肝硬化繼發(fā)骨質疏松發(fā)病機制與防治策略

[摘要]"骨質疏松是全身性骨骼疾病，其特征為低骨密度和骨折易感。骨質疏松是肝硬化常見并發(fā)癥之一，該病導致骨折風險明顯增加，導致患者預后不佳，生活質量顯著降低。研究表明肝硬化繼發(fā)骨質疏松的發(fā)病與抑制胰島素樣生長因子-1合成、性激素缺乏、性腺功能減退、瘦素、鳶尾素、腸道菌群、維生素D3活化障礙、膽紅素水平異常升高、細胞因子高表達等有關。積極治療原發(fā)病的同時應配合抗骨質疏松藥物，如鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、激素、核因子κB受體活化因子配體抑制劑、重組人甲狀旁腺激素、維生素K等。本文總結肝硬化繼發(fā)骨質疏松的發(fā)病機制與防治策略。

[關鍵詞]"肝硬化；骨質疏松；發(fā)病機制；治療

[中圖分類號]"R657.31；R681""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.032

骨質疏松（osteoporosis，OP）是肝硬化患者常見并發(fā)癥之一，患病率為12%～55%，且呈逐年上升趨勢[1-2]。OP發(fā)病隱匿，若不能得到有效治療可導致疾病進展，最終致殘甚至死亡。研究顯示骨密度與肝病嚴重程度呈負相關，肝病越嚴重則骨密度越低[3]。OP可影響患者生活質量，縮短預期壽命，對肝病患者的臨床結局產生不利影響[4]。本文對肝硬化繼發(fā)OP的發(fā)病機制與防治策略進行綜述。

1""肝硬化繼發(fā)OP的相關因素與發(fā)病機制

1.1""抑制胰島素樣生長因子-1合成

胰島素樣生長因子-1主要在肝臟合成，作用途徑為骨保護素（osteoprotegerin，OPG）/核因子κB受體激活蛋白（receptor"activator"of"nuclear"factor-κB，RANK）/RANK配體（RANK"ligand，RANKL）系統(tǒng)。OPG可競爭性結合RANKL減少破骨細胞增殖，一定程度上減少骨破壞[5-6]。在原發(fā)性膽汁性膽管炎的研究中，非OP組患者的胰島素樣生長因子-1水平顯著高于OP組[7]。在各種原因導致的肝硬化患者中，肝臟合成功能下降，生長激素受體減少等多種因素均可導致胰島素樣生長因子-1水平顯著降低。

1.2""性激素缺乏及性腺功能減退

失代償肝硬化繼發(fā)OP與性激素水平密切相關。雌激素可抑制促炎因子表達，有效減少骨質丟失；雄激素可直接或間接提高雌激素水平，進而促進成骨[7-8]。肝硬化患者雌激素代謝產物降解減少，肝功能惡化，性腺功能減退，加速骨質流失。Cawthon等[9]研究發(fā)現老年男性骨折的獨立危險因素與較高水平的性激素結合球蛋白有關。成骨細胞的生成減少與睪酮、雌激素減少有關。性激素與人體骨代謝存在密切相關性。目前，針對原發(fā)疾病并發(fā)OP的患者，可考慮由此進一步深入探討如何有效遏制肝硬化患者的骨轉換。

1.3""瘦素

瘦素是由脂肪細胞分泌的激素，可活化肝星狀細胞，進而加重肝臟炎癥[10]。瘦素與下丘腦受體結合促進生成破骨細胞提高RANKL表達。有研究分析表明在不同分期及分級肝硬化患者的血清中，瘦素水平越高，患者的肝臟疾病越嚴重，其血清瘦素受體的水平隨肝臟疾病的發(fā)展而降低[11]。

1.4""鳶尾素

鳶尾素由肌肉、脂肪組織分泌[12]。鳶尾素可加速骨生成，下調骨硬化蛋白表達，上調骨橋蛋白表達，有效促進骨髓間充質干細胞分化為成骨細胞，提高骨髓間充質干細胞的自噬水平，并有效激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，達到改善骨質的目的[13]。隨著肝硬化嚴重程度的增加，鳶尾素濃度隨之降低，其抗炎與抗氧化應激功能較正常水平降低，該機制可能參與OP的發(fā)生。

