīng)，首先建議用藥期間定期抽血進行血常規(guī)的檢驗，密切監(jiān)測指標變化尤其是血小板和中性粒細胞。平時注意補充營養(yǎng)，如有貧血遵醫(yī)囑給予藥物或輸血治療；當血小板lt;20×10⁹/L時，叮囑病人絕對臥床休息；其次指導(dǎo)病人自查，一旦出現(xiàn)出血傾向，如牙齦出血、流鼻血、皮膚出現(xiàn)紅色斑點或瘀斑，應(yīng)立即告知醫(yī)務(wù)人員并臥床休息。囑其進食清潔易消化的軟食，多飲水，保證飲水量達1 500 mL，保持大便通暢，勿用力咳嗽及打噴嚏，避免消化道及顱內(nèi)出血。當血白細胞lt;1×10⁹/L時，應(yīng)密切關(guān)注病人體溫變化并給予保護性隔離，病房每天空氣消毒30 min，注意保暖，保持個人衛(wèi)生清潔，避免感染。此類不良反應(yīng)是比較危險的，一旦護理不到位就會發(fā)生更嚴重的并發(fā)癥，要求醫(yī)務(wù)人員要有預(yù)見性的同時還要思考向病人提供更優(yōu)的健康教育內(nèi)容及方式以提高其依從性，減少不良事件的發(fā)生。

3.3 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的護理

呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)主要是上呼吸道感染和肺炎。首先，在輸注過程中嚴密監(jiān)測病人的生命體征，尤其是體溫和血氧飽和度的情況。針對咳嗽、鼻塞、咽部不適、聲音嘶啞，遵醫(yī)囑給予地塞米松靜推，氯雷他定口服，減慢或暫停輸注2 h后癥狀緩解。針對支氣管痙攣、呼吸困難的病人，氧療是關(guān)鍵，病人在輸注過程中出現(xiàn)胸悶、喘息等癥狀，應(yīng)及時報告醫(yī)生，停止輸液，協(xié)助病人取半臥位，給予高流量吸氧；及時清理呼吸道分泌物，保持呼吸道通暢。對嚴重支氣管痙攣的病人，應(yīng)做好氣管切開的準備。其次，醫(yī)護人員要有預(yù)見性，關(guān)注病人的血常規(guī)變化，出現(xiàn)白細胞和中性粒細胞減少時，給予預(yù)防性的治療及保護性隔離等措施；最后，給予病人相關(guān)的健康宣教及心理疏導(dǎo)，囑其注意保暖，減少陪護和探視，多和病人溝通，減輕其焦慮。

4 其他特殊不良反應(yīng)的護理

4.1 塞利尼索的其他不良反應(yīng)護理

陳亞輕等^［23］對塞利尼索不良事件挖掘的研究中導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、沙門菌性膿毒癥、枸櫞酸桿菌感染和大腸桿菌感染、瞼板腺功能障礙和開角型青光眼顯示出了較高的信號，但并未在藥品說明書中提及。在用藥期間一旦出現(xiàn)感染癥狀或感染指標的異常，應(yīng)及時通知醫(yī)生并給予相應(yīng)的干預(yù)措施；其次臨床使用該藥時應(yīng)關(guān)注病人眼部情況，尤其是患有眼部疾病的病人，更應(yīng)該重點關(guān)注并及時治療。

4.2 伊布替尼心臟毒性的護理

在使用伊布替尼期間容易出現(xiàn)心房顫動，Zamorano等^［40］建議在治療開始后的最初6個月或出現(xiàn)新癥狀時，每1～2個月進行1次心電圖檢查。用藥期間，嚴密監(jiān)測病人心率和血壓的變化，囑病人適當運動、保持情緒穩(wěn)定，避免激動影響心率。如果用藥病人存在一些基礎(chǔ)疾病或高齡等危險因素，可給予24 h動態(tài)心電圖的應(yīng)用。在關(guān)注指標變化的同時更應(yīng)該關(guān)注病人的情緒變化，適當給予健康宣教和心理疏導(dǎo)。

4.3 達雷妥尤單抗的其他不良反應(yīng)護理

4.3.1 輸注反應(yīng)的護理

達雷妥尤單抗作為一種外源性蛋白，在應(yīng)用過程中很容易引起輸注相關(guān)反應(yīng)^［34］，據(jù)文獻報道其發(fā)生率約為45%，并且在第1次治療中更容易發(fā)生，多為1～2級反應(yīng)^［41］。常見的表現(xiàn)包括畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽喉刺激，停止輸液后上述不良反應(yīng)消失。賈亞靜等^［42］的研究表明，達雷妥尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、非甾類消炎藥、抗組胺藥物能有效預(yù)防輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生。針對此種不良反應(yīng)，首先，在輸液時留意首次應(yīng)用該藥物的病人，適時調(diào)節(jié)輸液速度，輸液時間達7 h^［43］，或者分次注射；其次，輸注過程中嚴密監(jiān)測病人病情變化，以便于及時發(fā)現(xiàn)并給予處理；最后，向病人解釋為什么會出現(xiàn)這種情況及停藥后癥狀會消失，以減輕病人的恐懼。除了傳統(tǒng)的靜脈輸注劑型外，達雷妥尤單抗皮下注射新劑型療效與靜脈輸注劑型匹敵，其輸注反應(yīng)的發(fā)生率大大降低，嚴重程度也較低，且操作簡便，用時更短^［44］。

