免疫檢查點(diǎn)在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

[摘要]"子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的雌激素依賴性炎性疾病，其病變具有類似惡性腫瘤的生長傾向。手術(shù)切除病變組織輔以藥物長期管理是該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而即便如此，仍有1/10的子宮內(nèi)膜異位癥患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，需尋找一種更簡單、更高效且更安全的方法輔助治療。近年來，T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法治療惡性腫瘤備受關(guān)注。子宮內(nèi)膜異位癥患者的外周血及腹腔液中聚集大量細(xì)胞因子，并伴隨T細(xì)胞活化，這一現(xiàn)象為該疾病的治療提供新思路。本文深入探討免疫檢查點(diǎn)在子宮內(nèi)膜異位癥中的最新研究進(jìn)展，以增進(jìn)研究者對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的理解，為該疾病的免疫治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]"子宮內(nèi)膜異位癥；免疫檢查點(diǎn)；信號通路

[中圖分類號]"R271.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.029

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）作為一種良性炎性疾病，雖然在形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn)，但在臨床行為學(xué)上具有種植、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等類似于惡性腫瘤的特點(diǎn)[1]。越來越多的研究表明EMT與免疫相關(guān)。EMT患者腹腔液中含有高濃度的細(xì)胞因子、生長因子和血管生長因子，趨化因子募集巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞到腹膜，引發(fā)炎癥反應(yīng)[2]。本文旨在通過回顧相關(guān)文獻(xiàn)，深入探討免疫檢查點(diǎn)在EMT中的最新研究進(jìn)展，以加深研究者對EMT發(fā)病機(jī)制的理解，并為EMT的免疫治療提供新思路。

1""EMT概述

EMT是指子宮內(nèi)膜樣組織存在于子宮外的一種雌激素依賴性婦科疾病，通常伴有炎癥過程。全球有5%～45%的女性受其影響，構(gòu)成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[3-8]。EMT患者常見臨床癥狀包括下腹痛、痛經(jīng)、不孕、性交不適、月經(jīng)異常等，甚至引起抑郁。因此，EMT的識別和及時(shí)治療至關(guān)重要。超聲、CT和磁共振成像等影像學(xué)方法無法確診EMT。術(shù)后病理是目前診斷EMT的金標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)雖可處理病灶、緩解癥狀、改善妊娠結(jié)局，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%，意味著EMT患者在術(shù)后仍需長期的專業(yè)管理。手術(shù)切除病變組織輔以藥物長期管理是現(xiàn)行EMT的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[5，9-12]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，與對照組相比，接受術(shù)后激素抑制治療的患者EMT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但仍有約1/10的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[13]。為此，研究者需要尋找其他更簡單、高效且安全的方法輔助治療。

2""免疫檢查點(diǎn)概述

免疫細(xì)胞表面存在一系列可調(diào)節(jié)免疫激活程度的共刺激及共抑制信號受體分子，稱為免疫檢查點(diǎn)，其屬于免疫系統(tǒng)的遺傳性抑制機(jī)制，可防止過度自身免疫[14-15]。在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)特異性腫瘤抗原。這些抗原通過主要組織相容性復(fù)合體（major"histocompatibility"complex，MHC）表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，激活T細(xì)胞。激活的T細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1（programmed"death-1，PD-1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic"T"lymphocyte-"associated"antigen-4，CTLA-4）和信號調(diào)節(jié)蛋白-α（signal"regulatory"protein-α，SIRP-α）等表面抑制受體，與相應(yīng)配體結(jié)合后可向宿主T細(xì)胞發(fā)送“don’t-"eat-me”信號，抑制T細(xì)胞激活[16-17]。腫瘤細(xì)胞常利用程序性死亡受體配體（programmed"death-ligand，PD-L）1、CTLA-4、SIRP-α等抑制性受體逃避T細(xì)胞的攻擊。調(diào)節(jié)免疫抑制通路是腫瘤治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。PD-1和CTLA-4的檢查點(diǎn)阻斷抗體較其他藥物的不良反應(yīng)小，疾病控制時(shí)間長，患者生存率高；其單獨(dú)或聯(lián)合使用在治療晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中顯示出良好療效[18]。

