中藥干預類風濕性關節(jié)炎相關信號通路研究進展

摘要：類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累及全身多關節(jié)的自身免疫性疾病，容易造成不同程度的關節(jié)僵硬與畸形，甚至殘疾，嚴重危害患者生活工作。相關研究證實中藥具有多組分、多通路、多靶點、低副作用等優(yōu)勢，在RA的治療中優(yōu)勢明顯。通過查閱國內外相關文獻中有關中藥調控RA信號通路的研究，總結中藥單體及復方調控Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路治療RA的研究成果進行綜述，旨在為臨床應用中醫(yī)藥治療RA提供更多參考。

關鍵詞：類風濕性關節(jié)炎；信號通路；中藥；自身免疫性疾病

中圖分類號：R593.22"" 文獻標志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2025）01-0083-07

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節(jié)軟骨侵蝕及骨破壞為主，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失的自身免疫性疾?。?］?；颊咧饕R床表現為不同程度的多關節(jié)的對稱性晨僵、疼痛腫脹，伴活動受限，病程較長者可出現關節(jié)畸形［2-4］。除了關節(jié)內表現外，亦可繼發(fā)如心血管疾病、肺臟疾病、腎臟疾病、眼部病變、皮膚潰瘍、消化系統(tǒng)和神經系統(tǒng)疾病等組織器官的損害［5］。根據流行病學調查顯示，RA可發(fā)生于任何年齡段，在全球范圍內的發(fā)病率約為0.5%～1%［6］，目前我國RA的發(fā)病率仍顯上升趨勢，約為0.42%，患病人數已達500萬［7］。且隨著病程的進展，致殘率及功能受限發(fā)生率都顯著升高，對患者生活質量造成了巨大的影響，預計到2050年，全球有3170萬人患有類風濕性關節(jié)炎，將給衛(wèi)生系統(tǒng)帶來更大的負擔，因此急需提高臨床對RA治療的重要性，減少該疾病的潛在影響［8-9］。

RA屬于中醫(yī)學中“痹證”、“尪痹”、“歷節(jié)風”等疾病范疇［10］，在中醫(yī)學文獻中對該病已有很多記載。《圣濟總錄》［11］：“歷節(jié)風者，由血氣衰弱，為風寒所侵，血氣凝澀，不得流通關節(jié)，諸筋無以滋養(yǎng)，真邪相搏，所歷之節(jié)，悉皆疼痛，故為歷節(jié)風也。痛甚則使人短氣汗出，肢節(jié)不可屈伸”，提示歷節(jié)風的病機以肝腎虧虛為本，寒濕侵襲為標，內外合邪所致?！蹲C治準繩·雜病》［12］：“……兩手十指，一指疼了一指疼，疼后又腫，骨頭里痛。膝痛，左膝痛了右膝痛，發(fā)時多則五日，少則三日，晝輕夜重，痛時覺熱，行則痛輕腫卻重……”，則記載了類風濕性關節(jié)炎小關節(jié)癥狀的具體表現。由此可見，RA的病機主要為外感寒濕，痹阻經絡，其中風、寒、濕是其發(fā)病的基本病理因素，血瘀、痰凝、濕阻為其病理產物［13］。中藥具有多活性成分、多靶標、多通路協(xié)同作用、高效性及低毒性等特點，在臨床治療RA中有顯著優(yōu)勢，已有多項研究表明，中藥單體及復方介導的JAK/STAT、PI3K/AKT、NF-κB、MAPK等信號通路在RA的治療中顯著相關。但目前有關詳細論述中藥調控上述信號通路治療RA的文章較少，基于此，本文結合國內外相關文獻對中藥調控信號通路治療RA相關研究進展進行系統(tǒng)總結與闡述，以期為臨床應用中醫(yī)藥治療RA提供更多理論依據和治療思路。

