受體相互作用蛋白1在細(xì)胞死亡及相關(guān)腫瘤中的研究進(jìn)展

[摘要]"受體相互作用蛋白1（receptor"interacting"protein"1，RIP1）是一種在多個(gè)病理生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵信號(hào)作用的蛋白激酶，其作為多種受體的下游信號(hào)分子，可介導(dǎo)細(xì)胞存活、炎癥、凋亡等不同過程。RIP1與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)退行性疾病、免疫性疾病和腫瘤性疾病等有較大相關(guān)性。RIP1既可促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，也可抑制腫瘤活性，RIP1或可成為治療腫瘤性疾病的重要突破口。本文主要就RIP1在細(xì)胞死亡中多重作用的具體機(jī)制及其與相關(guān)腫瘤的關(guān)系展開論述。

[關(guān)鍵詞]"受體相互作用蛋白1；細(xì)胞程序性死亡；壞死性凋亡；腫瘤

[中圖分類號(hào)]"R730.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.028

1""受體相互作用蛋白1的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)

受體相互作用蛋白（receptor"interacting"protein，RIP）家族被認(rèn)為在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞程序性死亡等病理生理過程中扮演重要的調(diào)控和信號(hào)傳導(dǎo)角色[1]。RIP家族成員共享同一同源激酶結(jié)構(gòu)域，并通過各自不同的功能域參與特定生物學(xué)過程。RIP1包含RIP同型相互作用基序結(jié)構(gòu)域（RIP"homotypic"interaction"motif"domain，RHIM）、死亡結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域等多個(gè)結(jié)構(gòu)域[2-3]。RIP1通過相關(guān)結(jié)構(gòu)域與多種分子相互作用形成相關(guān)分子復(fù)合體，啟動(dòng)相關(guān)下游效應(yīng)。

2""RIP1對細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控

RIP1是腫瘤壞死因子受體（tumor"necrosis"factor"receptor，TNFR）、Toll樣受體（Toll-like"receptor，TLR）、視黃酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ（retinoic"acid-inducible"gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）、Z-DNA結(jié)合蛋白1（Z-DNA"binding"protein"1，ZBP1）等多種受體的重要下游調(diào)控因子[4-6]。在這些受體介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)中，RIP1的功能屬性主要受翻譯后修飾（如泛素化、磷酸化修飾）與自身激酶活性和蛋白相互作用調(diào)節(jié)，繼而調(diào)控不同通路的表達(dá)及基因轉(zhuǎn)錄翻譯。

2.1""RIP1在TNFR相關(guān)通路中的多重效應(yīng)

TNFR及其介導(dǎo)的核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路等已被證實(shí)在腫瘤發(fā)生和侵襲過程中具有重要作用[7]。在TNFR1信號(hào)通路中，腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）與TNFR1結(jié)合，觸發(fā)TNFR1三聚化并引發(fā)復(fù)合體Ⅰ的組裝。復(fù)合體Ⅰ是一種由RIP1、TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（TNFR-associated"death"domain"protein，TRADD）、TNFR相關(guān)因子（TNFR-associated"factor，TRAF）2、細(xì)胞凋亡抑制蛋白（cellular"inhibitor"of"apoptosis"protein，cIAP）1/2構(gòu)成的瞬時(shí)復(fù)合體，主要介導(dǎo)促存活途徑。反應(yīng)的起始環(huán)節(jié)是cIAP1/2泛素化，并使RIP1多聚泛素化。泛素化的RIP1招募轉(zhuǎn)化生長因子-"β-活化激酶1（transforming"growth"factor-β-"activated"kinase"1，TAK1）和IκB激酶α/β（IκB"kinase"α/β，IKKα/β）兩種激酶，并招募對應(yīng)配體TAK1結(jié)合蛋白2/3和NF-κB必需調(diào)節(jié)因子（NF-κB"essential"modulator，NEMO）；而cIAP1/2通過自身泛素鏈連接線性泛素鏈組裝復(fù)合體（linear"ubiquitin"chain"assembly"complex，LUBAC）將多聚泛素鏈連接在RIP1上，使RIP1保持在復(fù)合體Ⅰ中，并進(jìn)一步線性泛素化RIP1，使其進(jìn)一步招募NEMO和IKKα/β[8]。其中，NEMO和TAK1分別激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）通路，誘導(dǎo)編碼細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白樣白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白（cellular"Fas-"associated"death"domain-like"interleukin-1β-converting"enzyme-like"inhibitory"protein，cFLIP）、去泛素化酶A20、cIAP2的凋亡，負(fù)性調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。RIP1通過兩條途徑負(fù)向調(diào)控后續(xù)蛋白水解酶胱天蛋白酶（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase，caspase）-8的激活，并抑制細(xì)胞死亡，促進(jìn)細(xì)胞存活。