3""EMT中的常見免疫檢查點(diǎn)信號通路

3.1""PD-1/PD-L1信號通路

PD-1是B7/CD28家族成員之一。PD-1作為產(chǎn)生抑制信號的輔助受體，通過與PD-L1和PD-L2結(jié)合減少細(xì)胞因子的釋放，抑制免疫反應(yīng)。在腫瘤和慢性感染等病理?xiàng)l件下，PD-1/PD-L1的異常表達(dá)可抑制保護(hù)性T細(xì)胞反應(yīng)，甚至引起T細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子產(chǎn)生減少、T細(xì)胞裂解和誘導(dǎo)抗原耐受性，并促進(jìn)免疫逃避[19-21]。T細(xì)胞活化需MHC呈遞抗原與T細(xì)胞受體（T"cell"receptor，TCR）結(jié)合，隨后由共刺激/抑制信號調(diào)控激活。PD-1作為共抑制信號，在PD-L1激活后，PD-1經(jīng)淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific"protein"tyrosine"kinase，LCK）磷酸化募集含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-2（SH2"domain-containing"protein"tyrosine"phosphatase-2，SHP-2），隨后TCR和CD28去磷酸化，從而顯著抑制TCR信號傳導(dǎo)、CD28共刺激信號傳導(dǎo)和誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激因子信號傳導(dǎo)；當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑介入時(shí)，PD-1的膜內(nèi)基序無法被LCK磷酸化，SHP-2募集失敗，TCR和CD28去磷酸化被阻斷，激活信號可有效傳遞到下游蛋白和信號通路，最終刺激T細(xì)胞增殖和分化，T細(xì)胞的免疫功能得到有效執(zhí)行[22]。

在EMT患者中，PD-1、PD-L1和部分免疫細(xì)胞的表達(dá)異常。研究發(fā)現(xiàn)EMT患者外周血中PD-1水平和基因表達(dá)較對照組高約10倍，且與EMT分期呈正相關(guān)，PD-L1水平與雌激素呈正相關(guān)；腹腔液中PD-L1和PD-L2表達(dá)水平明顯升高[23-26]。此外，EMT組織中CD4+/CD8+"T細(xì)胞表達(dá)水平升高，且外周血中CD4+/CD8+"T細(xì)胞中PD-1和PD-L1表達(dá)水平均出現(xiàn)升高，這可能是免疫細(xì)胞浸潤所致[24]。

體外研究表明EMT通過旁分泌信號刺激骨髓來源細(xì)胞（bone"marrow-derived"cell，BMDC）的分化。與對照組相比，在與EMT患者間質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的BMDC中，PD-1信使RNA和蛋白表達(dá)水平顯著升高。體內(nèi)研究也證實(shí)EMT小鼠病灶BMDC中PD-1被誘導(dǎo)增加。而趨化因子CXC亞家族受體4（CXC"subfamily"receptor"4，CXCR4）拮抗劑AMD3100可抑制BMDC中PD-1表達(dá)，說明PD-1的誘導(dǎo)需要CXCR4。這一現(xiàn)象為EMT患者PD-1表達(dá)水平增加提供機(jī)制猜想，并為治療提供新的可能[27]。Santoso等[28]研究表明，EMT患者血清中的人白細(xì)胞抗原G（human"leucocyte"antigen-G，HLA-G）、PD-1和PD-L1水平顯著升高，可溶性PD-L1（soluble"PD-L1，sPD-L1）水平與盆腔粘連評分和髓系細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)；血清中的sPD-L1對EMT相關(guān)不孕癥和晚期EMT具有良好的敏感度和特異性，其濃度測定有望提高EMT診斷的準(zhǔn)確性。

PD-1/PD-L1抑制劑通過結(jié)合PD-1/PD-L1抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而恢復(fù)免疫細(xì)胞的識別和殺傷作用，阻止免疫逃逸，達(dá)到治療目的。已上市的靶向PD-L1抑制劑，如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗在晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤中效果顯著，但對EMT患者的應(yīng)用仍處于探索階段，仍需深入研究[29-31]。

