子宮內(nèi)膜癌與代謝綜合征相關(guān)性研究進(jìn)展

【摘要】 子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是源于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，是婦科腫瘤最常見(jiàn)的三大惡性生殖系統(tǒng)腫瘤之一。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是多種代謝異常在個(gè)體集結(jié)的一種狀態(tài)。這些代謝異常增加了心、腎、腦血管疾病的發(fā)生率，主要表現(xiàn)為中心性肥胖、血脂異常、高血糖、高血壓等。目前認(rèn)為MS與EC的病因息息相關(guān)，其中胰島素抵抗及脂代謝紊亂的相關(guān)性分子機(jī)制研究引起了人們的廣泛關(guān)注。MS不僅僅是EC的潛在危險(xiǎn)因素，而且在診療EC過(guò)程提供重要的線索。本文通過(guò)深入探討關(guān)于MS中關(guān)鍵分子通路進(jìn)行展開(kāi)，進(jìn)一步敘述子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展做一綜述，旨在為子宮內(nèi)膜癌的早期篩查、預(yù)防以診治提供新的靶點(diǎn)及科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜癌 代謝綜合征 脂聯(lián)素 瘦素

Analysis of Studies on the Correlation between Endometrial Cancer and Metabolic Syndrome

[Abstract] Endometrial cancer （EC） is an epithelial malignancy originating from the endometrium， and is one of the three most common malignant reproductive system tumors in gynecologic oncology. Metabolic syndrome is a state in which multiple metabolic abnormalities cluster in an individual. These metabolic abnormalities increase the incidence of cardiac， renal， and cerebrovascular diseases mainly manifested as central obesity， dyslipidemia， hyperglycemia， and hypertension. MS is now recognized to contribute to the etiology of EC， and the molecular mechanisms underlying insulin resistance and lipid metabolism disorders have attracted much attention. MS is not only a potential risk factor for EC， but also provides important clues in the diagnosis and treatment of EC. In this article， we review the key molecular pathways involved in MS and further describe the development of endometrial cancer， with the aim of providing new targets and scientific evidence for early screening， prevention and diagnosis of endometrial cancer.

[Key words] Endometrial cancer Metabolic syndrome Lipocalin Leptin

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統(tǒng)三大婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率極高，占女性生殖道癌癥25%～30%，病因與生活習(xí)慣密切相關(guān)[1]。近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的迅速增長(zhǎng)，人們生活水平發(fā)生了巨大的變化，使我國(guó)女性EC的發(fā)病率也呈逐年同步升高并年輕化，這可能生活方式的改變?nèi)纾篗S相關(guān)的體重、激素暴露等因素有關(guān)[2]。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓等合并發(fā)病的臨床綜合征。流行病學(xué)報(bào)告指出，我國(guó)20歲及以上人群MS患病率為31.1%，其中男性和女性分別為30.0%和32.3%，女性高于男性[3-4]。EC的發(fā)生患者往往伴有肥胖、糖尿病、高血壓，臨床統(tǒng)一認(rèn)為“EC三聯(lián)征”。2005年根據(jù)我國(guó)情況肥胖、高血壓、糖尿病、胰島素抵抗及脂代謝紊亂已成為MC診斷指標(biāo)，我國(guó)女性必須符合腰圍gt;80 cm且以下至少符合兩項(xiàng)可診斷為MS：（1）甘油三酯（triglyceride，TG）gt;1.7 mmol/L或已接受相應(yīng)治療。（2）高密度

脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）lt;1.30 mmol/L

或已接受相應(yīng)治療。（3）收縮壓gt;140/90 mmHg

（1 mmHg=0.133 kPa）或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓。（4）空腹血糖gt;5.6 mmol/L或已接受治療或已確診糖耐量受損或2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）[5-6]。此外。近幾年來(lái)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)MC與多種惡行腫瘤的發(fā)生緊密相連，如乳腺癌、前列腺癌、直腸癌等并EC的診療提供了確鑿的證據(jù)。