被多種泛素化修飾的RIP1的支架作用是穩(wěn)定復(fù)合體Ⅰ的關(guān)鍵。在復(fù)合體Ⅰ中，RIP1被IKKα/β和TAK1磷酸化，胞質(zhì)中的RIP1被MAPK活化蛋白激酶2（MAPK-activated"protein"kinase"2，MK2）磷酸化[9]。RIP1的泛素化或磷酸化可抑制其自身磷酸化[10]。當(dāng)多種因素引起微環(huán)境發(fā)生變化，如去泛素化酶A20、圓柱瘤蛋白水解復(fù)合體Ⅰ中的泛素鏈或RIP1磷酸化相關(guān)酶受到抑制，導(dǎo)致RIP1去泛素化及去磷酸化，RIP1更易發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)而使自身構(gòu)象發(fā)生改變。不穩(wěn)定的復(fù)合體Ⅰ內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中，形成誘導(dǎo)死亡的復(fù)合體Ⅱ。RIP1和TRADD從TNFR1上脫離，并招募Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（Fas-associated"death"domain，F(xiàn)ADD）和caspase-8前體構(gòu)成復(fù)合體Ⅱa。RIP3的加入導(dǎo)致復(fù)合體Ⅱb的形成。FADD招募caspase-8，后者寡聚并發(fā)生自身蛋白切割和活化?；罨腸aspase-8二聚體被釋放至胞質(zhì)，同時(shí)切割RIP1和RIP3，啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生RIP1依賴性凋亡[11]。

在一些研究中，研究者用TNF聯(lián)合轉(zhuǎn)錄翻譯抑制劑（如放線菌素D、放線菌亞胺CHX）處理細(xì)胞，模擬凋亡負(fù)性調(diào)控因子缺失觸發(fā)細(xì)胞死亡的機(jī)制[12]。此時(shí)TRADD替代RIP1作為凋亡執(zhí)行分子招募FADD，F(xiàn)ADD反向招募caspase-8并觸發(fā)其活化，引起RIP1非依賴性細(xì)胞凋亡。

當(dāng)藥物或基因突變導(dǎo)致caspase-8缺乏或激活受阻時(shí)，RIP1發(fā)生自身磷酸化并寡聚，同時(shí)啟動(dòng)自身磷酸化RIP3的同源寡聚，二者相互作用并構(gòu)成壞死小體。其中，RIP3磷酸化混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白并使其轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜形成孔洞，細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡。此路徑中，RIP1的自身磷酸化對引導(dǎo)RIP3以正確排列方式同源齊聚并形成有功能的RIP1-RIP3復(fù)合體發(fā)揮必不可少的作用，且尚未發(fā)現(xiàn)其他RIP家族成員可替代這一功能[13]。