3.2""CTLA-4/B-7信號通路

CTLA-4/B-7信號通路在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。CTLA-4屬于Ⅰ型膜受體家族，是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)分子。CTLA-4的結(jié)構(gòu)與CD28相似，但功能相反，通過與CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化，維持免疫耐受性。該信號通路在防止過度免疫反應(yīng)、保持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性方面至關(guān)重要，與EMT、不孕癥、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病和免疫性血小板減少癥等多種自身免疫病有關(guān)[32]。CTLA-4/B-7信號通路在EMT中表現(xiàn)出顯著變化。此外，EMT的分期和粘連程度與CD4+/CD8+"CTLA-4+"T細(xì)胞比例均呈正相關(guān)，表明CTLA-4可能對EMT發(fā)生發(fā)展起重要作用[33]。

CTLA-4抗原有兩種形式：膜結(jié)合型CTLA-4和游離型CTLA-4。游離型CTLA-4在血清和腹膜液中可見，尤其在炎癥、妊娠和EMT中。游離型CTLA-4作為關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)分子可下調(diào)T細(xì)胞活化并影響淋巴細(xì)胞功能[32，34]。研究發(fā)現(xiàn)EMT患者血清中游離型CTLA-4水平顯著升高，并與sPD-L1和可溶性HLA-G水平呈正相關(guān)。這可能是EMT病灶中膜結(jié)合型CTLA-4蛋白水解裂解增加所致，進(jìn)一步支持游離型CTLA-4在EMT發(fā)病機(jī)制中的免疫調(diào)節(jié)作用[28，33]。

CTLA-4基因位于2q33染色體，與多種自身免疫病相關(guān)，但CTLA-4基因變異在EMT的發(fā)病機(jī)制中可能不起決定性作用。有研究認(rèn)為CTLA-4基因變異與EMT的直接關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)；也有研究指出EMT可能通過CTLA-4誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而間接促進(jìn)疾病發(fā)展[35-37]。

CTLA-4抑制劑可通過阻斷CD80/CD86與CTLA-4結(jié)合，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory"T"cell，Treg細(xì)胞）活性，消除免疫抑制。Liu等[38]開發(fā)一種可將CTLA-4抑制劑封裝在聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的遞送系統(tǒng)以防止降解并保持持續(xù)釋放，該系統(tǒng)可通過調(diào)節(jié)CD4+"CD25+"Treg細(xì)胞，抑制小鼠EMT進(jìn)展。盡管該遞送系統(tǒng)尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但這一發(fā)現(xiàn)為CTLA-4抑制劑在EMT治療中的潛在應(yīng)用提供初步證據(jù)。

3.3""SIRP-α/CD47信號通路

SIRP-α是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)，可抑制免疫細(xì)胞信號通路并調(diào)節(jié)其功能。CD47是SIRP-α的配體，在所有正常細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)。SIRP-α/CD47信號通路是先天免疫的重要自我保護(hù)機(jī)制。SIRP-α的細(xì)胞外免疫球蛋白V結(jié)構(gòu)域與CD47結(jié)合形成SIRP-α/CD47信號復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制模體基序處的酪氨酸磷酸化，抑制肌球蛋白ⅡA吞噬突觸的積累，釋放抑制吞噬信號，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[39-40]。

Li等[41]研究表明EMT患者異位內(nèi)膜中CD47表達(dá)水平明顯升高，下調(diào)CD47表達(dá)后將子宮內(nèi)膜細(xì)胞與巨噬細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，結(jié)果顯示CD47低表達(dá)的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（endometrial"stromal"cell，ESC）更易受到巨噬細(xì)胞的吞噬作用，阻斷CD47可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用和胚胎干細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步支持SIRP-α/CD47信號通路在EMT中的作用。Liu等[42]研究發(fā)現(xiàn)CD47在腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)，與巨噬細(xì)胞表面的SIRP-α結(jié)合，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受吞噬作用。EMT患者的血栓素-1（thrombospondin-1，TSP-1）/D47/"SIRP-α水平升高，ESC中CD47的表達(dá)增加，腹腔液來源的巨噬細(xì)胞中SIRP-α表達(dá)水平呈上升趨勢，使子宮內(nèi)膜組織逃逸免疫系統(tǒng)，造成異位種植。研究還發(fā)現(xiàn)重組人TSP-1可上調(diào)纖維化相關(guān)分子的表達(dá)并促進(jìn)纖維化細(xì)胞分化，CD47阻斷抗體可抑制部分效應(yīng)并顯著抑制M2巨噬細(xì)胞極化，表明CD47作為TSP-1受體參與ESC的調(diào)控，有利于腹腔炎癥環(huán)境的形成，且可能影響巨噬細(xì)胞的吞噬活性，有利于子宮內(nèi)膜組織的定植和存活。此外，阻斷CD47可顯著改善EMT的血管生成。