1 Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT）信號通路

1.1 JAK/STAT信號通路與RA的關系 JAK/STAT信號通路是細胞信號轉導的基石，能夠促使信號從膜結合受體傳遞到細胞核，參與細胞增殖、分化、凋亡等活動，在炎癥及應激反應等過程中發(fā)揮調節(jié)作用，與RA的病理機制密切相關［14］。JAK激酶是細胞內的一類非受體型絡氨酸激酶，JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個成員組成，擁有七個不同的同源結構域，決定了各成員在信號通路中的獨特功能和相互作用［15-16］。STAT是JAK下游非常重要的細胞因子，包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6七個亞型［17］，已有相關研究證實在RA患者的滑膜細胞、單核細胞以及外周血單核細胞中，STAT3的表達水平顯著增高，同時在RA組織中STAT3的磷酸化水平也增強，表明STAT3活性增強是導致RA-FLS的關鍵因素［18-19］。SOCS是JAK/STAT信號通路的重要組成部分，其能抑制JAK/STAT信號通路的傳導，發(fā)揮負反饋調節(jié)作用［20］。在RA的發(fā)病機制中，大量炎性細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17不斷分泌、釋放，通過自身免疫促進慢性滑膜炎癥，破壞關節(jié)軟骨，而這些細胞因子的信號轉導則需通過JAK/STAT通路實現，近年來，JAK抑制劑也成為RA藥物治療的研究熱點，因此JAK/STAT信號通路的持續(xù)激活與RA的發(fā)病過程密切相關［21］。

1.2 中藥單體及復方調控JAK/STAT信號通路干預RA 吳燁珂等［22］在揭示附子總生物堿（FTAs）抗RA的治療靶點和具體機制的實驗中，發(fā)現FTAs處理顯著逆轉了TNF-α誘導的MH7A細胞（一種與成纖維細胞樣滑膜細胞病理特征高度一致的細胞）IL-1β、IL-6、MMP-1、MMP-3、PGE2等炎癥介質的增強表達，同時FTAs處理顯著降低了MH7A細胞JAK2、STAT3蛋白表達水平，進一步采用STAT3特異性抑制劑TPCA-1阻斷JAK/STAT信號通路激活后，發(fā)現FTAs對IL-1β和IL-6的抑制作用顯著減弱，以上結果皆表明FTAs具有抗RA作用，JAK/STAT信號通路是其重要調控途徑；張道堅［23］通過體內實驗探究牡荊素對RA大鼠的作用，發(fā)現牡荊素顯著降低了RA大鼠COX-2、5-LOX和MPO炎癥酶標志物的活性，顯著降低IL-6、IL-17、IL-4、IL-10、TNF-α、IFN-γ和iNOS水平，牡荊素處理后降低了JAK3、STAT3的表達，增加了SOCS1、SOCS3的表達，促使其細胞凋亡、炎癥介質、C反應蛋白和類風濕因子水平恢復正常，提示牡荊素通過抑制JAK/STAT和刺激SOCS信號傳導而具有抗關節(jié)炎和促細胞凋亡潛能，可作為一種更安全的RA替代或補充藥物。

李金益等［24］在探討骨癆愈康丸（GLYK）對膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）大鼠滑膜組織影響及治療RA可能機制的實驗中發(fā)現，GLYK下調了大鼠關節(jié)液中IL-6、IL-17、IL-1β、TNF-α、MMP-3等因子的表達，從而減輕炎癥反應，進一步檢測發(fā)現其還下調大鼠滑膜組織中JAK2、JAK3和STAT3 mRNA過表達，上調SOCS1和SOCS3 mRNA的表達，抑制滑膜增生，以上結果揭示了骨癆愈康丸的治療作用與抑制JAK/STAT信號通路有關；趙瑩［25］用當歸補血湯含藥血清（DBD）觀察其對人類風濕關節(jié)炎成纖維樣滑膜細胞（HFLS-RA）凋亡的影響，發(fā)現DBD顯著抑制了由TNF-α誘導的HFLS-RA細胞增殖活性，并上調促凋亡因子Bax、Caspase-3的表達，下調抗凋亡因子Bcl-2的表達，從而促HFLS-RA細胞凋亡，其機制可能與抑制細胞內JAK2、STAT1、STAT3磷酸化，阻斷JAK2/STAT1/3信號通路轉導有關。

