IgA腎病發(fā)病機制及治療新進展

【摘要】 免疫球蛋白A腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，以IgA為主的免疫球蛋白沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的一系列病理改變?yōu)樘卣鳌Ｒ蚱渑R床表現(xiàn)、病理特點在個體及種族之間表現(xiàn)各異，故需要為患者制定綜合性、個體化的方案。近年來，隨著對IgAN發(fā)病機制深入研究，在靶向治療方面收獲頗豐，本文簡述IgAN發(fā)病機制，就目前IgAN治療策略做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 IgA腎病 發(fā)病機制 治療策略

New Advances in the Pathogenesis and Treatment of IgA Nephropathy

[Abstract] Immunoglobulin A nephropathy （IgA nephropathy， IgAN） is the most common primary glomerulonephritis worldwide， characterized by a series of pathological changes of immunoglobulin deposition in the mesangial area of the glomerulus and capillary loops where IgA is the main immunoglobulin. Due to the varying clinical manifestations and pathological characteristics among individuals and races， it is necessary to develop comprehensive and individualized plans for patients. In recent years， with in-depth research on the pathogenesis of IgAN， there have been significant gains in targeted therapy. This article briefly describes the pathogenesis of IgAN and provides a review of current IgAN treatment strategies.

[Key words] IgA nephropathy Pathogenesis Therapeutic strategy

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是指在腎小球系膜區(qū)異常沉積免疫球蛋白A而導(dǎo)致的腎小球疾病，是目前全世界最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一[1]，好發(fā)于亞洲人群，被認(rèn)為是青少年發(fā)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的主要原因，鏡下血尿與蛋白尿是最常見的臨床表現(xiàn)。目前，IgAN公認(rèn)的發(fā)病機制被稱為“4 Hit”假說[2]，也與B細(xì)胞、T細(xì)胞、Toll樣受體、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞以及補體系統(tǒng)密切相關(guān)。因臨床表現(xiàn)和病理改變各異，使得成功治療IgAN變成難題。目前，IgAN的治療是蛋白尿緩解和控制血壓；對于進展期患者則用激素類免疫抑制藥物，然而，它們具有許多副作用。故IgAN治療的關(guān)鍵是藥物的選擇和安全。隨著IgAN發(fā)病機制的深入研究，多種新型靶向藥正投入臨床研究，其研發(fā)的方向大致包括以下四種：改良型激素藥物、靶向血管緊張素/內(nèi)皮素、靶向B細(xì)胞免疫通路、靶向補體及凝集素通路等。本文對IgAN發(fā)病機制及靶向治療策略研究進展進行綜述。

1 IgAN發(fā)病機制進展

1.1 “4 Hit”假說

IgA是一種重要的抗體亞型，在黏膜免疫中起到重要作用。人類的IgA有IgA1、IgA2兩種亞型，兩者的差別為存在部位、重鏈和輕鏈的n-碳水化合物數(shù)量不同。與IgA2相比，IgA1極易與其他物質(zhì)結(jié)合形成額外的O聯(lián)聚糖，導(dǎo)致異常糖基化的IgA1產(chǎn)生，即半乳糖缺乏的IgA1（glycosylation-deficient IgA1，Gd-Ig A1）。與健康人或其他免疫介導(dǎo)的腎臟病患者相比，IgAN患者的Gd-IgA1水平較高，且與疾病活動度呈正相關(guān)[3]，這可能與基因缺陷、遺傳特征有關(guān)。高水平的Gd-IgA1不足以引發(fā)IgAN，但可以產(chǎn)生抗Gd-IgA1抗體，最終抗Gd-IgA1抗體與Gd-IgA1形成IgA1免疫復(fù)合物，這是IgAN發(fā)病的關(guān)鍵因素。而這些復(fù)合物通過自聚化形成聚合體，并被補體特異性識別、結(jié)合，形成循環(huán)免疫復(fù)合物，在腎小球系膜區(qū)異常沉積，從而導(dǎo)致IgAN。