EMT及其持續(xù)生長依賴17β-雌二醇。17β-雌二醇通過與雌激素受體（estrogen"receptor，ER）-α和ER-β結(jié)合而發(fā)揮作用。二者分別由ESR1和ESR2基因編碼，Hu等[43]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位組織中ESR2/ESR1比值高于正常人群，且與修訂版美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)評分呈正相關(guān)；ER-β可通過直接結(jié)合CD47啟動(dòng)子，上調(diào)CD47表達(dá)，并屏蔽異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的吞噬作用實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

抗CD47可阻斷CD47/SIRP-α抑制信號并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。因CD47在腫瘤細(xì)胞廣泛表達(dá)，其阻斷劑具有更廣譜的效應(yīng)，擁有更多潛在受益人群，這也為EMT的治療提供新思路。目前，抗CD47藥物并未正式批準(zhǔn)上市，一部分藥物處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，未來仍需研究者長期探索[44]。

4""小結(jié)

免疫系統(tǒng)在EMT的早期啟動(dòng)中起主導(dǎo)作用，慢性炎癥是其發(fā)病關(guān)鍵。在炎癥部位產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞在EMT病灶的表達(dá)，從而加劇局部免疫抑制，維持炎癥，并促進(jìn)EMT病灶的增殖和侵襲[26，45]。腫瘤細(xì)胞利用免疫系統(tǒng)負(fù)向調(diào)節(jié)信號，通過表達(dá)共抑制信號受體分子逃避免疫細(xì)胞攻擊。EMT也具有類似惡性腫瘤的行為學(xué)傾向。EMT患者細(xì)胞免疫受損，T細(xì)胞對自身子宮內(nèi)膜的細(xì)胞毒性也受損，從這個(gè)角度來看，EMT生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)存在多種交集。因此，基于細(xì)胞凋亡的腫瘤研究將為理解EMT的發(fā)病機(jī)制提供重要指導(dǎo)[1，46]。

異位子宮內(nèi)膜組織存在PD-L1過表達(dá)，從而抑制異位組織內(nèi)的T細(xì)胞活化，降低其細(xì)胞毒性反應(yīng)，產(chǎn)生免疫逃避[28]。CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合產(chǎn)生抑制性信號，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活，同時(shí)促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，使淋巴細(xì)胞表面CTLA-4表達(dá)增加，最終使淋巴細(xì)胞進(jìn)入無能狀態(tài)而產(chǎn)生免疫抑制[33]；SIRP-α與CD47結(jié)合后引發(fā)一連串事件，抑制巨噬細(xì)胞吞噬作用，傳遞“don’t-eat-me”信號，使異位細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[39-40]。

在上述3種免疫檢查點(diǎn)信號通路抑制劑的研究中，PD-1/PD-L1抑制劑的研究及應(yīng)用最廣泛，大量靶向藥物已批準(zhǔn)上市，CTLA-4抑制劑也有部分藥物面世，但CD47單抗仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。目前免疫檢查點(diǎn)信號通路在EMT中的研究還較少，且主要集中于體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)，尚無相關(guān)臨床研究結(jié)果發(fā)布。綜上，免疫檢查點(diǎn)在EMT的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但具體機(jī)制及應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] OK?A?O?LU"B，"HEPOKUR"C，"MISIR"S，"et"al."Determination"of"PD-1"expression"in"peripheral"blood"cells"in"patients"with"endometriosis[J]."Gynecol"Endocrinol，"2021，"37（2）："157–161.

