艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定的應(yīng)用研究進(jìn)展

【摘要】 艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體，具有藥效強(qiáng)、起效快、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗抑郁等方面有著廣闊的應(yīng)用前景。右美托咪定已廣泛用于圍手術(shù)期及重癥監(jiān)護(hù)室程序化鎮(zhèn)靜，其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等作用，且對(duì)呼吸和血流動(dòng)力學(xué)的影響小。艾司氯胺酮與右美托咪定復(fù)合使用時(shí)具有協(xié)同效應(yīng)，減少用藥劑量的同時(shí)提供更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果及更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，降低精神副作用。本文根據(jù)二者的藥理學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用情況加以綜述，以期為麻醉醫(yī)生提供更多的用藥選擇。

【關(guān)鍵詞】 艾司氯胺酮 右美托咪定 鎮(zhèn)靜 鎮(zhèn)痛 抗抑郁

Research Progress on the Application of Ketamine Combined with Dexmedetomidine

[Abstract] Esketamine is the dextroisomer of Ketamine， which has the advantages of strong drug effect， fast onset and few side effects， and has broad application prospects in sedation， analgesia， antidepressant， and other fields. Dexmedetomidine has been widely used for programmed sedation in perioperative and intensive care units. It has anti-inflammatory， analgesic and anti anxiety effects， and has little impact on respiration and hemodynamics. The combination of Esketamine and Dexmedetomidine has a synergistic effect， which can reduce the dosage and provide stronger sedative and analgesic effects， more stable hemodynamics and reduce mental side effects. This article reviews the pharmacological mechanisms and clinical applications of both in order to provide anesthesiologists with more medication options.

[Key words] Esketamine Dexmedetomidine Sedation Analgesia Antidepressant

艾司氯胺酮（Esketamine）是國(guó)內(nèi)新上市的麻醉藥，是氯胺酮的S-對(duì)映異構(gòu)體，其作用機(jī)制與氯胺酮相似，但具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，且對(duì)呼吸影響較小，精神副作用少，更適合臨床使用。既往有研究將右美托咪定（Dexmedetomidine）與氯胺酮復(fù)合用藥，在提供更強(qiáng)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，可減少用藥劑量、減少血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、降低氯胺酮帶來(lái)的精神副作用[1]。艾司氯胺酮的使用為其替代方案提供了更多選擇。本文對(duì)目前艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定的用藥情況做一綜述，以為探索出合適用藥劑量等提供參考。

1 艾司氯胺酮和右美托咪定的藥理學(xué)作用

1.1 右美托咪定

右美托咪定是高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，作用于腦干藍(lán)斑核時(shí)可以產(chǎn)生類似于生理性睡眠的鎮(zhèn)靜作用，此外因其還有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、對(duì)呼吸功能影響小等特點(diǎn)在圍手術(shù)期廣泛使用。然而，其交感神經(jīng)抑制可能會(huì)引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生[2]。目前右美托咪定廣泛應(yīng)用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、重癥機(jī)械通氣患者程序化鎮(zhèn)靜及小兒老人有創(chuàng)檢查等。程序化鎮(zhèn)靜常用推薦劑量為10 min內(nèi)給予1 μg/kg負(fù)荷劑量，隨后以0.2～1 μg/（kg·h）速度滴注至所需的臨床效果。但由于其鎮(zhèn)痛作用有限，在行侵入性操作時(shí)，單一用藥往往會(huì)因鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛不足發(fā)生體動(dòng)，為了避免用藥劑量過(guò)大導(dǎo)致低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和呼吸抑制的發(fā)生，臨床上常與其他麻醉藥物復(fù)合使用。

1.2 艾司氯胺酮

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體，主要通過(guò)對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制產(chǎn)生麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗抑郁等作用，在小兒麻醉、清醒鎮(zhèn)靜、緊急鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。艾司氯胺酮對(duì)NMDA受體的親和力較高，其鎮(zhèn)痛效果是氯胺酮的2～2.5倍[3]，同時(shí)具有起效快、作用時(shí)間短、認(rèn)知功能恢復(fù)快、對(duì)呼吸影響小、精神副作用少等優(yōu)點(diǎn)。Wang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮可與1 mg/kg的氯胺酮產(chǎn)生相同的麻醉效果，且艾司氯胺酮組恢復(fù)速度更快。此外，雖然艾司氯胺酮對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，但仍有交感神經(jīng)興奮作用，且呈劑量依賴性增加心輸出量[5]，可引起血壓升高。