4.3.2 肌肉骨骼系統(tǒng)反應(yīng)的護理

達雷妥尤單抗說明書上報道了此類不良反應(yīng)。有研究表明，應(yīng)用達雷妥尤單抗的病人會出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨骼的反應(yīng)，但是發(fā)生率較之前幾種不良反應(yīng)來說比較低，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)骨骼疼痛，骨骼變薄、變脆，關(guān)節(jié)腫脹、僵硬和局部受限^{［34，36］}。雖然發(fā)生率低，但是疼痛會導(dǎo)致病人出現(xiàn)抑郁、恐懼等負面情緒，不利于病人疾病的康復(fù)。出現(xiàn)疼痛時，可采用視覺模擬評分（VAS）^［45］來評估病人的疼痛程度及部位、性質(zhì)、疼痛持續(xù)時間等。及時采取有效的疼痛管理措施，如遵醫(yī)囑給予藥物、物理治療。藥物治療時，要告知病人服藥的時間、頻次、劑量、用法等注意事項。物理治療時，協(xié)助病人采取舒適體位，同時給病人提供安全防護措施，如家居環(huán)境的改造、防跌倒措施的宣傳和教育。通過以上多種措施的聯(lián)合應(yīng)用來減輕或控制疼痛，促進病人舒適。

4.3.3 HBV再激活

達雷妥尤單抗說明書報道本藥會引起HBV再激活，韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，在93例接受達雷妥尤單抗治療的病人中，6例病人（6.5%）發(fā)生HBV再激活，其中1例發(fā)生肝衰竭^［46］。因此，在用藥之前做HBV篩查，可提前預(yù)防性地給予保肝藥物，用藥期間要密切監(jiān)測病人的肝功能，如果在用藥期間出現(xiàn)HBV再激活，應(yīng)該立即停藥并給予相關(guān)治療^［47］。

4.3.4 無菌性腦膜炎

有研究顯示，出現(xiàn)無菌性腦膜炎的原因有可能是達雷妥尤單抗靜脈用藥造成的超敏反應(yīng)^［48］，如果病人在用藥期間出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼、腦膜刺激征等癥狀，立即停藥并進行腦脊液檢查，給予對癥治療，上述癥狀可在2～3 d內(nèi)緩解^［48］。

4.3.5 眼部不良反應(yīng)

云曉琳等^［37］的研究顯示，19例病人中有6例病人出現(xiàn)了眼部不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為視力模糊、眼痛、頭疼等癥狀，達雷妥尤單抗引起眼部不良反應(yīng)的機制尚不明確。用藥期間注意觀察病人的病情變化，如果出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)立即停藥給予對癥處理，如果還需應(yīng)用該藥物，需要經(jīng)過眼科評估再做決定。

4.4 特立妥單抗的細胞因子釋放綜合征的護理

特立妥單抗藥品說明書報道了細胞因子釋放綜合征的不良反應(yīng)，臨床體征和癥狀包括但不限于發(fā)熱、缺氧、寒戰(zhàn)、低血壓、竇性心動過速、頭痛和轉(zhuǎn)氨酶升高（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高）。針對此類不良反應(yīng)，根據(jù)病人的不同臨床表現(xiàn)給予不同的支持治療和護理措施。有研究顯示，在給特里妥單抗之前的30 min使用地塞米松、苯海拉明、對乙酰氨基酚等藥物，尤其是托珠單抗的預(yù)防性使用會有效降低細胞因子釋放綜合征的發(fā)生。還需注意在給藥之前要確保病人感染狀況已得到控制，體溫處于正常范圍^［49］。

5 小結(jié)

綜上所述，雖然治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥不斷更新?lián)Q代，效果越來越好，但其不良反應(yīng)也是不容小覷的。通過用藥期間的準確評估、輸注速度的精確把握、不良反應(yīng)的及時處理及全程生命體征的監(jiān)測，尤其是首次用藥的監(jiān)測等可以提高病人用藥的安全性，還需特別強調(diào)的一點是用藥過程中的健康宣教，也對確保病人安全正確用藥具有重要作用。多發(fā)性骨髓瘤是一種累積全身多個系統(tǒng)的疾病，在治療過程中可以引入多學(xué)科協(xié)作模式，中醫(yī)、臨床藥師、外科、營養(yǎng)科、血液腫瘤科、心理等學(xué)科相互協(xié)作，有利于促進病人健康，減少相關(guān)不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生^［50］。

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（收稿日期：2024-07-17；修回日期：2025-03-05）

（本文編輯"薛佳）