小膠質(zhì)細胞參與癲癇發(fā)病機制的研究進展

【摘要】 針對小膠質(zhì)細胞參與癲癇發(fā)病機制的研究進展，本文通過概述小膠質(zhì)細胞的功能、分型以及在癲癇中的作用，深入探討了小膠質(zhì)細胞在癲癇發(fā)生和發(fā)展中的重要性。有關(guān)小膠質(zhì)細胞激活、細胞因子釋放、信號通路傳導等方面的探討都對進一步了解癲癇的發(fā)病機制提供了有益的信息。同時，識別小膠質(zhì)細胞在癲癇中的作用有助于為治療癲癇尋找新的治療靶點。因此，本文對于揭示癲癇的病理生理機制以及開發(fā)相關(guān)治療手段具有重要的研究意義。

【關(guān)鍵詞】 小膠質(zhì)細胞 癲癇 細胞因子 信號通路

Research Progress on the Involvement of Microglia in the Pathogenesis of Epilepsy

[Abstract] In light of the research progress on the involvement of microglial cells in the pathogenesis of epilepsy， this article provides an overview of the functions， classifications， and roles of microglial cells in epilepsy， delving into the significant of microglial cells in the onsets and progression of epilepsy. Discussions on microglial cell activation， cytokine release， and signal transduction pathways provide valuable insights for a deeper understanding of the mechanisms underlying epilepsy. Furthermore， indentifying the role of microglial cells in epilepsy can help identify new therapeutic targets for epilepsy treatment. Therefore， this article holds significance research implications for revealing the pathophysiological mechanism of epilepsy and developing related treatments.

[Key words] Microglia Epilepsy Cytokines Signal pathways

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者表現(xiàn)為反復發(fā)作的自發(fā)性癲癇發(fā)作，可為局灶性或全身性[1]。其發(fā)病率呈雙峰分布，以嬰幼兒及老年風險最高[2]。據(jù)估計，中國有1 000萬人患癲癇，但僅約1/3患者得到適當或充分治療[3]。迄今為止，癲癇的發(fā)病機制多樣，涉及遺傳、神經(jīng)免疫、神經(jīng)炎癥、腸腦軸等等，但仍有許多患者的確切發(fā)病機制不明。許多臨床數(shù)據(jù)及實驗研究已經(jīng)證實，小膠質(zhì)細胞在癲癇的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[4]。本文通過概述小膠質(zhì)細胞功能、分型，探討激活的小膠質(zhì)細胞及分泌的細胞因子在癲癇中發(fā)揮的作用，以及小膠質(zhì)細胞參與的癲癇發(fā)生的機制，旨在通過干預小膠質(zhì)細胞減少癲癇發(fā)作提供方向。

1 小膠質(zhì)細胞概述及功能

小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要常駐免疫細胞，負責為組織提供先天免疫感應、炎癥效應功能和組織修復。在正常情況下，小膠質(zhì)細胞保持靜息狀態(tài)，但具有高度的動態(tài)能動性，其長突起不斷生伸縮，以便探索周圍環(huán)境并監(jiān)測腦內(nèi)環(huán)境的變化，起到免疫監(jiān)視的作用[5]。小膠質(zhì)細胞會監(jiān)測周圍的環(huán)境是否受到損傷或感染，一旦中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病理性變化時小膠質(zhì)細胞便會被激活，形態(tài)也隨之轉(zhuǎn)變，如胞體變大，突起變短，呈現(xiàn)阿米巴樣形態(tài)[6]。通過評估周圍環(huán)境，小膠質(zhì)細胞可以參與各種活動，如通過釋放神經(jīng)毒性或神經(jīng)營養(yǎng)因子來控制神經(jīng)發(fā)生[7-8]。此外，小膠質(zhì)細胞還通過吞噬和消除突觸處的樹突棘來調(diào)節(jié)未成熟的神經(jīng)元回路，被稱為突觸修剪，這對突觸的形成非常重要[9]。