1 流行病學(xué)研究

根據(jù)我國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示2015年全國(guó)估計(jì)新發(fā)EC 53 600例，發(fā)病率為7.741萬(wàn)，世標(biāo)率為5.13/10萬(wàn)，城市地區(qū)發(fā)病率（9.15/10萬(wàn)）高于農(nóng)村地區(qū)（6.20/10萬(wàn)），估計(jì)死亡10 700例，死亡率為1.60/10萬(wàn)，世標(biāo)率為0.981萬(wàn)，城市地區(qū)死亡率（1.781萬(wàn)）高于農(nóng)村地區(qū)（1.40/10萬(wàn)）[7]。全球2018年EC的新發(fā)病例38.2萬(wàn)例，發(fā)達(dá)國(guó)家中EC發(fā)病率已超過(guò)子宮頸癌的發(fā)生占據(jù)首位惡性腫瘤，到了2020年全球EC新發(fā)病率相比2018年增加了3.5萬(wàn)例。我國(guó)最新報(bào)道的2020—2030年中國(guó)EC流行趨勢(shì)預(yù)測(cè)中表示預(yù)計(jì)我國(guó)EC的標(biāo)化發(fā)病率將持續(xù)增加，從2020年的6.90/10萬(wàn)升至2030年的11.72/10萬(wàn)，發(fā)病人數(shù)從72 280例增長(zhǎng)到137 221例[8-9]。

2 病理分型

EC分為子宮內(nèi)膜樣癌、非子宮內(nèi)膜樣癌及不明確類型。其中漿液性癌、透明細(xì)胞癌、未分化癌、混合細(xì)胞癌、中腎腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、黏液性癌、癌肉瘤的病例歸類為非子宮內(nèi)膜樣癌[10-12]。另外，按照2013年基因圖譜（the cancer genoma at-las，TCGA）分子特征將EC分為4種亞型：DNA聚合酶ε（DNA poly-merase epsilon，POLE）超突變型、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSL-H）型、低拷貝和高拷貝型。隨著診斷技術(shù)日新月異，將EC分為：①POLE超突變型；②MSI-H型或錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（mismatchrepair-deficient，dMMR）型；③微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）型或無(wú)特異性分子譜（no-specific molecular profile，NSMP）型或低拷貝型；④p53（tumor protein 53）突變型或高拷貝型[13-14]。

3 MS與EC之間的相關(guān)性

近十年來(lái)隨著生活質(zhì)量的提高，MS引起了人們重視，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤的發(fā)生與MS緊密相連，其中EC有一定的關(guān)聯(lián)性，且MS很可能是EC的危險(xiǎn)因素之一。至今MS引起EC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制存在爭(zhēng)議，具體機(jī)制尚不清楚。研究者認(rèn)為高胰島素水平子宮內(nèi)膜增生過(guò)程發(fā)揮關(guān)鍵作用，高血糖水平可導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR），因此IR在EC與MS之間重要的樞紐。同時(shí)，肥胖是世界公認(rèn)EC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。腰圍作為MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)必備的條件，隨著體重指數(shù)（body mass index，BMI）的增加EC的發(fā)生同步上升。Bj?rge等[15]有一項(xiàng)前瞻性研究中287 320例女性患者BMI、血壓、血糖，膽固醇，甘油三酯水平長(zhǎng)達(dá)11年隨訪中診斷出將近1萬(wàn)多例確診EC，并得出MS是EC發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

3.1 胰島素抵抗/高胰島素血癥與EC

EC的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。IR指的是細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)降低，這導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌更多胰島素以維持血糖水平。隨著IR的進(jìn)展，可能出現(xiàn)代謝異常，表現(xiàn)為中心性肥胖、糖耐量受損或糖尿病、血脂代謝紊亂。多項(xiàng)報(bào)道稱，IR水平子宮內(nèi)膜病變中起重要作用，提示EC與IR間存在一定的相關(guān)性，而IR所致高胰島素血癥與雌激素異常表達(dá)關(guān)系密切[16-17]。Shan等[18]高胰島素血癥與EC相關(guān)前瞻性研究中數(shù)據(jù)顯示：紊亂性子宮內(nèi)膜增生（disordered proliferative endometrium，DPE）的比值比（odds ratio，OR）為9.973，無(wú)異常型子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia，EH）8.481，有異型EH為18.716，Ⅰ型EC為45.199，并得出隨著胰島素抵抗的增加，子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。劉林枝等[19]EC與IR研究中對(duì)48例子宮內(nèi)膜非