RIP1上調(diào)細(xì)胞內(nèi)小分子cFLIP的表達(dá)對細(xì)胞存活有重要作用[14]。cFLIP與caspase-8結(jié)構(gòu)類似但無催化活性，其包含長、短兩種亞型（long"cFLIP，cFLIPL/short"cFLIP，cFLIPS）。一方面，cFLIP在RIP1非依賴性凋亡途徑中通過抑制caspase-8的同源二聚化抑制凋亡并促進(jìn)存活。另一方面，cFLIPL可與caspase-8形成具有蛋白分解活性的異源二聚體。RIP1被caspase-8/FLIP復(fù)合體切割是造成復(fù)合體Ⅱ解離的關(guān)鍵，這一過程可在不誘導(dǎo)凋亡的情況下抑制TNFR通路中RIP3依賴的壞死性凋亡，使細(xì)胞存活[15]。而cFLIPS與FADD結(jié)合可阻止caspase-8的募集與激活，在阻止細(xì)胞凋亡的同時(shí)誘導(dǎo)壞死小體的生成與壞死性凋亡的發(fā)生。

2.2""RIP1在其他受體相關(guān)通路中的調(diào)控作用

TLR是先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分。一方面，TLR相關(guān)信號(hào)通路可激活抗腫瘤免疫，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡；另一方面，TLR也可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TLR信號(hào)通路中，配體與TLR結(jié)合并招募β干擾素誘導(dǎo)的含TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TIR-"domain-containing"adaptor"inducing"interferon-β，TRIF），后者通過RHIM招募RIP1，并通過招募TRAF6、LUBAC等對RIP1進(jìn)行泛素化修飾。此外，一些病毒感受器如單鏈RNA識(shí)別受體、RIG-Ⅰ可通過招募RIP1與TRADD、FADD、TRAF3、caspase-8復(fù)合體誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路。在病毒DNA識(shí)別受體ZBP1相關(guān)通路中，ZBP1通過RHIM招募RIP1、RIP3，激活NF-κB信號(hào)通路。因此，在這些受體介導(dǎo)的信號(hào)通路中，缺少RIP1可激活RIP3依賴的壞死性凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

RIP1與ZBP1相互作用也可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)在假結(jié)核耶爾森菌和脂多糖引起的細(xì)胞死亡中，RIP1與FADD、caspase-8共同參與一種基于TRIF而不依賴于TNFR的死亡誘導(dǎo)復(fù)合物TRIFosome的構(gòu)成[16]。ZBP1通過RIP同型相互作用基序與RIP1相互作用并結(jié)合是調(diào)控TRIFosome形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。RIP1和caspase-8被招募到TRIFosome上，并引發(fā)炎癥小體激活和白細(xì)胞介素-1β釋放，最終導(dǎo)致caspase-8介導(dǎo)的快速性細(xì)胞死亡。

2.3""RIP1在非凋亡性細(xì)胞死亡中的作用

近年來研究認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular"matrix，ECM）脫離是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的必要過程[17]。ECM脫離期間，腫瘤細(xì)胞失巢凋亡或因氧化還原代謝中活性氧的產(chǎn)生發(fā)生非凋亡性細(xì)胞死亡。在ECM脫離期間，RIPK1的激活可通過依賴于線粒體磷酸酶PGAM5的機(jī)制誘導(dǎo)線粒體自噬[18]。后者導(dǎo)致ECM分離的細(xì)胞線粒體中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的產(chǎn)生減少，繼而導(dǎo)致活性氧水平升高，發(fā)生非凋亡性死亡；拮抗RIP1/PGAM5可增強(qiáng)體內(nèi)腫瘤的形成。綜上，可通過激活RIP1介導(dǎo)的線粒體自噬靶向消除ECM脫離的轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞。

3""RIP1與相關(guān)腫瘤的相關(guān)性

3.1""頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中常出現(xiàn)RIP1啟動(dòng)子甲基化增強(qiáng)而導(dǎo)致的RIP1表達(dá)水平下調(diào)[19]。人工合成的雙鏈RNA可與TLR3結(jié)合介導(dǎo)凋亡。RIP1表達(dá)水平下降可促進(jìn)TLR3通路介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此研究者提出或可通過轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中RIP1下調(diào)這一特性，利用雙鏈RNA靶向治療轉(zhuǎn)移性腫瘤。

