丹參抗動脈粥樣硬化的研究進展

摘要：丹參廣泛應(yīng)用于抗動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的臨床治療，主要就丹參對抗AS的藥理作用及其相關(guān)作用機制展開綜述，對丹參在治療CHD中發(fā)揮的血管內(nèi)皮細胞保護、對血管內(nèi)皮細胞凋亡的抑制、對泡沫細胞形成的抑制、對炎癥反應(yīng)的調(diào)控、抑制平滑肌細胞增殖與遷移等效用進行探討，以期為丹參的臨床運用和科學(xué)研究方面提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：丹參；動脈粥樣硬化；藥理作用；綜述

中圖分類號：R543.5"" 文獻標志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2025）01-0090-05

我國心血管疾病的患病率正處于持續(xù)上升狀態(tài)，心血管疾病死亡率高居首位，心血管疾病患者人數(shù)3.3億［1］，AS為諸多心血管疾病發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，與炎癥反應(yīng)與免疫損傷密切相關(guān)，人體在微炎癥狀態(tài)下血管內(nèi)皮損傷、動脈中膜平滑肌細胞增生，進而導(dǎo)致動脈內(nèi)膜脂紋、纖維斑塊、粥樣斑塊形成，最終發(fā)生AS［2］。預(yù)防和控制心血管疾病為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要研究方向，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于AS的治療主要在于脂質(zhì)的調(diào)控和血小板活化途徑，如他汀類藥物和非甾體抗炎藥，但運用此類藥物對機體存在肝腎功能損傷、細胞損傷、出血風(fēng)險等不良反應(yīng)［3］，因此安全有效的中藥在此方面的應(yīng)用尤為重要，中醫(yī)學(xué)認為，中焦氣機升降失司，脾不散津，津液代謝紊亂，聚濕生痰，日久生瘀，痰瘀互結(jié)阻于脈道，導(dǎo)致AS形成［4］，《本草綱目》提到丹參“活血，通心包絡(luò)”，2020版《中華人民共和國藥典》稱其功效為：“活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰”，丹參構(gòu)成成分復(fù)雜且多樣，主要以丹參酮類和丹參酚類為主，近年來對于丹參抗AS的相關(guān)研究增多，現(xiàn)將近年來的研究進行綜述。

1 對血管內(nèi)皮功能的保護作用

在1976年，Ross和Glomset提出了“損傷反應(yīng)假說”，認為AS的早期特征是血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整性的喪失，隨著人們對AS研究的深入，血管內(nèi)皮功能障礙這一概念進入學(xué)者們的視野，血管內(nèi)皮細胞在功能正常時可分泌多種活性物質(zhì)來實現(xiàn)保護血管的作用，血管內(nèi)皮功能障礙會影響血管的正常功能以及血小板的聚集、淋巴細胞、白細胞、Ｔ細胞等免疫細胞的浸潤、生長因子的釋放等，最終造成AS的發(fā)生［5］。血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生與血管內(nèi)皮細胞一氧化氮（nitric oxide，NO）減少、血管內(nèi)皮細胞中的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、趨化因子分泌和血流動力學(xué)紊亂有關(guān)［6］。血管活性物質(zhì)NO具有舒張血管、抗血小板和黏附、調(diào)節(jié)心肌收縮力的作用［7］，丹參酮ⅡA（Tan IIA）和丹參酚酸B可通過調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生來發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護作用，PAN［8］通過實驗證實丹參酮ⅡA和丹參酚酸B可以通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合成酶來控制NO的生成、增加L-精氨酸的攝取、增加CAT-1和CAT-2B的mRNA水平等多個與NO產(chǎn)生相關(guān)的靶點來實現(xiàn)對血管的保護作用。孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）是一種參與內(nèi)源性和外源性解毒的調(diào)節(jié)因子。Zhu等［9］發(fā)現(xiàn)Tan IIA通過激活PXR來抑制過氧化氫誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。硫化氫（H2S）是一種重要的氣體介質(zhì)，可由胱硫醚γ裂解酶（cystathionine gamma lyase，CSE）合成，它具有多種生物功能，如抗炎、抗氧化、心臟保護、血管擴張和血管生成［10］，丙烯醛是一種可通過多種機制誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的物質(zhì)。Yan等［11］發(fā)現(xiàn)Tan IIA 可減輕丙烯醛誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞氧化損傷，其機制與激活雌激素受體（ER）/環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/CSE通路上調(diào)H2S有關(guān)。核因子紅細胞系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NrF2）是一種增強抗氧化應(yīng)激反應(yīng)能力的轉(zhuǎn)錄因子，可保護細胞免于氧化應(yīng)激的危害，He等［12］發(fā)現(xiàn)Tan IIA促進NrF2的核易位來激活Nrf2，抑制脂質(zhì)過氧化的增加和谷胱甘肽（GSH）水平的降低，從而減輕鐵死亡誘導(dǎo)劑引起的冠狀動脈內(nèi)皮細胞的死亡。Huang［13］研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可增加轉(zhuǎn)化生長因子－β和血管內(nèi)皮生長因子A的表達，實現(xiàn)對血管內(nèi)皮細胞的保護功能。