典型增生（endometrial atypical hyperplasia，EAH）、132例Ⅰ型EC、50例Ⅱ型EC患者性子宮與良性子宮黏膜病變患者進(jìn)行對(duì)比并分析C肽水平及胰島素抵抗與EAH、EC的關(guān)系，結(jié)果提示：EAH、Ⅰ型EC患者發(fā)生胰島素抵抗的比例顯著增加，高胰島素水平與EAH、Ⅰ型EC的發(fā)生息息相關(guān)。眾所周知，糖尿病患者，特別是患有T2DM患者，常常伴隨著胰島素抵抗和高胰島素血癥。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）對(duì)子宮內(nèi)細(xì)胞的增殖具有顯著的促進(jìn)作用。高胰島素水平通過(guò)結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）生物學(xué)效應(yīng)，使得血清中IGF-1的濃度上升，進(jìn)而可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的過(guò)度增生[20]。同樣Mahajan等[21]指出高胰島素血癥伴有胰島素抵抗機(jī)體內(nèi)IGF-1濃度增高，高水平的胰島素與IGF-1促進(jìn)雄烯二酮轉(zhuǎn)化成為雌激素并通過(guò)合成性激素結(jié)合球蛋白（sxhormone binding globulin，SHBG）增加雌激素水平，進(jìn)一步推進(jìn)子宮內(nèi)膜異常增生，可引起EC。EC常伴有高血糖及伴胰島素抵抗，機(jī)體葡糖糖代謝過(guò)程中關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶的基因突變或過(guò)度表達(dá)，其中磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）家族成員，在Ⅰ型/子宮內(nèi)膜樣EC中更常見(jiàn)。Byrne等[17]發(fā)現(xiàn)PTEN作為抑癌基因抑制PI3K-Akt途徑，PTEN的缺失導(dǎo)致Akt和其他下游靶標(biāo)（如Rac1和CDC42）的激活，這些靶標(biāo)在細(xì)胞周期進(jìn)展、遷移和侵襲中起重要作用。PTEN缺失或Akt的激活情況下觀察子宮上皮細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)PI3K-Akt途徑自行激活。Deberardinis等[22]在Ⅰ型EC中，高達(dá)93%的樣本出現(xiàn)了PI3K/Akt信號(hào)通路的異常，很可能PTEN基因的缺失或PI3K家族成員的突變有關(guān)。高水平的血糖可能致癌信號(hào)通路有關(guān)，如：高血糖可導(dǎo)致EC細(xì)胞系（ECC-1，Ishikawa）表現(xiàn)出更強(qiáng)的克隆形成能力和黏附性，并且5'腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的磷酸化降低，與生理水平葡萄糖相比，在高葡萄糖條件下培養(yǎng)的EC細(xì)胞系更具侵襲性[23]。胰島素相關(guān)的信號(hào)通路有兩種：一種是PI3K通路：PI3K催化生成第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate，PIP3），依次激活下游的蛋白激酶B（PKB/Akt），隨后激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），參與調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡過(guò)程。另一種Ras信號(hào)通路中，Ras蛋白通過(guò)與接頭蛋白（growth factor receptor-bound protein 2，Grb2）結(jié)合，釋放鳥嘌呤二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），并經(jīng)過(guò)一系列生物學(xué)效應(yīng)，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）后進(jìn)入細(xì)胞核激活許多轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)原癌基因c-fos，cjun等核內(nèi)原癌基因，這些原癌基因參與細(xì)胞增殖和凋亡，從而促進(jìn)EC的發(fā)生[24-26]。總之，長(zhǎng)期暴露于高水平的葡萄糖有助于持續(xù)激活多個(gè)促進(jìn)EC發(fā)展和進(jìn)展的致癌信號(hào)通路。