1.2 B細(xì)胞及其因子

B淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator， BLys/BAFF）與增值誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand， APRIL）同屬腫瘤壞死因子配體家族，可與B細(xì)胞上不同受體結(jié)合，參與B細(xì)胞的成熟分化，是維持B細(xì)胞庫和體液免疫的關(guān)鍵因素并參與多種自身介導(dǎo)的免疫疾病，如IgAN和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。與健康人群相比，IgAN患者體內(nèi)APRIL可刺激淋巴細(xì)胞，并生成更多的Gd-IgA1。最近，一項研究表明，與健康人群和非IgAN患者相比，IgAN患者的BLyS和APRIL水平較高，循環(huán)中的B細(xì)胞水平也較高。也有研究證實，IgAN患者的

B細(xì)胞在腸道的歸巢表達(dá)增加。雖無研究表明共生菌、膳食與高BLyS水平有關(guān)，但BLyS水平增高與特定的糞便代謝物和共生菌有關(guān)[4]。研究認(rèn)為產(chǎn)生Gd-IgA1的漿細(xì)胞主要來自腸道相關(guān)淋巴組織，由此形成“腸腎軸”理論[5]。在體內(nèi)，BLys誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞中TRAF6和FN等mRNA和蛋白表達(dá)；在體外，IgAN的大鼠模型通過腹腔注射BLys-RFc嵌合蛋白抗BLys的作用可使腎損傷減輕[6]。有研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者中，APRIL的水平與B淋巴細(xì)胞中受體的表達(dá)呈正相關(guān)，并可誘導(dǎo)Gd-IgA1的水平升高，由此致病[7]。血清Gd-IgA1水平與BLys水平和腎病理損傷程度及腎IgA沉積密度密切相關(guān)[8]。綜上BLys、APRIL影響IgAN疾病進展，B細(xì)胞及其相關(guān)因子在IgAN中產(chǎn)生重要作用。

1.3 T細(xì)胞

T細(xì)胞在IgAN的發(fā)病機制中起著重要作用，并與其臨床嚴(yán)重程度有關(guān)。IgAN的特征是循環(huán)Th2、Tfh、Th17和Th22等比例較高，而Th1和Treg細(xì)胞比例較低，Th17與血漿IgA水平呈正相關(guān)趨勢[9]，Th2、Tfh、Th17促進Gd-IgA1合成，并且抗Gd-IgAl自身抗體的產(chǎn)生可能受Tfh細(xì)胞的刺激[10]。B細(xì)胞產(chǎn)生低糖基化IgA1，而CD4+T細(xì)胞可調(diào)節(jié)分泌IgA1，唐余燕等[11]發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞亞群（IL-4、IL-17、TGF-β1和IL-21）失調(diào)與JAK/STAT信號通路表達(dá)相關(guān)，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生的許多異常IgA1沉積在腎小球，促發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂，最終促成IgAN的發(fā)病。既往關(guān)于Th17在IgAN發(fā)病機制中的作用多集中在Th17細(xì)胞通過炎癥反應(yīng)造成免疫復(fù)合物在系膜沉積，從而誘發(fā)腎損傷。Treg是一種可負(fù)性調(diào)節(jié)免疫功能的T細(xì)胞。研究顯示，IgAN患者扁桃體中Treg細(xì)胞減少，而分泌J鏈mRNA陽性IgA漿細(xì)胞增多，兩者之間呈負(fù)相關(guān)；并且Treg細(xì)胞數(shù)減少時，扁桃體淋巴細(xì)胞對外來抗原反應(yīng)增強，會產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，導(dǎo)致IgM向IgA轉(zhuǎn)換，IgA產(chǎn)生明顯增多。關(guān)于Tfh作用目前只明確Tfh與IgA腎病患者的估算的腎小球濾過率（eGFR）呈負(fù)相關(guān)且與Gd-IgA1和蛋白尿水平呈正相關(guān)[12]。根據(jù)這些研究表明，IL-4、IL-17、TGF-β1、IL-21和Tfh等可能是IgAN的潛在治療靶點。