2 對血管內(nèi)皮細胞凋亡的抑制作用

炎癥反應(yīng)和細胞凋亡為AS發(fā)展的主要驅(qū)動因素［14］，高血糖誘導(dǎo)的慢性炎癥被認為是糖尿病患者發(fā)生AS的主要機制之一，血管內(nèi)皮細胞為抵抗慢性炎癥的第一道防線，當(dāng)血管內(nèi)皮細胞開始損傷常常意味著AS的起始，細胞凋亡代表了一種炎性程序性死亡模式，并引起心血管系統(tǒng)超微模式的改變，進而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的進一步損傷［15］，因此抑制細胞凋亡可有效預(yù)防AS的發(fā)生。ZHU等［16］研究發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸A可以減輕糖尿病動脈粥樣硬化小鼠的動脈斑塊形成，并抑制主動脈的病理變化，丹參酚酸A還可以顯著抑制糖尿病AS小鼠動脈竇內(nèi)的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活和內(nèi)皮細胞的凋亡。研究進一步發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸A直接與內(nèi)皮細胞中的丙酮酸激酶M2（recombinant pyruvate kinase isozymes M2，PKM2）相互作用，抑制其Y105位點的磷酸化，并阻礙PKM2的核易位，通過抑制PKM2的活性來抑制高葡萄糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡。此外，丹參酚酸A還可以降低高葡萄糖誘導(dǎo)的乳酸過度產(chǎn)生和PKR（NLRP3炎癥小體的調(diào)節(jié)因子）的部分乳酸依賴性磷酸化。

3 對泡沫細胞形成的抑制作用

脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜下，巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，OX-LDL）轉(zhuǎn)化為泡沫細胞是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要步驟，巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白吞噬與清道夫受體A（scavenger receptor class A member 1，SR-A）和人類白細胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）的表達密切相關(guān)，二者可增加巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的攝取。在正常情況下，巨噬細胞可通過膽固醇?；D(zhuǎn)移1（Acyl-CoA：cholesterol acyltransferase 1，ACAT1）和中性膽固醇酯水解酶（neutral cholesterol ester hydrolase，nCHE）維持胞漿內(nèi)脂質(zhì)動態(tài)平衡，未酯化的自由膽固醇可被運輸?shù)桨?，?dāng)胞內(nèi)的自由膽固醇含量超出細胞的排出能力時，為防止自由膽固醇相關(guān)的細胞毒性，其可被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的在ACAT1重新酯化并儲存在細胞質(zhì)的脂滴中，胞內(nèi)的膽固醇酯只有被nCHE降解成自由膽固醇，才能運輸出胞。多余的膽固醇還可以通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1（ATP binding cassette transporter G1，ABCG1）和清道夫受體B1（scavenger receptor class B type 1，SR-B1）排出［17-20］。

膽固醇元件結(jié)合蛋白（Sterol Regulatory Element Binding roteins，SREBPs）是一種膜結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)胞內(nèi)膽固醇含量下降時，錨定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的SPEBPs裂解并釋放，作為轉(zhuǎn)錄因子與低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）結(jié)合，促進LDL由血漿向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低血漿中LDL含量。Jia等［21］研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以增加高脂血癥大鼠模型肝臟組織中LDLR和SPEBP-2的表達，顯著減低肝臟脂質(zhì)的沉積，同時，丹參酮ⅡA增加ABCA1的表達，降低CD36的表達。Liu［22］研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）/核因子紅細胞系2相關(guān)因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）通路顯著降載脂蛋白E基因敲除小鼠主動脈上SR-A和CD36的表達，同時增加ABCA1以及ABCG1的表達。