[2] GAZVANI"R，"TEMPLETON"A."Peritoneal"environment，"cytokines"and"angiogenesis"in"the"pathophysiology"of"endometriosis[J]."Reproduction，"2002，"123（2）："217–226.

[3] CHAPRON"C，"MARCELLIN"L，"BORGHESE"B，"et"al."Rethinking"mechanisms，"diagnosis"and"management"of"endometriosis[J]."Nat"Rev"Endocrinol，"2019，"15（11）："666–682.

[4] International"working"group"of"AAGL，"ESGE，"ESHRE"and"WES."An"international"terminology"for"endometriosis，"2021[J]."J"Minim"Invasive"Gynecol，"2021，"28（11）："1849–1859.

[5] SMOLARZ"B，"SZY??O"K，"ROMANOWICZ"H."Endometriosis："Epidemiology，"classification，"pathogenesis，"treatment"and"genetics"（review"of"literature）[J]."Int"J"Mol"Sci，"2021，"22（19）："10554.

[6] GUERRIERO"S，"CONDOUS"G，"VAN"DEN"BOSCH"T，"et"al."Systematic"approach"to"sonographic"evaluation"of"the"pelvis"in"women"with"suspected"endometriosis，"including"terms，"definitions"and"measurements："A"consensus"opinion"from"the"International"Deep"Endometriosis"Analysis"（IDEA）"group[J]."Ultrasound"Obstet"Gynecol，"2016，"48（3）："318–332.

[7] PIESSENS"S，"EDWARDS"A."Sonographic"evaluation"for"endometriosis"in"routine"pelvic"ultrasound[J]."J"Minim"Invasive"Gynecol，"2020，"27（2）："265–266.

[8] EXACOUSTOS"C，"MANGANARO"L，"ZUPI"E."Imaging"for"the"evaluation"of"endometriosis"and"adenomyosis[J]."Best"Pract"Res"Clin"Obstet"Gynaecol，"2014，"28（5）："655–681.

[9] TAYLOR"H"S，"KOTLYAR"A"M，"FLORES"V"A."Endometriosis"is"a"chronic"systemic"disease："Clinical"challenges"and"novel"innovations[J]."Lancet，"2021，"397（10276）："839–852.

[10] GIUDICE"L"C，"KAO"L"C."Endometriosis[J]."Lancet，"2004，"364（9447）："1789–1799.

[11] NISENBLAT"V，"BOSSUYT"P"M，"FARQUHAR"C，"et"al."Imaging"modalities"for"the"non-invasive"diagnosis"ofnbsp;endometriosis[J]."Cochrane"Database"Syst"Rev，"2016，"2（2）："CD009591.

[12] BECKER"C"M，"GATTRELL"W"T，"GUDE"K，"et"al."Reevaluating"response"and"failure"of"medical"treatment"of"endometriosis："A"systematic"review[J]."Fertil"Steril，"2017，"108（1）："125–136.

[13] ZAKHARI"A，"DELPERO"E，"MCKEOWN"S，"et"al."Endometriosis"recurrence"following"post-operative"hormonal"suppression："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Hum"Reprod"Update，"2021，"27（1）："96–107.

[14] LI"B，"CHAN"H"L，"CHEN"P."Immune"checkpoint"inhibitors："Basics"and"challenges[J]."Curr"Med"Chem，"2019，"26（17）："3009–3025

[15] DARVIN"P，"TOOR"S"M，"SASIDHARAN"NAIR"V，"et"al."Immune"checkpoint"inhibitors："Recent"progress"and"potential"biomarkers[J]."Exp"Mol"Med，"2018，"50（12）："1–11.

[16] PARDOLL"D"M."The"blockade"of"immune"checkpoints"in"cancer"immunotherapy[J]."Nat"Rev"Cancer，"2012，"12（4）："252–264.

[17] CURRY"W"T，"LIM"M."Immunomodulation："Checkpoint"blockade"etc[J]."Neuro"Oncol，"2015，"17（Suppl"7）："ⅶ26–ⅶ31.

[18] MA"W，"GILLIGAN"B"M，"YUAN"J，"et"al."Current"status"and"perspectives"in"translational"biomarker"research"for"PD-1/PD-L1"immune"checkpoint"blockade"therapy[J]."J"Hematol"Oncol，"2016，"9（1）："47.