1.3 復(fù)合用藥優(yōu)勢(shì)

艾司氯胺酮與右美托咪定復(fù)合給藥在獲得相同鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，降低了二者的用藥劑量，較少劑量的艾司氯胺酮和右美托咪定會(huì)產(chǎn)生較少的副作用[6]。既往已有研究證明，氯胺酮的擬交感作用可以預(yù)防右美托咪定引起的心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等心血管系統(tǒng)不良影響，增強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性[7]，因此，復(fù)合用藥有益于心率較低或存在心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者。此外，二者給藥途徑廣泛，均可經(jīng)靜脈、霧化吸入、口服、滴鼻等方式給藥，對(duì)于不配合的小兒和老年患者，經(jīng)鼻腔給藥患者耐受性高，易于配合[6， 8]。與氯胺酮相比，雖然艾司氯胺酮的精神類不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但仍可能引起包括解離、幻覺及復(fù)視等精神系統(tǒng)不良反應(yīng)。Chu等[9]對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將右美托咪定（0.25、0.5、1 mg/kg）與艾司氯胺酮復(fù)合用藥可以提高麻醉質(zhì)量，減少小鼠神經(jīng)元和行為的過(guò)度活躍，盡管右美托咪定對(duì)麻醉恢復(fù)時(shí)間有延長(zhǎng)作用，但其存在劑量依賴性，而小劑量右美托咪定（0.25 mg/kg）足以減輕艾司氯胺酮引起的擬精神副作用，且不延長(zhǎng)小鼠的麻醉恢復(fù)時(shí)間。

2 艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定在臨床診療中的應(yīng)用

2.1 鎮(zhèn)靜、麻醉作用

艾司氯胺酮的作用機(jī)制與氯胺酮類似，通過(guò)作用于多種受體和通道產(chǎn)生作用，其中艾司氯胺酮可以通過(guò)刺激γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體介導(dǎo)其麻醉作用。右美托咪定是常用的輔助鎮(zhèn)靜藥，其主要作用于藍(lán)斑中的突觸前和突觸后α2腎上腺素能受體，誘導(dǎo)患者進(jìn)入一種可喚醒的“生理性睡眠”狀態(tài)[2]。

2.1.1 小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜 全麻手術(shù)的患兒，術(shù)前因身體不適、與父母分離、進(jìn)入陌生環(huán)境等原因，容易出現(xiàn)焦慮、恐懼情緒，甚至出現(xiàn)哭鬧、不配合情況。此外，約2/3的患兒會(huì)在術(shù)后出現(xiàn)蘇醒期躁動(dòng)和術(shù)后不良行為改變，尤其是行眼耳鼻喉手術(shù)的患兒[10]?；純禾K醒期躁動(dòng)、不配合、手腳亂動(dòng)等行為會(huì)造成手術(shù)部位出血、靜脈管路脫落、氣管導(dǎo)管脫出等。為了誘導(dǎo)平穩(wěn)，減少患兒因哭鬧等產(chǎn)生過(guò)多口腔內(nèi)分泌物，降低患兒心理創(chuàng)傷及術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率，Lu等[6]將90例患兒分為3組，術(shù)前分別給予鼻內(nèi)右美托咪定2 μg/kg（D組）、艾司氯胺酮1 mg/kg（S組）和右美托咪定1 μg/kg復(fù)合艾司氯胺酮0.5 mg/kg（DS組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)用藥相比，DS組患兒表現(xiàn)出更高的配合程度，同時(shí)鎮(zhèn)靜成功率及誘導(dǎo)滿意程度均更高，蘇醒期躁動(dòng)、譫妄發(fā)生率均低于另外兩組。此外，術(shù)前單獨(dú)使用艾司氯胺酮組鎮(zhèn)靜成功率低且副作用發(fā)生率高。曹瀧尹等[11]在先天性心臟病患兒中進(jìn)行的研究也得出了類似結(jié)論，復(fù)合用藥較單獨(dú)使用右美托咪定可提供更好的鎮(zhèn)靜效果，提高誘導(dǎo)成功率和圍手術(shù)期安全性。