2 小膠質(zhì)細胞分型

小膠質(zhì)細胞可分為M1型和M2型，其中M1型小膠質(zhì)細胞具有分泌大量促炎細胞因子的特點，M2型小膠質(zhì)細胞則能分泌保護性細胞因子[10]。因此，小膠質(zhì)細胞通過分泌不同種類的細胞因子，表現(xiàn)為促炎、抗炎或恢復狀態(tài)，這個過程被稱為小膠質(zhì)細胞極化[11]。在炎癥因子γ-干擾素（IFN-γ）、脂多糖（LPS）、損傷細胞及微生物碎片的影響和作用下表現(xiàn)為M1型小膠質(zhì)細胞[12]，這種細胞高表達白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、CD86、CD80、CD11b、CD16、CD32、谷氨酸和一氧化氮等細胞因子，發(fā)揮促進炎癥的作用。而在轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-10（IL-10）等細胞因子的作用下，小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)為M2型，M2型小膠質(zhì)細胞則高表達血小板源性生長因子（PDGF）、TGF-β、CD206、糖皮質(zhì)激素等，發(fā)揮抑制炎癥的作用[13-14]。通過調(diào)節(jié)M1/M2型小膠質(zhì)細胞的動態(tài)平衡，可以有效抑制過度的炎癥反應，這對于減輕各種致病因素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、促進神經(jīng)元及組織的修復有著重要的意義。

3 小膠質(zhì)細胞在癲癇中的作用

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，小膠質(zhì)細胞越來越被認為是癲癇發(fā)作的介質(zhì)和致癇過程的貢獻者[4]。研究表明，使用小膠質(zhì)細胞激活抑制劑米諾環(huán)素可以抑制癲癇持續(xù)狀態(tài)后腦內(nèi)炎癥反應，減少神經(jīng)元丟失，進而減少自發(fā)性癲癇發(fā)生[15]。另外，不同的研究提示，雖然不同的癲癇動物模型中激活的小膠質(zhì)細胞可能表達不同的促炎因子，但小膠質(zhì)細胞仍與神經(jīng)炎癥以及癲癇發(fā)生有關(guān)[16]。此外，有研究表明，癲癇發(fā)生后小膠質(zhì)細胞激活也可以不伴隨炎癥細胞因子的合成，如Ravizza等[17]報道了在大鼠癲癇發(fā)作后，小膠質(zhì)細胞中可檢測到IL-1β，但其表達在幾小時后消失，而小膠質(zhì)細胞在形態(tài)上仍然處于激活狀態(tài)。

小膠質(zhì)細胞在癲癇發(fā)作后的激活時間是當前研究的熱點。有研究表明，在癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生后的12 h、1 d、3 d，小膠質(zhì)細胞標志物CD86、CD206的mRNA水平逐漸升高，需2 d達高峰[18]。有學者將研究時間進行了延長。Xie等[19]的研究結(jié)果表明，在癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生后的急性期和慢性期的早期，M1型小膠質(zhì)細胞的比例顯著增加，且伴有CX3CR1（CX3C趨化因子受體1）高表達，CD200R低表達，而在過渡階段，M2型小膠質(zhì)細胞比例顯著增加，并且所有小膠質(zhì)細胞高表達CX3CR1。Rosell等[20]的研究結(jié)果顯示在癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生后的10～16 h內(nèi)僅有少量小膠質(zhì)細胞被激活，而在48 h后，激活的小膠質(zhì)細胞數(shù)量明顯增多，細胞也明顯更大，但當時間延長至5 d時，則出現(xiàn)了很大的動物間變異。但同時Rosell等[20]也發(fā)現(xiàn)，IL-6的表達高峰時間與小膠質(zhì)細胞的表達并不完全一致，IL-6早在第4小時就被檢測到，10～16 h達到高峰，24 h明顯下降，到48 h進一步下降，在第5天恢復到正常水平。因此，深入了解小膠質(zhì)細胞在癲癇發(fā)作后的活化方式和時間點，以及在時間軸上如何推動神經(jīng)炎癥反應為預防癲癇提供了新的目標。