3.2 肥胖與EC

肥胖癥是世界范圍內(nèi)一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問(wèn)題。肥胖作為MC的標(biāo)志與各種慢性疾病及腫瘤的發(fā)生有關(guān)。BMI及腰圍作為診斷、評(píng)價(jià)肥胖癥的主要手段之一，也是MC診斷的必備條件。有項(xiàng)Meta分析表示患EC風(fēng)險(xiǎn)從超重女性1.5倍增加肥胖女性3倍[2]。因此BMI及腰圍逐漸成了EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。加拿大艾伯塔省有項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)EC的風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加[OR=1.53；95%CI（1.17，2.00）]，其中腰圍≥88 cm[OR=1.57；95%CI（1.18，2.08）]并表示MC尤其是腰圍、BMI很可能EC的發(fā)生存在某種潛在性聯(lián)系[27]。肥胖通過(guò)以下途徑參與子宮內(nèi)膜的病變過(guò)程：（1）首先，雄烯二酮在脂肪組織中通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌酮。脂肪組織越豐富，轉(zhuǎn)化能力越強(qiáng)，與此同時(shí)過(guò)量的脂肪組織會(huì)提升雌激素的水平，從而導(dǎo)致血漿中雌酮濃度顯著增加。雌酮是絕經(jīng)后女性的主要雌激素，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受到無(wú)孕激素抑制的雌酮影響，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生甚至癌變[28-30]。多項(xiàng)研究分析，肥胖女性中過(guò)多脂肪使芳香酶活性增加導(dǎo)致更高的轉(zhuǎn)化率，從而引起更高水平的雌激素，同時(shí)性激素結(jié)合球蛋白的濃度顯著下降，且缺乏孕激素情況下雌激素通過(guò)直接和間接影響基因表達(dá)，促進(jìn)EC的形成和進(jìn)展。因此，隨著BMI的升高、內(nèi)臟脂肪的堆積EC的發(fā)生率逐漸上升，進(jìn)一步促進(jìn)EC的發(fā)生率[31-32]。除了上述通路之外，（2）脂肪因子參與EC的發(fā)生，尤其是肥胖患者更有顯著。近幾年來(lái)，脂肪因子如：脂聯(lián)素和瘦素已被證實(shí)EC的發(fā)生有密切的關(guān)系。瘦素是由一種肥胖基因（ob-gene，位于染色體7q31.3）編碼、由白色脂肪組織所分泌的蛋白結(jié)構(gòu)，它與相應(yīng)的受體結(jié)合之后才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，它具有細(xì)胞增殖，分化及凋亡調(diào)節(jié)重要的作用[33]。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，它具有抗炎，抑制細(xì)胞增生、增加胰島素敏感性，抗動(dòng)脈粥樣硬化，參與糖與脂代謝及調(diào)節(jié)機(jī)體能量動(dòng)態(tài)平衡，它通過(guò)AMPK、p38 MAPK、PPAR-和RASassociated蛋白5的依次激活與APPL-1相互作用下，增加胰島素的敏感性等生一系列生物效應(yīng)確保了能量攝入與消耗之間的協(xié)調(diào)[34]。瘦素胰島素之間雙向調(diào)節(jié)作用，胰島素可刺激瘦素，而瘦素則參與抑制胰島素的釋放，這一系列復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程涉及Janus激酶（janus kinase，JAK）對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）蛋白的激活，從而引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，在JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)中，瘦素與其瘦素受體的結(jié)合觸發(fā)STAT蛋白的激活，激活的STAT蛋白與DNA上的特定調(diào)控元件結(jié)合，從而表達(dá)脂肪代謝及細(xì)胞凋亡相關(guān)基因。另外，具有活性的JAK與胰島素受體底物相互作用下參與帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路，該通路調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等多細(xì)胞功能中起著關(guān)鍵作用。Soliman等[35]針對(duì)200例對(duì)照組（健康人群）和116例觀察組（宮內(nèi)膜癌患者）病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)觀察組中血漿脂聯(lián)素濃度明顯低于對(duì)照組，對(duì)BMI、糖尿病、高血壓、年齡等混雜因素調(diào)整后，這種負(fù)相關(guān)性依然未見(jiàn)明顯變化，同時(shí)研究還揭示了瘦素和BMI是EC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而脂聯(lián)素則不是。同樣Ashizawa等[36]脂聯(lián)素濃度和瘦素與脂聯(lián)素比值（L/A比值）與EC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系的研究中140例EC與150例健康人群發(fā)現(xiàn)，患者基線資料特征中病例組中BMI、高血壓病史有顯著性差異，數(shù)據(jù)分析顯示EC發(fā)病病例的瘦素水平和L/A比值顯著高于對(duì)照組（Plt;0.001），而脂聯(lián)素水平顯著低于對(duì)照組（Plt;0.001），進(jìn)一步調(diào)整肥胖指數(shù)、高血壓后，L/A比值與EC風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性仍然存在相關(guān)性。張烜等[37]回顧性研究對(duì)76例EC患者及76名健康人群的病理參數(shù)分析兩組的血清脂聯(lián)素、瘦素水平比較觀察組的血清脂聯(lián)素水平低于對(duì)照組，但瘦素高于對(duì)照組（Plt;0.05），且隨著病理分期及分級(jí)的增加上述結(jié)果更具有顯著性。Zheng等[38]發(fā)現(xiàn)高脂聯(lián)素水平降低了EC的風(fēng)險(xiǎn)[SRR=0.40，95%CI（0.33，0.66）]，并表示脂聯(lián)素每增加1 μg/mL，SRR表明EC風(fēng)險(xiǎn)降低3%，每增加5 μg/mL，EC風(fēng)險(xiǎn)降低14%?？傊疽蜃优c腫瘤之間相關(guān)性極為復(fù)雜，其具體作用機(jī)制尚未被完全闡明，其中脂聯(lián)素和瘦素已被證實(shí)通過(guò)多種通路能夠直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，對(duì)EC的疾病進(jìn)展及診斷思路提供了重要的線索。