2.1.2 非插管麻醉手術(shù)鎮(zhèn)靜 對(duì)于非插管麻醉的患者，避免呼吸抑制，保持氣道通暢，是提高麻醉安全性的關(guān)鍵。小兒氧儲(chǔ)備低，對(duì)鎮(zhèn)靜劑的安全性要求高。閆國(guó)中等[12]比較了0.5 mg/kg艾司氯胺酮與1 mg/kg氯胺酮在小兒眼科不插管全麻手術(shù)中的安全性，結(jié)果顯示，艾司氯胺酮組患兒麻醉蘇醒時(shí)間、眼內(nèi)壓升高程度及不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著優(yōu)于對(duì)照組。因此，在達(dá)到相同麻醉效果的前提下，艾司氯胺酮用量更小，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，蘇醒時(shí)間更短，安全性更高。肺腫瘤經(jīng)皮射頻消融術(shù)（percutaneous radio-frequency ablation，PRFA）圍手術(shù)期需要患者適度鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，保持固定體位的同時(shí)能夠配合手術(shù)。由于這類手術(shù)多在患有惡性腫瘤同時(shí)合并多種基礎(chǔ)疾病的老年患者中進(jìn)行，藥物的安全性及可控性十分重要。Lin等[8]將擇期行肺腫瘤PRFA的患者分為兩組，兩組患者均給予右美托咪定1 μg/kg（輸注10 min），隨后以0.6 μg/（kg·h）的速度維持，射頻消融前3 min，ED組給予艾司氯胺酮0.2 mg/kg靜脈推注，SD組給予舒芬太尼0.1 μg/kg推注。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組均能提供安全有效的鎮(zhèn)靜，但艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)影響較小，呼吸抑制較輕，恢復(fù)時(shí)間較短，并且由于其鎮(zhèn)靜深度更可控，醫(yī)生的滿意度更高。然而，Zhou等[13]在接受局麻內(nèi)窺鏡椎間盤切除術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)，小劑量（0.1、0.2 mg/kg）艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定與單獨(dú)使用右美托咪定相比并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，雖然降低了此手術(shù)某階段的VAS評(píng)分，但同時(shí)也增加了患者術(shù)后頭暈和精神副作用，影響了患者對(duì)醫(yī)務(wù)人員指令的依從性。因此，對(duì)于非插管麻醉的手術(shù)患者，艾司氯胺酮與右美托咪定復(fù)合用藥時(shí)的臨床效果及最佳用藥劑量仍需進(jìn)一步探索。