丹參醇C 是從丹參根中提取的一種藥理活性成分。Yang等［23］將丹參醇C應(yīng)用于ox-ldl刺激的巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)丹參醇C能作為巨噬細胞中Nrf2和去乙?；?（Sirt1）的激活劑，Nrf2和Sirt1在丹參醇C處理后可協(xié)同激活過氧化物還原酶1（peroxiredoxin 1，Prdx1）的轉(zhuǎn)錄。他們的研究表明，Tan C通過激活Prdx1上調(diào)ABCA1來減少泡沫細胞的形成。Bao等［24］研究數(shù)據(jù)表明，丹參酚酸B通過抑制巨噬細胞中的CD36來減少ox-LDL的攝取。且丹參酚酸B對CD36存在特異性拮抗。

自噬是一種依賴溶酶體的細胞自我保護的分解代謝途徑，當(dāng)細胞發(fā)生缺氧、氧化應(yīng)激、細胞器功能紊亂時發(fā)生［25］，在AS的發(fā)展過程中，巨噬細胞自噬的激活能有效地減少泡沫細胞的產(chǎn)生，Chen等［26］研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過抑制miR-375，激活Kruppel樣因子4（kruppel-like factor 4，KLF4），增強巨噬細胞的自噬，減輕AS，Qian等［27］體外實驗研究表明丹參酮ⅡA通過miR-214-3p/ATG16L1軸調(diào)控脂質(zhì)水平和自噬，從而抑制泡沫細胞的形成。

4 對炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用

目前普遍認為炎癥反應(yīng)在AS的過程中起到重要作用，在AS早期，血管內(nèi)皮細胞被激活后可釋放如單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、細胞內(nèi)黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血小板選擇素（platelet Selectin，P-selectin）、內(nèi)皮細胞選擇素（endothelial selectin，E-electin）等炎癥因子，促進單核細胞與血管內(nèi)皮結(jié)合，促進炎癥的發(fā)生［28］。toll樣受體（toll-like receptor，TLR）家族是細胞識別各種致病成分的主要受體，核因子-κB（NF-κB）是位于TLR下游信號級聯(lián)的中樞，當(dāng)生物應(yīng)激激活細胞時，NF-κB受到刺激并易位到細胞核，它可在細胞核中調(diào)節(jié)MCP-1、ICAM-1、VCAM-1的表達水平，并啟動針對病原生物的免疫應(yīng)答，Meng等［29］體外研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可降低TLR-4和NF-κB的表達水平，通過TLR4/TAK1/NF-κB通路，降低MCP-1、ICAM-1、VCAM-1的表達水平。Chang等［30］研究表明，丹參酮ⅡA可通過抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）誘導(dǎo)的IκB激酶/NF-κB信號通路的激活，劑量依賴性阻斷血管內(nèi)皮細胞的黏附，并進一步減弱VCAM-1、ICAM-1的表達。Xu等［31］實驗數(shù)據(jù)表明丹參酮ⅡA通過抑制氧化LDL誘導(dǎo)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生、TNF-α、IL-6和MCP-1的表達，發(fā)揮抗炎作用。

研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞可以通過在一個稱為極化的過程中快速改變其功能特征來響應(yīng)不同的刺激，巨噬細胞M1表型可通過分泌促炎細胞因子和ROS來促進炎癥反應(yīng)的啟動，而巨噬細胞M2表型則產(chǎn)生抗炎細胞因子，發(fā)揮抗炎作用［32］。CHEN等人發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可增加AS組織中巨噬細胞M2表型數(shù)量，體外研究表明丹參酮ⅡA可以抑制miR-375/KLF4信號通路以此增強巨噬細胞自噬，增加巨噬細胞M2表型。

5 對血管平滑肌細胞增殖和遷移的抑制作用

血管平滑肌細胞的增殖與遷移是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟，同時血管平滑肌細胞與某些心血管疾病息息相關(guān)，如當(dāng)血管平滑肌細胞發(fā)生增殖時，對于PCI術(shù)后的患者可能造成血管再狹窄；血管平滑肌細胞作為AS斑塊纖維帽的組成部分，與斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，若發(fā)生血管平滑肌細胞的過度凋亡，可能會導(dǎo)致AS斑塊的破裂［33］。