4 小膠質(zhì)細胞分泌細胞因子參與癲癇

許多與癲癇相關(guān)的細胞因子由小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的，其中研究比較多的與小膠質(zhì)細胞相關(guān)的細胞因子包括白介素和腫瘤壞死因子等。

4.1 IL-1β

IL-1β主要由小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞分泌。動物模型和臨床案例研究均發(fā)現(xiàn)癲癇患者IL-1β水平的升高[21-22]。IL-1β可以通過增加一氧化氮的的形成，同時抑制γ-氨基丁酸受體和鉀離子外流，以及通過SRC激酶與海馬鞘磷脂酶使NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）的NR2B亞基磷酸化，導致神經(jīng)元興奮性提高，從而促使癲癇發(fā)作[23]。在1例女性特發(fā)性難治性癲癇患者使用IL-1拮抗劑阿那白滯素后，癲癇發(fā)作頻率從用藥前的每天發(fā)作4～15次減少至每周4次，增加劑量后該患者2個月內(nèi)無明顯臨床癲癇發(fā)作，并且C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）和S100蛋白等系統(tǒng)性炎癥譜也顯著改善[24]。Dilena等[25]還報道了1例發(fā)熱感染相關(guān)癲癇綜合征（FIRES），結(jié)果顯示經(jīng)過阿那白滯素治療后，超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)得到了改善。盡管還需要更多的研究來闡明IL-1β在癲癇中發(fā)揮的作用，但IL-1β及其受體可能是未來癲癇治療的靶點。

4.2 IL-6

IL-6是一種促炎細胞因子，通過激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的表達調(diào)節(jié)炎癥或免疫反應。IL-6的信號主要通過IL-6受體和gp130分子進行傳遞，激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT通路）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）通路，啟動細胞內(nèi)下游信號通路[26]。在泰勒氏小鼠腦脊髓炎病毒誘導的顳葉癲癇小鼠模型中，在急性感染階段，IL-6的mRNA表達水平明顯升高，且與癲癇的發(fā)作呈正相關(guān)；而后續(xù)通過米諾環(huán)素或漢黃芩素治療，癲癇發(fā)作顯著減少[27]。Stredny等[28]報道了一例對IL-1受體拮抗劑阿那白滯素不敏感的FIRES，隨后用生酮飲食和IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療，癲癇發(fā)作停止并獲得了一年的良好預后。

4.3 TNF-α

TNF-α也是一種促炎細胞因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，由小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞釋放。有研究表明，與健康患者相比，癲癇患者的TNF-α水平明顯升高，且藥物難治性癲癇患者血清TNF-α高于輕度癲癇患者，這提示癲癇嚴重程度與血清TNF-α水平存在正相關(guān)[29]。TNF-α可以通過與其兩種受體（TNFR1和TNFR2）結(jié)合，發(fā)揮促驚厥和抗驚厥兩種不同的作用。有研究表明，缺乏TNFR2或同時缺乏TNFR1和TNFR2的小鼠癲癇發(fā)作發(fā)生率增加，而TNFR1基因敲除的小鼠較不容易癲癇發(fā)作[26]。因此未來的抗癲癇藥物可以通過干預由TNFR1和TNFR2介導的不同信號通路來治療疾病，抑制前者的促炎作用，發(fā)揮后者的保護作用。