2.1.3 困難氣道患者清醒氣管插管鎮(zhèn)靜 艾司氯胺酮兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，可以通過(guò)增加血漿兒茶酚胺濃度引起支氣管擴(kuò)張，同時(shí)，可以增強(qiáng)呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，以對(duì)抗阿片類藥物引起的呼吸抑制[14]。右美托咪定除對(duì)呼吸抑制作用較小外，還能夠有效預(yù)防組胺釋放引起的支氣管收縮，降低氣道反應(yīng)[15]。因此，復(fù)合用藥有利于提高清醒氣管插管期間氣道的穩(wěn)定性，并降低患者的不適感?？谇活M面部手術(shù)患者常因解剖結(jié)構(gòu)異常、張口受限或外傷等原因無(wú)法進(jìn)行經(jīng)口氣管插管，對(duì)預(yù)估困難氣道的患者可以通過(guò)清醒纖維支氣管鏡下氣管插管（awake fibreoptic intubation， AFOI）減輕患者痛苦，提高患者配合程度，提高插管成功率。張明明等[16]將90例接受清醒經(jīng)鼻氣管插管的口腔頜面外科手術(shù)患者分為三組，分別給予艾司氯胺酮0.2、0.4、0.6 mg/kg復(fù)合右美托咪定0.8 μg/kg靜脈輸注10 min。結(jié)果顯示，艾司氯胺酮0.4 mg/kg復(fù)合右美托咪定組在提供適度鎮(zhèn)靜深度及較高舒適度、滿意度的同時(shí)，患者生命體征相對(duì)穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作為清醒盲探經(jīng)鼻氣管插管推薦鎮(zhèn)靜方案。良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛不僅提升患者的舒適度，還會(huì)減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)，避免血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)，降低心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)。油文靜等[17]證實(shí)了這一結(jié)論，其在患者均給予右美托咪定的情況下，發(fā)現(xiàn)與復(fù)合舒芬太尼0.1 μg/kg相比，復(fù)合艾司氯胺酮0.1 mg/kg的安全性更高，呼吸抑制發(fā)生率更低。王芬等[18]在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）患者中進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)小劑量艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定能為OSAHS患者行AFOI提供較佳的清醒鎮(zhèn)靜效果，且可穩(wěn)定OSAHS患者的血流動(dòng)力學(xué)，減輕呼吸抑制，降低插管知曉率，安全性較高。

既往已有研究將右美托咪定復(fù)合氯胺酮用于神經(jīng)危重患者的MRI檢查[19]，以及門診短小手術(shù)及燒傷換藥患者中，發(fā)現(xiàn)復(fù)合用藥可以提高鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，提高患者配合度[1]。因此，未來(lái)可進(jìn)行更多相關(guān)臨床研究來(lái)探究其效果。

2.2 鎮(zhèn)痛作用

鎮(zhèn)痛不充分會(huì)導(dǎo)致疼痛引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，同時(shí)，明顯的術(shù)后疼痛與阿片類藥物消耗增多有關(guān)，長(zhǎng)期、過(guò)量使用阿片類藥物會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐、嗜睡、呼吸抑制等副作用。亞麻醉劑量的艾司氯胺酮可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗痛覺過(guò)敏的作用，可作為多模式鎮(zhèn)痛的組成部分，減輕術(shù)中和術(shù)后疼痛，減少對(duì)阿片類藥物的需求，提高患者的舒適度和滿意度。右美托咪定可以通過(guò)激活中樞和脊髓的α2腎上腺素能受體，促使神經(jīng)元超極化，減少傷害性神經(jīng)遞質(zhì)（如P物質(zhì)和谷氨酸）的釋放，從而抑制疼痛信號(hào)的傳遞，并減少圍手術(shù)期阿片類藥物的消耗[2]。

2.2.1 術(shù)中鎮(zhèn)痛 隨著加速康復(fù)外科理念的提出，去阿片化麻醉模式受到廣泛關(guān)注。王標(biāo)等[20]將接受泌尿外科短小手術(shù)的患者隨機(jī)分為去阿片化麻醉組（F組）和瑞芬太尼麻醉組（R組），F(xiàn)組患者在誘導(dǎo)時(shí)給予艾司氯胺酮0.5 mg/kg靜脈注射，隨后以艾司氯胺酮0.25～0.5 mg/（kg·h）復(fù)合右美托咪定1.0～1.5 μg/（kg·h）持續(xù)輸注，R組誘導(dǎo)時(shí)靜脈注射瑞芬太尼1～2 μg/kg并隨后以0.1～0.5 μg/（kg·h）速率泵注，同時(shí)R組還接受丙泊酚0.1～0.5 mg/（kg·min）持續(xù)輸注。結(jié)果顯示，F(xiàn)組在麻醉誘導(dǎo)期間血流動(dòng)力學(xué)更平穩(wěn)，有益于圍手術(shù)期的器官保護(hù)，同時(shí)減少了圍手術(shù)期阿片類藥物的消耗，但兩組在術(shù)后疼痛及不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)明顯差異。艾司氯胺酮的交感神經(jīng)興奮作用可維持老年患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。陳杰等[21]將118例擬行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年COPD患者分為兩組，常規(guī)組給予右美托咪定0.5～0.7 μg/（kg·h），觀察組給予艾司氯胺酮0.5 mg/（kg·h）和右美托咪定0.2～0.5 μg/（kg·h）復(fù)合輸注，結(jié)果顯示復(fù)合用藥可有效穩(wěn)定老年COPD患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，縮短術(shù)后蘇醒時(shí)間，減輕術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)程度及疼痛程度，安全性更高。Huang等[22]在接受改良根治性乳房切除術(shù)患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用右美托咪定相比，復(fù)合不同劑量的艾司氯胺酮[給予0.5 mg/kg負(fù)荷劑量后分別以2、4 μg/（kg· min）速率輸注]均可改善患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，降低心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率，但復(fù)合用藥會(huì)延長(zhǎng)患者蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和PACU停留時(shí)間，尤其是右美托咪定復(fù)合4 μg/（kg·min）艾司氯胺酮。此外，復(fù)合用藥也可以減少患者術(shù)后躁動(dòng)，減少認(rèn)知功能損傷[23]，減輕炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷[24]。