3.3 高血壓與EC

高血壓與EC之間研究極少及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前有兩種觀念關(guān)于高血壓與EC之間有一定的關(guān)聯(lián)，一種是EC合并高血壓患者基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）含量明顯升高，它通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞之間的微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脫落及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[39]。肥胖本身是一系列全身炎癥，Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)抗炎因子白細(xì)胞介素-37（interleukin-37，IL-37）在降低MMPs表達(dá)后能夠效抑制EC細(xì)胞的遷移和侵襲。另一種是垂體功能紊亂。高血壓人群EC的患病率相比血壓正常人群的1.5倍，其中原因在于垂體功能紊亂所致的性腺分泌異常引起卵巢功能失常不能正常排卵，從而長(zhǎng)期缺乏抑制子宮內(nèi)膜的孕激素，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生。Drab等[41]meta分析中發(fā)現(xiàn)高血壓與EC風(fēng)險(xiǎn)1.37倍[95%CI（1.27，1.47），Plt;0.001]其中病例對(duì)照研究該風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.59倍。Habeshian等[42]選取的15 631例EC病例中[OR=1.14；95%CI（1.09，1.19）]得出高血壓與EC有顯著相關(guān)性。因此，高血壓作為MC的關(guān)鍵因素之一在EC的發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究論證。

目前臨床實(shí)踐中MC診治很容易被忽視的一個(gè)點(diǎn)。早發(fā)現(xiàn)，早治療代謝綜合征預(yù)防EC的重要的步驟，其中控制血糖重中之重。二甲雙胍是一種治療的T2DM常用藥物，它能抑制肝臟中的糖原合成、促進(jìn)葡萄糖的利用，從而降低組織對(duì)胰島素的需求，并改善IR狀態(tài)。近幾年研究者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過(guò)胰島素抵抗抑制EC細(xì)胞的增殖及分化[43-44]。盡管二甲雙胍并非本研究的重點(diǎn)研究對(duì)象，但預(yù)測(cè)緩解胰島素抵抗和抑制EC方面有一定的應(yīng)用前景。鑒于二甲雙胍在降低氧化應(yīng)激方面的潛在作用，可能成為預(yù)防EC發(fā)展的候選藥物。當(dāng)然，這一假設(shè)的驗(yàn)證需要通過(guò)廣泛的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探討其療效和安全性。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，EC與MS緊密相關(guān)，其中IR與高胰島素血癥連兩者之間的橋梁。此外，MC中肥胖、高血壓，脂代謝紊亂也同樣增加EC發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)EC與之MS之間的分子機(jī)制研究作為新視角，對(duì)EC的早期篩查治療靶點(diǎn)提供了提供更好的理論依據(jù)。

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