1.5""腸道菌群

人體腸道菌群可通過抑制核因子κB激活發(fā)揮抗炎作用，并通過調節(jié)微RNA和胰島素樣生長因子-1水平保證骨骼發(fā)育[14]。肝硬化患者表現出腸道固有菌群減少、致病菌增加、細菌移位，可歸因于患者膽汁排泄障礙、腸黏膜屏障損傷等所致[15]。肝臟暴露于大量細菌中，上調機體炎癥反應，炎癥進一步激活破骨細胞，增加OP的發(fā)生風險[16-17]。

1.6""維生素D3活化障礙

肝硬化失代償期肝功能下降可使維生素D3活化受損，最終因缺鈣而致OP[18]。如消化道出血等并發(fā)癥可使脂溶性維生素D吸收功能下降，進而導致低鈣血癥[19]。低鈣血癥可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，加速骨代謝并降低骨密度。臨床上原發(fā)性膽汁性膽管炎患者腸道中膽汁排出受阻可降低維生素D的吸收，從而加重缺鈣。

1.7""膽紅素水平異常升高

肝硬化失代償患者通常伴有輕重不一的黃疸。Ruiz-Gaspà等[20]研究發(fā)現黃疸患者的血清可有效降低成骨細胞的總生存率。熊去氧膽酸可提高成骨細胞的分化、礦化，控制因膽紅素水平升高而引發(fā)的細胞凋亡。此外，膽紅素水平異常升高可促進RANKL表達和破骨細胞生成，強化骨吸收[21]。

1.8""細胞因子高表達狀態(tài)

肝硬化失代償患者的炎癥導致白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等高表達[22]；通過激活OPG/RANK/"RANKL系統(tǒng)，促進骨質吸收。腫瘤壞死因子-α可促進成骨細胞凋亡，也可阻斷細胞分化進程，進一步抑制骨形成。肝硬化患者機體中的促炎因子表達水平升高主要與全身炎癥狀態(tài)相關，隨著肝臟疾病的發(fā)展，炎癥因子可進一步破壞骨穩(wěn)態(tài)。

1.9""其他因素

除上述因素外，脂肪因子及肌肉減少癥也是肝硬化繼發(fā)OP的相關因素。質子泵抑制劑、非甾體類抗炎藥物、喹諾酮類藥物等可影響骨代謝。維生素K缺乏、OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)失衡也會增加骨折風險[23]。運動與光照減少、攝入營養(yǎng)物質有限、過量飲酒、年齡增大等均可導致OP。經特定治療的患者也可發(fā)生OP，如長期接受糖皮質激素治療等[24]。

2""肝硬化繼發(fā)OP的治療與管理策略

2.1""調整生活方式

OP的防治策略包括飲食均衡、加強營養(yǎng)。肝硬化無肝性腦病患者可補充適量蛋白，保證充足日光照射促進維生素D合成；根據身體狀況進行有效鍛煉；避免過量飲用碳酸飲料，戒煙、戒酒。同時，部分患者可配合物理治療刺激骨組織增加局部組織的血氧供應，促進其生長修復。

2.2""補充維生素D和鈣

維生素D和鈣是預防和治療OP的基本藥物。建議攝入25-羥維生素D"400～800IU/d或260μg/2周，鈣1000～1500mg/d[25]。Grover等[26]研究表明補充1年維生素D可使肝硬化患者的維生素D水平升高，但未能顯著改變骨密度。目前，預防及治療肝硬化繼發(fā)OP仍建議維生素D與鈣合用。Kubesch等[27]研究發(fā)現肝硬化患者發(fā)生失代償事件、炎癥反應與25-羥維生素D3水平成反比。肝硬化早期補充鈣及維生素D、積極控制原發(fā)病可有效減輕OP，降低肝臟發(fā)生失代償的風險[28]。