3.2""宮頸癌

轉(zhuǎn)錄報(bào)告因子活性再激活因子（reactivation"of"transcriptional"reporter"activity，RETRA）是一種在突變型p53細(xì)胞中誘導(dǎo)p53調(diào)控基因表達(dá)的小分子[20]。在宮頸癌治療中，RIP1、RIP3被RETRA磷酸化，并在p53突變的宮頸癌細(xì)胞中選擇性誘導(dǎo)壞死，發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.3""腸癌

研究發(fā)現(xiàn)在腸道上皮細(xì)胞中，RIP1通過拮抗凋亡維持腸道穩(wěn)態(tài)，RIP1缺失可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及炎癥[21]。RIP1在結(jié)腸癌中也起抑制腫瘤生長的作用。研究發(fā)現(xiàn)人結(jié)腸癌組織中的RIP1和RIP3表達(dá)水平較正常組織顯著降低[22]。脆性X智力障礙蛋白（fragile"X"mental"retardation"protein，F(xiàn)MRP）是一種調(diào)節(jié)信使RNA代謝的蛋白質(zhì)，可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞生長。RIP1與FMRP結(jié)合可激活細(xì)胞死亡途徑，導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞死亡[23]。研究者通過建立TNF敏感和TNF耐藥兩種結(jié)腸癌細(xì)胞系體外模型并進(jìn)行伊立替康活性產(chǎn)物SN38誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)RIP1而非RIP3在與SN38活性有關(guān)的DNA損傷及細(xì)胞死亡誘導(dǎo)方面發(fā)揮決定性作用，RIP1是TNF和SN38聯(lián)合誘導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)的必需因素[24]。

3.4""肝癌

在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，過度凋亡可導(dǎo)致肝細(xì)胞代償性增殖，繼而引發(fā)炎癥和肝癌。其中，RIP1是凋亡發(fā)生的重要調(diào)控因素。研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌組織中的RIP1表達(dá)水平顯著高于相鄰肝組織，且其與乙型肝炎病毒感染、腫瘤分期和門靜脈侵犯等因素相關(guān)。RIP1的過表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。Verboom等[25]研究發(fā)現(xiàn)在去泛素化酶缺失小鼠中，RIP1通過與FADD相互作用誘導(dǎo)過度凋亡，并最終引發(fā)肝癌。在此過程中，NEMO可通過抑制RIP1活性防止肝癌的發(fā)生。而當(dāng)NEMO缺失時(shí)，可通過壞死抑素-1抑制RIP1激酶活性[26]。盡管這一過程無法避免DNA損傷誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生，但可挽救性降低DNA損傷誘導(dǎo)的c-Jun氨基端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）通路活性，抑制肝癌發(fā)展。

另有研究提出，RIP1缺失可導(dǎo)致肝細(xì)胞預(yù)后不良。在細(xì)胞代償性增殖過程中，RIP1構(gòu)成的復(fù)合體Ⅱ可在有絲分裂過程中確保染色體正常排列，保證DNA的完整性[27]。在DNA損傷修復(fù)過程中，細(xì)胞遭遇外源性低水平DNA損傷時(shí)，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ataxia-telangiectasia"mutated，ATM）激酶被激活。ATM激酶促進(jìn)NF-κB通路的早期激活，從而誘導(dǎo)促生存基因表達(dá)，使損傷細(xì)胞得以修復(fù)。高水平DNA損傷時(shí)，NF-κB的激活受到抑制，ATM激酶自分泌TNF-α信號(hào)，促進(jìn)RIP1的自動(dòng)磷酸化，NEMO和RIP1啟動(dòng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生并激活caspase定向清除DNA損傷細(xì)胞。同時(shí)，RIP1缺失可導(dǎo)致其泛素化依賴的關(guān)鍵介導(dǎo)蛋白酶體TRAF2以不依賴激酶的方式降解，并導(dǎo)致肝損傷。RIP1和TRAF2聯(lián)合低水平表達(dá)的肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后更差[28]。二者聯(lián)合高表達(dá)則可抑制細(xì)胞過度凋亡，抑制代償性增殖。