1.4 Toll樣受體

機體天然免疫細(xì)胞表達(dá)模式識別受體（pattern-recognition receptors， PRRs），包括Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs），可識別內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）和外源性病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）。IgAN患者PBMCs中TLR-4含量與疾病活動呈正相關(guān)，表現(xiàn)為蛋白尿和嚴(yán)重鏡下血尿[13]。TLR-4還參與NF-κB的活化和B細(xì)胞增殖，在系膜細(xì)胞和足細(xì)胞中也可表達(dá)[14]，體外研究表明，用人分泌的IgA刺激小鼠系膜細(xì)胞可提高TLR-4 mRNA和蛋白水平，說明TLR-4在系膜細(xì)胞損傷中起直接作用[15]。IgAN患者腎臟中TLR-4、TLR7、TLR-8和TLR-9表達(dá)上調(diào)，PBMCs中TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-7和TLR-9 mRNA表達(dá)升高，且與蛋白尿呈正相關(guān)[16]。在體外實驗中，TLR-9激活可促進人IgA1分泌細(xì)胞中APRIL和IL-6的產(chǎn)生[17]。因此，感染激活TLRs可能通過激活天然免疫系統(tǒng)的細(xì)胞而加劇IgAN，進而直接或通過增加自身免疫反應(yīng)影響腎小球功能。

1.5 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞

單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在IgAN患者中也發(fā)揮著重要作用。一項研究表明與健康人群相比，IgAN患者體內(nèi)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞比例發(fā)生了顯著變化，IgAN患者體內(nèi)的CD14+減少[18]；而另一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)與囊性腎病患者相比，IgAN患者體內(nèi)的單核細(xì)胞比例升高，且與蛋白尿呈正相關(guān)[19]。巨噬細(xì)胞會進入腎小管間質(zhì)，與IgAN腎纖維化和蛋白尿水平呈正相關(guān)[20]。有研究表明與健康對照組相比IgAN患者CD14+單核細(xì)胞上T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白-3（TIM-3+）含量更高，且與IgAN患者的eGFR呈負(fù)相關(guān)，與蛋白尿水平呈正相關(guān)[21]。故TIM-3+可作為IgAN活動的生物標(biāo)志物，或可用于隨訪管理與疾病監(jiān)測。

1.6 補體

補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可由3種途徑激活，分別為經(jīng)典途徑（CP）、替代途徑（AP）和凝集素通路（LP）。這3條通路被激活后，可以使免疫系統(tǒng)裂解病原體或受損的自體細(xì)胞。補體活化在IgAN的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，已成為近年來的研究熱點。既往研究表明，在IgAN患者體內(nèi)，補體系統(tǒng)攻擊腎臟是源于AP和LP激活[22]。有多項研究發(fā)現(xiàn)補體變化（血漿MBL、MASP3、C3等水平）與IgAN嚴(yán)重程度相關(guān)，腎小球C3沉積與IgAN的進展密切相關(guān)，也是明確病情進展程度的重要指標(biāo)[23]。一項納入131例IgAN患者中，有34.35%的患者系膜區(qū)存在MBL沉積[24]。Roos等[25]對IgAN患者進行腎活檢，發(fā)現(xiàn)MBL陽性組比陰性組腎損傷程度更大，說明啟動LP的IgAN患者病情更重，預(yù)后更差。一項回顧性研究腎活檢的IgAN患者20年腎存活率發(fā)現(xiàn)C4d陽性與C4d陰性有明顯差別，也表明C4d沉積是IgAN發(fā)生ESRD的獨立危險因素[26]。近來發(fā)現(xiàn)IgAN活檢標(biāo)本中的血管病變伴補體沉積也與疾病進展有關(guān)，一項隊列研究發(fā)現(xiàn)小動脈C4d（C4dA）與平均動脈壓、動脈內(nèi)膜纖維化和慢性微血管病有關(guān)，是IgAN疾病進展的潛在生物標(biāo)志物[27]。

2 IgAN治療進展

2.1 IgAN傳統(tǒng)治療

IgAN常規(guī)治療是給予激素、免疫抑制劑和/或支持治療。治療的一線藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。2021年KDIGO指南推薦在尿蛋白gt;0.5 g/d的患者中，無論是否存在高血壓，都要接受ACEI/ARB治療，并且使用至最大可耐受劑量[28]。EMPA-KIDNEY研究（納入gt;800例IgAN患者）也證實SGLT-2抑制劑的有效性及安全性[29]，同時對非糖尿病患者也有益。如果優(yōu)化的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷3個月后持續(xù)蛋白尿超過0.75～1 g/d，