此前的研究表明，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)能促進血管平滑肌細胞的增殖與遷移［34］，原肌球蛋白1（tropomyosin 1，TPM1）是一種與細胞骨架穩(wěn)定性相關(guān)的蛋白質(zhì)，參與細胞骨架肌動蛋白細絲的形成、穩(wěn)定和調(diào)節(jié)，Wang等［35］報道TPM1可以通過減少肌動蛋白絲的運動和收縮來穩(wěn)定細胞骨架，抑制細胞的增殖和遷移，Jia等［36］發(fā)現(xiàn)了一系列與血管平滑肌細胞的增殖和遷移密切相關(guān)的miRNA，其中miR-21-5p的表達在高血糖環(huán)境下顯著上調(diào)，而在丹參酮IIA處理后則明顯下調(diào)。當(dāng)通過miR-21-5p抑制劑降低血管平滑肌細胞中miR-21-5p的表達時，細胞的增殖和遷移能力也相應(yīng)減弱，實驗結(jié)果表明丹參酮ⅡA可以通過 miR-21-5p/TPM1信號通路抑制平滑肌細胞的增殖與遷移。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）作為一種血管損傷因子，能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細胞的增殖，進而加速動脈粥樣硬化的進程，分化群40分子（clusters of differentiation 40 molecule，CD40）通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的增殖、遷移和凋亡，以及促進炎癥反應(yīng)和血栓形成，參與AS的形成，Li等［37］發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過miR-145/CD40信號通路抑制HCY誘導(dǎo)血管平滑肌細胞的增殖。瞬時受體電位陽離子通道C亞家族成員3（transient receptor potential cation channel subfamily C member 3，TRPC3），它屬于非選擇性陽離子通道家族，該通道在細胞增殖、遷移、凋亡以及鈣離子穩(wěn)態(tài)的維持等方面發(fā)揮作用。Li［38］研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過調(diào)控miR-137/TRPC3信號通路抑制ox-ldl刺激的血管平滑肌細胞的增殖和遷移；在血管平滑肌細胞中，miR-712-5p的表達水平與炎癥和增殖過程有關(guān)，其通過調(diào)控NFκB信號通路和KLF4表達，調(diào)節(jié)TNFα、IL-6、IL-1β水平，進而影響血管平滑肌細胞的炎癥反應(yīng)和增殖行為，Qin［39］的體內(nèi)研究結(jié)果表明丹參酮ⅡA通過抑制miR-712-5p的表達，能有效抑制大鼠頸動脈結(jié)扎引起的血管炎癥和內(nèi)膜增生。Lou等［40］實驗研究發(fā)現(xiàn)丹參通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（extracellular signal-regulated kinase 1，ERK1）/2促分裂素原活化蛋白激酶（2 mitogen-activated protein kinase，2 MAPK）信號通路抑制血管平滑肌遷移；血小板源生長因子BB型（platelet-derived growth factor BB，PDGF-BB），在生理狀態(tài)下，PDGF-BB能夠促進血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，Lou等［40］發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可調(diào)節(jié)PDGF-BB誘導(dǎo)的平滑肌細胞表型改變并抑制平滑肌細胞的增殖和遷移。

6 小結(jié)

丹參作為我國中醫(yī)藥寶庫中的臨床常用大宗藥物，享有“一味丹參散功同四物湯”的美譽，丹參在抗AS的過程中具有多成分、多通路、多靶點的優(yōu)勢，現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)丹參及其相關(guān)制劑在抗AS方面具有明確的療效，能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能，抑制血管內(nèi)皮細胞的凋亡，保護血管內(nèi)皮細胞；調(diào)節(jié)巨噬細胞脂質(zhì)代謝，調(diào)控巨噬細胞表型改變，抑制泡沫細胞形成；調(diào)控炎癥反應(yīng)；抑制血管平滑肌細胞的增殖與遷移。對于丹參抗AS的研究，特別是丹參某一成分對于抗AS的研究已較為深入，但臨床上丹參常其他藥物配伍使用，在這一過程中，在與藥物配伍的過程中是否有新的化合物生成、藥物主要活性成分是否發(fā)生改變、在怎樣配伍比例下藥物有效成分的提取最高，這些都值得進一步研究，可為丹參抗AS提供更多的思路，以便更好地服務(wù)于臨床。

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