3.5""膽管細(xì)胞癌

臨床研究發(fā)現(xiàn)RIP1在膽管癌組織中表達(dá)上調(diào)，且與腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良有關(guān)[29]。RIP1可促進(jìn)膽管癌細(xì)胞增殖，并通過激活JNK和p38MAPK信號(hào)通路促進(jìn)活化蛋白-1的激活，提高腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。研究者通過隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)RIP1在淋巴管生成中具有正向功能。然而，研究通過對比膽管癌患者TLR3和RIP1表達(dá)水平的臨床數(shù)據(jù)，提出盡管膽管癌患者腫瘤組織中RIP1普遍過表達(dá)，但高水平TLR3和高水平RIP1亞組患者的無病生存期更長[30]。RIP1缺失可導(dǎo)致TLR3配體誘導(dǎo)體外細(xì)胞侵襲和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激活。由此，研究者提出激活RIP1依賴的TLR3通路可為膽管癌患者提供治療益處。

3.6""胰腺癌

現(xiàn)有研究普遍認(rèn)為，胰腺細(xì)胞癌變的主要表現(xiàn)是正常凋亡受阻。而RIP1和RIP3是促凋亡壞死小體的主要組分，二者在胰腺癌細(xì)胞中普遍高表達(dá)。胰腺癌治療中，化療藥物CD95L和吉西他濱主要通過下調(diào)抗凋亡蛋白cFLIP和Mcl-1，上調(diào)RIP1和RIP3表達(dá)，促進(jìn)凋亡和壞死性凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[31]。其中，吉西他濱可通過RIP1調(diào)節(jié)的CD95L誘導(dǎo)細(xì)胞壞死。caspase-3缺失腫瘤細(xì)胞則通過RIP1依賴的壞死對遺傳毒性應(yīng)激敏感。靶向抑制RIP1激酶活性可導(dǎo)致T細(xì)胞分化為腫瘤抑制表型，在小鼠和人胰腺癌模型中產(chǎn)生腫瘤免疫，并使腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制敏感[32]。RIP1激酶活性抑制劑GSK3145095在小鼠胰腺癌模型中顯示出良好的抗腫瘤活性和免疫調(diào)節(jié)作用，并進(jìn)入Ⅰ期臨床研究[33]。

4""小結(jié)與展望

通過細(xì)胞程序性死亡促進(jìn)惡性細(xì)胞死亡、輔助增強(qiáng)現(xiàn)有腫瘤治療療效是當(dāng)今腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題，RIP1無疑是其中最具意義的調(diào)控位點(diǎn)之一。目前可通過對RIP1的翻譯后修飾或調(diào)節(jié)其激酶活性，利用其改變細(xì)胞死亡相關(guān)效應(yīng)調(diào)控腫瘤生長；也可通過調(diào)控RIP1引起腫瘤微環(huán)境變化，提高化療、免疫治療效果。盡管關(guān)于RIP1的研究日益增多，但目前大部分研究仍局限于小鼠模型及體外腫瘤細(xì)胞株。有關(guān)RIP1在人體內(nèi)腫瘤微環(huán)境下的作用機(jī)制等研究仍有待進(jìn)一步拓展。同時(shí)，由于RIP1調(diào)控功能的復(fù)雜性和多面性，針對RIP1及其相關(guān)通路的治療藥物常因一些不可避免的毒副作用而無法進(jìn)入臨床應(yīng)用[34]。未來仍需持續(xù)關(guān)注RIP1的功能屬性并將其精準(zhǔn)應(yīng)用于臨床腫瘤研究及治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–04）

（修回日期：2025–02–16）

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（收稿日期：2024–11–13）

（修回日期：2025–02–18）