2.3""雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物是目前治療肝硬化繼發(fā)OP的首選藥物。雙膦酸鹽類藥物可與骨質中的羥基磷灰石特異性結合，阻斷破骨細胞的正?；顒?，減少骨吸收[29]。研究顯示利塞膦酸鈉可改善骨質疏松患者的骨密度[30]。目前認為含氮雙膦酸鹽是慢性肝病合并OP的一線治療藥物。但該類藥物有關節(jié)痛、胃腸道不良反應等副作用，在臨床治療中應權衡利弊，必要時改用或聯合其他藥物輔助治療。

2.4""其他抑制骨吸收藥物

降鈣素是一種針對鈣調節(jié)的激素，通過抑制破骨細胞活性達到刺激成骨細胞形成的目的，其在鈣磷調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。研究證實采用鈣劑、鮭魚降鈣素聯合治療肝硬化合并OP患者，其骨密度明顯高于對照組[31]。

2.5""激素替代療法

肝硬化合并OP患者的激素替代療法包括孕激素、雌激素補充療法[32]。研究表明雌激素可充分防止絕經后女性、原發(fā)性膽汁性膽管炎、肝移植等患者的骨質破壞，由此認為激素替代療法可改善肝病患者的骨密度。該療法可有效改善肝硬化合并OP患者的臨床癥狀，但存在增加鈉水潴留、門靜脈血栓及乳腺癌等風險。

2.6""RANKL抑制劑

地舒單抗通過阻止RANKL與受體結合而抑制骨吸收，并增加骨總量[33-34]。Gkoufa等[35]提示肝硬化患者應用地舒單抗期間應密切監(jiān)測血鈣水平，若發(fā)生低鈣血癥需及時糾正治療。Kunii等[30]研究發(fā)現長期服用阿德福韋酯的乙肝患者可發(fā)生Fanconi綜合征，通過補充足夠的雙膦酸鹽和/或維生素D可改善Fanconi綜合征引起的低磷相關骨軟化癥。另外，雙膦酸鹽提高骨密度的作用不如地舒單抗，地舒單抗的治療效果相對更持久[36]。

2.7""促骨形成藥物

間斷使用重組人甲狀旁腺激素1-34（recombinant"human"parathyroid"hormone"1-34，rhPTH1-34）可刺激成骨細胞活化。其類似物如特立帕肽應用范圍廣，與抗骨吸收藥物聯用可發(fā)生雙重效應，增加骨密度[37]。研究顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎患者采用依替膦酸鹽、氟化物治療48周后，脊椎部位的骨密度增加[38]。

2.8""其他藥物

雷奈酸鍶可提高OP患者的骨量，通過促進成骨基因表達平衡OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)，抑制破骨細胞分化，降低骨吸收[39]。

2.9""肝移植

肝硬化失代償合并OP患者經支持治療臨床癥狀無法改善者可通過肝移植達到延續(xù)生命的目的。因免疫抑制劑與糖皮質激素的應用，骨密度降低大多在肝移植后3個月至半年發(fā)生，需借助藥物改善患者的OP情況。

2.10""減少影響骨代謝藥物的攝入

肝硬化繼發(fā)OP患者是骨折的高危人群，應避免使用富馬酸替諾福韋酯、阿德福韋酯等藥物。為規(guī)避骨鈣磷沉積而導致OP，應用此類藥物時需按時監(jiān)測患者的血磷、血鈣水平；必要時更換藥物，應首選對患者腎功能與骨密度影響較小的抗病毒藥物，如富馬酸丙酚替諾福韋、恩替卡韋[40]。

3""小結與展望

目前，肝硬化繼發(fā)OP的發(fā)病機制包括性腺功能低下、OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)失衡、高膽紅素血癥等。應針對疾病嚴重程度、是否合并其他疾患、年齡、性別等諸多因素制定合理的個體化治療方案。在肝硬化繼發(fā)OP早期階段，臨床醫(yī)生應積極宣教預防并及時對癥給予藥物治療，補充鈣、維生素D，調整生活方式，避免骨質流失。失代償期患者吸收功能下降，消化功能紊亂，機體炎癥反應增加，治療過程中應密切監(jiān)測，評估用藥、不良反應和并發(fā)癥的風險，確?；颊攉@得合適的治療方案，通過改善肝功能，延緩肝疾病進一步惡化，從而降低OP的發(fā)生風險。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–22）

（修回日期：2025–02–13）