2.2.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛 嚴(yán)重的術(shù)后疼痛在成人脊柱側(cè)彎手術(shù)患者中很常見，需要采取多模式治療。Zhang等[25]在接受脊柱側(cè)彎矯正術(shù)患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，相較單純使用舒芬太尼行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA），聯(lián)合艾司氯胺酮（0.25 mg/mL）或右美托咪定（1 μg/mL）應(yīng)用于PCIA可顯著提升鎮(zhèn)痛效果。聯(lián)合用藥組患者術(shù)后72 h內(nèi)中、重度疼痛的發(fā)生率顯著低于安慰劑組（65.7% vs 86.0%），同時(shí)降低了額外的鎮(zhèn)痛需求，并改善了術(shù)后前5 d的主觀睡眠質(zhì)量，且不增加精神副作用及其他不良事件的發(fā)生。羅文文等[26]將接受乳腺癌根治術(shù)的106例老年女性作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)與單用艾司氯胺酮相比，艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定用于患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛可以提供良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)可有效減少患者譫妄及夢(mèng)魘等發(fā)生率，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

2.3 緩解焦慮、抑郁、睡眠障礙

近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮在抗抑郁領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用價(jià)值。在圍手術(shù)期，艾司氯胺酮可用于緩解術(shù)后抑郁情緒、提高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，尤其是對(duì)于接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦而言[27]。此外，文獻(xiàn)[28]研究表明，術(shù)中輸注艾司氯胺酮對(duì)接受婦科腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后睡眠障礙（postoperative sleep disorder，PSD）的發(fā)生有預(yù)防作用。術(shù)后患者因疼痛、虛弱、噪音等因素會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙，影響患者術(shù)后恢復(fù)。右美托咪定可以通過(guò)內(nèi)源性促進(jìn)睡眠通路誘導(dǎo)患者進(jìn)入一種類似于睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，改善患者圍手手術(shù)期睡眠障礙[29]。劉雨思等[30]將患有頑固性失眠伴抑郁癥的患者隨機(jī)分為兩組，誘導(dǎo)睡眠期間兩組均給予1 μg/kg右美托咪定泵注10 min，維持階段調(diào)整為0.2～0.5 μg/（kg·h）。觀察組維持階段加用艾司氯胺酮（0.5 mg/kg稀釋至50 mL，泵速10 mL/h），對(duì)照組泵注相同劑量生理鹽水。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組可明顯改善頑固性失眠伴抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量及抑郁焦慮癥狀，且無(wú)呼吸抑制等明顯不良反應(yīng)。

3 展望

艾司氯胺酮作為近幾年新上市的新型麻醉藥品，目前在圍手術(shù)期輔助鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗抑郁等方面已展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用價(jià)值。既往研究已證實(shí)右美托咪定與氯胺酮復(fù)合用藥有一定優(yōu)勢(shì)，艾司氯胺酮較氯胺酮起效快，代謝迅速，副作用少，因此，未來(lái)可進(jìn)行更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探索艾司氯胺酮復(fù)合右美托咪定的適用范圍、安全劑量及最佳配伍方式。

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