[19] KEIR"M"E，"BUTTE"M"J，"FREEMAN"G"J，"etnbsp;al."PD-1"and"its"ligands"in"tolerance"and"immunity[J]."Annu"Rev"Immunol，"2008，"26："677–704.

[20] GREEN"M"R，"MONTI"S，"RODIG"S"J，"et"al."Integrative"analysis"reveals"selective"9p24."1"amplification，"increased"PD-1"ligand"expression，"and"further"induction"via"JAK2"in"nodular"sclerosing"Hodgkin"lymphoma"and"primary"mediastinal"large"B-cell"lymphoma[J]."Blood，"2010，"116（17）："3268–3277.

[21] ATANACKOVIC"D，"LUETKENS"T，"KR?GER"N."Coinhibitory"molecule"PD-1"as"a"potential"target"for"the"immunotherapy"of"multiple"myeloma[J]."Leukemia，"2014，"28（5）："993–1000.

[22] TANG"Q，"CHEN"Y，"LI"X，"et"al."The"role"of"PD-1/PD-L1"and"application"of"immune-checkpoint"inhibitors"in"human"cancers[J]."Front"Immunol，"2022，"13："964442.

[23] SUSZCZYK"D，"SKIBA"W，"ZARDZEWIA?Y"W，"et"al."Clinical"value"of"the"PD-1/PD-L1/PD-L2"pathway"in"patients"suffering"from"endometriosis[J]."Int"J"Mol"Sci，"2022，"23（19）："11607.

[24] WU"L，"LV"C，"SU"Y，"et"al."Expression"of"programmed"death-1"（PD-1）"and"its"ligand"PD-L1"is"upregulated""""in"endometriosis"and"promoted"by"17beta-estradiol[J]."Gynecol"Endocrinol，"2019，"35（3）："251–256.

[25] WALANKIEWICZ"M，"GRYWALSKA"E，"POLAK"G，"et"al."The"increase"of"circulating"PD-1-"and"PD-L1-expressing"lymphocytes"in"endometriosis："Correlation"with"clinical"and"laboratory"parameters[J]."Mediators"Inflamm，"2018，"2018："7041342.

[26] SOBSTYL"M，"MERTOWSKA"P，"MERTOWSKI"S，"et"al."The"PD-1/PD-L1"gateway："Peripheral"immune"regulation"in"the"pathogenesis"of"endometriosis[J]."Int"J"Mol"Sci，"2024，"25（12）："6775.

[27] CHEN"P，"MAMILLAPALLI"R，"HABATAnbsp;S，"et"al."Endometriosis"stromal"cells"induce"bone"marrow"mesenchymal"stem"cell"differentiation"and"PD-1"expression"through"paracrine"signaling[J]."Mol"Cell"Biochem，"2021，"476（4）："1717–1727.

[28] SANTOSO"B，"SA’ADI"A，"DWININGSIH"S"R，"et"al."Soluble"immune"checkpoints"CTLA-4，"HLA-G，"PD-1，"and"PD-L1"are"associated"with"endometriosis-related"infertility[J]."Am"J"Reprod"Immunol，"2020，"84（4）："e13296.

[29] ROBERT"C，"SCHACHTER"J，"LONG"G"V，"et"al."Pembrolizumab"versus"ipilimumab"in"advanced"melanoma[J]."N"Engl"J"Med，"2015，"372（26）："2521–2532.

[30] RITTMEYER"A，"BARLESI"F，"WATERKAMP"D，"et"al."Atezolizumab"versus"docetaxel"in"patients"with"previously"treated"non-small-cell"lung"cancer"（OAK）："A"phase"3，"open-label，"multicentre"randomised"controlled"trial[J]."Lancet，"2017，"389（10066）："255–265.

[31] VANDERWALDE"A，"BELLASEA"S"L，"KENDRA"K"L，"et"al."Ipilimumab"with"or"without"nivolumab"in"PD-1"or"PD-L1"blockade"refractory"metastatic"melanoma："A"randomized"phase"2"trial[J]."Nat"Med，"2023，"29（9）："2278–2285.