5 小膠質(zhì)細胞參與信號通路及相關(guān)受體

5.1 Toll樣受體信號通路

Toll樣受體（TLR）被認為是高度保守的模式識別受體，迄今為止，在人類中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了10種功能性TLR，在先天免疫、感染、炎癥過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種疾病的發(fā)病機制有關(guān)。TLR1、TLR2、TLR4表達于小膠質(zhì)細胞表面，而TLR3、TLR7和TLR8表達于小膠質(zhì)細胞的內(nèi)體[30]。TLR可以被高遷移率蛋白B1（HMGB1）激活，其是一種內(nèi)源性危險信號蛋白，會從受損的膠質(zhì)細胞中釋放，引發(fā)炎癥反應[31]。HMGB1-TLR通路的激活可以引起核因子-κB（NF-κB）活化，參與炎癥免疫反應、細胞凋亡等一系列過程，這些過程磷酸化NR2B亞基，促進NMDA介導的Ca2+內(nèi)流進入神經(jīng)元，導致神經(jīng)元高興奮性，而NMDA受體激活介導的高興奮性最終導致癲癇的產(chǎn)生和復發(fā)。癲癇發(fā)作可導致組織損傷和炎癥反應，從而促進HMGB1的進一步釋放，導致癲癇發(fā)作和耐藥性增加，如此形成重復循環(huán)[30]。Gross等[32]的研究表明，缺乏TLR3缺乏的小鼠相比于對照組小膠質(zhì)細胞活化水平降低，促炎細胞因子TNF-α、干擾素-β（IFN-β）水平降低，抑制了炎癥反應，自發(fā)性復發(fā)性癲癇發(fā)作也減少，這有助于癲癇持續(xù)狀態(tài)的預后。Liu等[33]的研究表明，通過抑制Toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）通路，可以促進小膠質(zhì)細胞極化，向M2分型轉(zhuǎn)化，從而緩解毛果蕓香堿誘導癲癇模型的神經(jīng)元凋亡。由此可見，Toll樣受體及其下游信號轉(zhuǎn)導分子在小膠質(zhì)細胞活化、炎癥因子的產(chǎn)生以及癲癇的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

5.2 Notch信號通路

Notch信號通路是一種在進化上高度保守的通路，該信號通路包括Notch受體、Notch配體、Notch調(diào)節(jié)分子和其他效應物組成。在配體-受體相互作用下，功能活躍的細胞內(nèi)Notch結(jié)構(gòu)域（NICD）在一系列蛋白水解裂解后被釋放，最終被轉(zhuǎn)運到細胞核中，直接參與由主要效應物介導的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮生物學作用[34]。Notch通路參與小膠質(zhì)細胞激活后的炎性反應，Wu等[35]發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶抑制劑作為Notch信號通路抑制劑可以顯著減輕小膠質(zhì)細胞激活和促炎細胞因子的釋放，減輕癲癇持續(xù)狀態(tài)后海馬神經(jīng)元的凋亡和損失。Yuan等[36]的研究表明，在動物癲癇模型的側(cè)腦室注射γ-分泌酶抑制劑后，癲癇持續(xù)狀態(tài)后急性期異常神經(jīng)發(fā)生受到抑制，慢性期神經(jīng)膠質(zhì)細胞減少，且自發(fā)性癲癇發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間均有所減少。

5.3 Nrf2/HO-1信號通路

核因子紅系2相關(guān)因子2（Nrf-2）是一種保護性轉(zhuǎn)錄因子，主要作用是調(diào)控細胞的氧化應激。血紅素加氧酶（HO-1）是一種誘導型酶，是受Nrf-2調(diào)控的下游靶蛋白。有研究表明，當大腦損傷時，激活的小膠質(zhì)細胞可大量表達HO-1，激活Nrf-2/HO-1通路，使小膠質(zhì)細胞發(fā)揮抗炎作用[37]。田爽等[38]的研究表明，激活的Nrf-2/HO-1通路可以對匹羅卡品的誘導急性癲癇發(fā)作有保護作用，可以增強細胞對氧化應激的防御作用，減輕氧化應激損傷，從而減輕癲癇發(fā)作。Wang等[39]的研究表明，Nrf-2敲除的小鼠在杏仁核點燃后會表現(xiàn)出更嚴重的癲癇發(fā)作階段和認知障礙，通過激活Nrf-2/HO-1通路可以抑制杏仁核點燃癲癇鼠的進程，改善癲癇發(fā)作引起的認知障礙和氧化應激。因此，激活Nrf2/HO-1信號通路可能是癲癇治療的戰(zhàn)略靶點之一。