則可以考慮6個月的全身皮質(zhì)類固醇治療[28]。TESTING研究最初方案為一定量激素可以顯著降低蛋白尿，并減少41%ESRD的發(fā)生，但其主要副反應(yīng)為嚴(yán)重感染，故后續(xù)使用較低劑量的甲潑尼龍，總治療期為6～9個月，結(jié)果顯示此方案在激素療效不受影響情況下，副反應(yīng)減少70%[30]。使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療有地域差異，對IgAN亞洲人群預(yù)后有益，對高加索人群未發(fā)現(xiàn)能改善預(yù)后。近來一項RCT顯示，對于高進展風(fēng)險的IgAN患者，MMF（開始1.5 g/d持續(xù)12個月，后0.75～1.0 g/d維持6個月）聯(lián)合最佳支持治療組較最佳支持治療組的腎功能進展風(fēng)險明顯下降，且未增加嚴(yán)重不良事件[31]。環(huán)磷酰胺被推薦用于急進性腎小球腎炎型的IgAN，其余免疫抑制劑包括環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、利妥昔單抗都沒有推薦使用[28]。

2.2 IgAN的新藥研發(fā)進展

2.2.1 改良型激素藥物 IgAN的特點是系膜含有Gd-IgA1的免疫復(fù)合物沉積，而這種Gd-IgA1被認(rèn)為起源于黏膜定位的B細(xì)胞，積聚于富含Peyer's斑塊的回腸遠(yuǎn)端[32]。Nefecon是布地奈德的創(chuàng)新口服靶向遲釋制劑，可將藥物輸送到回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸近端釋放，在腸道局部發(fā)揮抗炎、抑制黏膜淋巴細(xì)胞活化和Peyer斑塊增殖從而減少Gd-IgA1產(chǎn)生，從而治療IgAN[4]。2023年發(fā)表的3期臨床試驗使用16 mg/d的Nefecon治療IgAN患者9個月并觀察3個月，結(jié)果顯示9個月時，Nefecon治療組較安慰劑組的尿蛋白肌酐比下降27%，且安全性高，無嚴(yán)重感染發(fā)生[33]。一項多中心隨機雙盲研究表明，在高危IgAN患者中可有效減少血尿和蛋白尿，保持腎功能穩(wěn)定，副作用少，安全性高[34]。目前，美國FDA已批準(zhǔn)Nefecon用于治療IgAN。

2.2.2 靶向B細(xì)胞免疫通路 泰它西普具有BLyS/APRIL雙重抑制作用，抑制異常B細(xì)胞成熟和分化，降低機體自身免疫反應(yīng)，達(dá)到治療IgAN的目的。一項泰它西普治療持續(xù)性蛋白尿IgAN患者的隨機2期試驗中，與安慰劑組相比，泰它西普組血清IgA、IgG和IgM水平持續(xù)降低，并可顯著降低IgAN患者的蛋白尿，提示其可以降低IgAN的進展風(fēng)險，具有良好的安全性[34-35]。已有多項適應(yīng)證進入3期臨床，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）適應(yīng)證已在國內(nèi)上市。另一種BLyS/APRIL雙重抑制劑阿塞西普（Atacicept），在一項治療IgAN和持續(xù)性蛋白尿患者的隨機2期JANUS研究中發(fā)現(xiàn)其對IgAN患者具有可接受的安全性，可有效降低Gd-IgA1水平，從而延緩腎功能惡化[36]。

Zigakibart（BION-1301）是一種結(jié)合并阻斷APRIL的新型人源化單克隆抗體，耗竭減少Gd-IgA1的產(chǎn)生，并阻斷致病性免疫復(fù)合物的生成，從而達(dá)到治療IgAN。BION-1301可降低健康人群及IgAN患者體內(nèi)APRIL、IgA、Gd-IgA1、IgM和IgG2水平。一項1/2期臨床研究中期分析結(jié)果顯示與基線相比，蛋白尿顯著減少。對于已接受穩(wěn)定劑量的RASi標(biāo)準(zhǔn)治療3個月以上或不耐受RASi且存在疾病進展風(fēng)險的IgAN患者，BION-1301治療可快速、持續(xù)地降低蛋白尿，在100周降幅達(dá)72%，同時具有良好的安全耐受性[37]。與BION-1301作用機制相類似的Sibeprenlimab（VIS-649）是一種人源化IgG2單克隆抗體，可抑制APRIL的生物學(xué)作用。VIS-649的首個1期人體試驗證實其能可逆性地抑制APRIL和多種免疫球蛋白，并且受試者血清中APRIL、IgA、Gd-IgA1、IgG及IgM均出現(xiàn)劑量依賴的下降，同時耐受性良好[38]。一項多中心、隨機、雙盲2期臨床試驗研究表明，與安慰劑相比，VIS-649治療12個月可以顯著減少IgAN患者的蛋白尿[39]，有待完善的方面為擴大樣本量、延長隨訪時間來進一步評估藥物對IgAN的最終發(fā)展為ESRD、死亡等的影響。