[32] MIKU?"M，"GOLD?TAJN"M"?，"BRLE?I?"I，"et"al."CTLA4-linked"autoimmunity"in"the"pathogenesis"of"endometriosis"and"related"infertility："A"systematic"review[J]."Int"J"Mol"Sci，"2022，"23（18）："10902.

[33] ABRAMIUK"M，"B?BNOWSKA"D，"HRYNKIEWICZ"R，"et"al."CLTA-4"expression"is"associated"with"the"maintenance"of"chronic"inflammation"in"endometriosis"and"infertility[J]."Cells，"2021，"10（3）："487.

[34] PAI"C"S，"SIMONS"D"M，"LU"X，"et"al."Tumor-"conditional"anti-CTLA4"uncouples"antitumor"efficacy"from"immunotherapy-related"toxicity[J]."J"Clin"Invest，"2018，"129（1）："349–363.

[35] GOUGH"S"C，"WALKER"L"S，"SANSOM"D"M."CTLA4"gene"polymorphism"and"autoimmunity[J]."Immunol"Rev，"2005，"204："102–115.

[36] VIGANó"P，"LATTUADA"D，"SOMIGLIANA"E，"et"al."Variants"of"the"CTLA4"gene"that"segregate"with"autoimmune"diseases"are"not"associated"with"endometriosis[J]."Mol"Hum"Reprod，"2005，"11（10）："745–749.

[37] LERNER"T"G，"BIANCO"B，"TELES"J"S，"et"al."Analysis"of"CTLA4"gene"variant"in"infertile"Brazilian"women"with"and"without"endometriosis[J]."Int"J"Immunogenet，"2011，"38（3）："259–262.

[38] LIU"Q，"MA"P，"LIU"L，"et"al."Evaluation"of"PLGA"containing"anti-CTLA4"inhibited"endometriosis"progression"by"regulating"CD4+CD25+Treg"cells"in"peritoneal"fluid"of"mouse"endometriosis"model[J]."Eur"J"Pharm"Sci，"2017，"96："542–550.

[39] VEILLETTE"A，"CHEN"J."SIRPα-CD47"immune"checkpoint"blockade"in"anticancer"therapy[J]."Trends"Immunol，"2018，"39（3）："173–184.

[40] JIANG"Z，"SUN"H，"YU"J，"et"al."Targeting"CD47"for"cancer"immunotherapy[J]."J"Hematol"Oncol，"2021，"14（1）："180.

[41] LI"J，"YAN"S，"LI"Q，"et"al."Macrophage-associated"immune"checkpoint"CD47"blocking"ameliorates"endometriosis[J]."Mol"Hum"Reprod，"2022，"28（5）："gaac010.

[42] LIU"Y，"LI"M，"WEI"C，"et"al."TSP1-CD47-SIRPα"signaling"facilitates"the"development"of"endometriosis"by"mediating"the"survival"of"ectopic"endometrium[J]."Am"J"Reprod"Immunol，"2020，"83（6）："e13236.

[43] HU"L，"ZHANG"J，"LU"Y，"et"al."Estrogen"receptor"beta"promotes"endometriosis"progression"by"upregulating"CD47"expression"in"ectopic"endometrial"stromal"cells[J]."J"Reprod"Immunol，"2022，"151："103513.

[44] DACEK"M"M，"KURTZ"K"G，"WALLISCH"P，"et"al."Potentiating"antibody-dependent"killing"of"cancers"with"CAR"T"cells"secreting"CD47-SIRPα"checkpoint"blocker[J]."Blood，"2023，"141（16）："2003–2015.

[45] BURNS"K"A，"THOMAS"S"Y，"HAMILTON"K"J，"et"al."Early"endometriosis"in"females"is"directed"by"immune-"mediated"estrogen"receptor"α"and"IL-6"cross-talk[J]."Endocrinology，"2018，"159（1）："103–118.

[46] DMOWSKI"W"P，"DING"J，"SHEN"J，"et"al."Apoptosis"in"endometrial"glandular"and"stromal"cells"in"women"with"and"without"endometriosis[J]."Hum"Reprod，"2001，"16（9）："1802–1808.

（收稿日期：2024–11–07）

（修回日期：2025–02–17）