6 小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞的相互作用

星形膠質(zhì)細胞也是一種參與神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)的膠質(zhì)細胞?；罨男∧z質(zhì)細胞可以通過分泌細胞因子活化星形膠質(zhì)細胞；活化的星形膠質(zhì)細胞也可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞。兩者存在著相互作用關(guān)系。Liddelow等[40]發(fā)現(xiàn)活化的小膠質(zhì)細胞可以通過分泌IL-1α、TNF-α、C1q誘導A1型星形膠質(zhì)細胞，并且沒有小膠質(zhì)細胞的小鼠在經(jīng)過脂多糖注射后不會出現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞。Deshpande等[41]發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞連接蛋白缺乏的小鼠與野生型小鼠相比，對紅藻氨酸誘導顳葉癲癇的小膠質(zhì)細胞活化會出現(xiàn)減少。Wei等[42]的研究結(jié)果顯示，癲癇持續(xù)狀態(tài)激活的小膠質(zhì)細胞促進星形膠質(zhì)細胞采用神經(jīng)毒性（A1）表型，并上調(diào)了補體C3的產(chǎn)生。分泌的C3又進一步激活了小膠質(zhì)細胞，從而建立了一個惡性循環(huán)，放大了紅藻氨酸誘導的膠質(zhì)細胞形成和促進神經(jīng)退行性變。因此了解這兩種膠質(zhì)細胞之間的相互作用以及平衡兩者關(guān)系，將為癲癇的治療提供新的研究思路。

7 小膠質(zhì)細胞參與腸道菌群-腦腸軸

近年來，腸道菌群-腸道-大腦軸的概念將微生物群體帶入我們視野的焦點，揭示了腸道菌群在發(fā)病機制及治療機遇中的重要性。在這一概念中，小膠質(zhì)細胞在其中發(fā)揮著重要作用，成為腸道菌群連接大腦中樞的樞紐。研究表明，迷走神經(jīng)在腸腦軸中起到連接腸道菌群和小膠質(zhì)細胞的作用[43]，迷走神經(jīng)刺激作為一種治療難治性癲癇的方式，李永格等[44]的實驗表明迷走神經(jīng)刺激可以影響小膠質(zhì)細胞極化，減輕神經(jīng)炎癥反應，并且影響難治性癲癇大鼠的認知功能。此外，腸道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸被認為通過腸腦軸發(fā)出信號或直接到達大腦來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞炎癥[45]。Erny等[46]發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的小膠質(zhì)細胞的比例和表型不成熟，導致先天免疫反應受損，但通過復雜微生物群的重新定植，部分恢復了小膠質(zhì)細胞的特征。腸道菌群還可以調(diào)節(jié)腸道來源的免疫細胞，如輔助性T細胞17（Th17），是CD4+T細胞亞型，被認為參與神經(jīng)炎癥及小膠質(zhì)細胞的激活。美國一項研究發(fā)現(xiàn)，在移植生酮飲食相關(guān)微生物群第12天后，小鼠的腸道Th17數(shù)量顯著降低[47]。以上研究均表明，腸道菌群對小膠質(zhì)細胞的成熟和功能起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。但在小膠質(zhì)細胞-腸道菌群-癲癇軸上的信號傳導的因果關(guān)系還需要進一步探索，確定某一因素的改變到底是因還是果，未來還需要更多的設(shè)計良好的研究來揭開這一謎團。

8 總結(jié)與展望

癲癇的發(fā)病機制是目前國內(nèi)外研究的熱點之一，明確其發(fā)病機制對癲癇治療有著重要臨床指導意義。雖然癲癇的各種發(fā)病機制并未完全闡明清楚，但毋庸置疑的是小膠質(zhì)細胞在其中發(fā)揮著重要作用，因此針對小膠質(zhì)細胞及其下游細胞因子表達及信號傳遞進行研究將成為深入了解癲癇發(fā)病機制和抗癲癇藥物研發(fā)的重要方向。

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