2.2.3 靶向補體及凝集素通路 Narsoplimab（OMS721）是一種針對甘露聚糖相關(guān)凝集素結(jié)合絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）的人單克隆抗體，與其他補體抑制劑不同，OMS721對MASP-2抑制作用不會干擾抗體依賴的經(jīng)典補體激活通路。研究發(fā)現(xiàn)在晚期IgAN患者中使用OMS721可改善患者的蛋白尿水平并穩(wěn)定eGFR[40]。在一項2期的臨床試驗中，OMS721使IgAN患者的蛋白尿減少了50%～80%，且有25%的患者表現(xiàn)出eGFR改善。與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，OMS721預(yù)計可將患者預(yù)期腎透析需求延遲41.6年。該藥治療IgAN的3期臨床試驗正在進行中。Iptacopan是一種靶向替代補體途徑的B因子抑制劑，在IgAN患者中證明了在減少蛋白尿方面優(yōu)于安慰劑，并在支持性治療的基礎(chǔ)上提供了具有臨床意義和顯著統(tǒng)計學(xué)意義的蛋白尿減少[41]。一項隨機、雙盲2期研究的結(jié)果表明補體生物標(biāo)志物水平降低，耐受性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生[41]，Iptacopan有望成為延緩IgAN病情進展到透析的靶向藥物，其對陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）和C3腎小球病（C3G）等也表現(xiàn)出良好的抑制作用。

2.2.4 靶向血管緊張素/內(nèi)皮素 Sparsentan（Filspari），是一種雙效內(nèi)皮素-血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），選擇性靶向內(nèi)皮素A（ETA）受體和血管緊張素Ⅱ亞型1（AT1）受體，相較于只抑制AT1通路的沙坦類藥物多了一重效果，有利于保護腎小球足細(xì)胞，防止腎小球硬化和系膜細(xì)胞增生以減少蛋白尿。目前已在局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎中展現(xiàn)出了強效的降蛋白尿能力[42]。目前也被開發(fā)用于治療IgAN。一項多中心RCT研究表明：與厄貝沙坦相比，F(xiàn)ilspari治療可顯著減少既往已接受ACEis和/或ARBs治療，但仍有持續(xù)性尿蛋白的成人IgAN患者的蛋白尿，同時，F(xiàn)ilspari安全性良好，治療不良事件發(fā)生率與厄貝沙坦相似[43]。該藥是目前首批用于治療IgAN的非免疫抑制療法。Atrasentan是一種強效高選擇性ETA受體拮抗劑，通過阻斷腎小球系膜細(xì)胞活化，直接的抗炎和抗纖維化，降低球囊內(nèi)壓力和腎小球濾過屏障大分子通透性來減少IgAN患者的尿蛋白。研究顯示：在最大耐受劑量的RASi基礎(chǔ)上，Atrasentan可降低患者尿蛋白定量并且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生[44]。

3 結(jié)語

IgAN是自身免疫性疾病，免疫復(fù)合物介導(dǎo)IgAN中腎小球損傷的機制尚不完全明確。然而，對這些致病機制的不斷深入理解，比如BAFF、APRIL、B細(xì)胞和Toll樣受體等已被證實參與IgAN致病過程。此外，IgA沉積使下游腎功能受損，如補體激活和過度的腎臟炎癥。目前，越來越多的新型靶向藥投入臨床試驗中，然而，它們大多仍處于臨床前階段，迫切需要更深入的研究來推進其未來的應(yīng)用，也許在不遠(yuǎn)的將來，危及諸多IgAN患者生命及健康的難題將迎刃而解。

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