上述研究結果表明，各種中藥提取物及復方可介導JAK/STAT信號通路發(fā)揮治療RA的作用，其作用主要是抑制與JAK、STAT相關亞型因子在滑膜組織中的過表達，進而改善由炎性細胞因子造成的慢性滑膜炎癥和關節(jié)軟骨損傷，延緩RA進展。

2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路[BT）]

2.1 PI3K/AKT信號通路與RA的關系 PI3K/AKT信號通路與細胞周期、細胞增殖、細胞侵襲、細胞凋亡及相關炎癥介質的產生密切相關［26-27］。PI3K為胞內一種脂質激酶，由調節(jié)亞基p85及催化亞基p110共同構成，分為PI3K Ⅰ、PI3K Ⅱ、PI3K Ⅲ三大類［28］。AKT是PI3K下游的重要靶點，在人體各種組織中均有所表達，對細胞凋亡、基因表達及蛋白質合成有必不可少的調節(jié)作用［29-30］。一方面，PI3K激活后將底物磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸酯（PIP2）轉化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯（PIP3），AKT同PIP3結合后發(fā)生磷酸化，進一步調節(jié)下游靶基因哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活，mTOR進而抑制RA-FLS自噬，促使滑膜細胞持續(xù)處于增殖狀態(tài)，加重關節(jié)炎癥，另一方面，PI3K/AKT信號通路激活可刺激IL-1β、IL-6、IL-17、IL-21、IL-22及TNF-α等炎性因子釋放，參與滑膜炎癥反應與關節(jié)軟骨破壞［31-32］。因此，PI3K/AKT信號通路與RA的發(fā)生發(fā)展密切相關。

2.2 中藥單體及復方調控PI3K/AKT信號通路干預RA 秦雅靜［33］在探討紅景天苷對RA-FLS的具體作用與潛在作用的體內外實驗中，用紅景天苷干預RA-FLS24h后，發(fā)現其促進了RA-FLS的凋亡，降低了IL-1β、IL-6、IL-8等炎性細胞因子以及Bcl-2（抗凋亡蛋白）的表達水平，同時上調Bax、裂解的caspase-3及裂解的caspase-9（促凋亡蛋白）的表達水平，而這一作用是通過抑制PI3K及AKT的磷酸化來實現的，進一步用通路激活劑740Y-P處理細胞后，發(fā)現740Y-P顯著消除了紅景天苷對RA-FLS細胞遷移、侵襲、增殖的抑制作用，后續(xù)的體內實驗也證明紅景天苷顯著抑制了RA大鼠的滑膜增生與炎癥浸潤，提示紅景天苷抑制RA-FLS細胞生長和炎癥反應與滅活PI3K/AKT信號通路有關；林偉等［34］在研究五味子素對RA患者成纖維細胞樣滑膜細胞（FLSs）增殖、凋亡、遷移、侵襲和促炎細胞因子表達影響的實驗中，發(fā)現五味子素可以降低RA FLSs的增殖、遷移、侵襲以及TNF-α誘導的IL-6、IL-8和CCL2的表達，此外通過RNA分析確定了五味子素處理的下游靶點為SREBF1，后者在RA FLSs中的表達增加，而敲除SREBF1可抑制AKT磷酸化，這表明五味子素可下調SREBF1介導的PI3K/AKT信號通路來延緩RA滑膜炎癥，達到治療目的。

周海麗等［35］探究溫化蠲痹方（WJR）對RA-FLS增殖和凋亡的潛在作用及其抑制miRNA-146a介導的細胞自噬的效果，發(fā)現WJR干預CIA模型大鼠后滑膜組織中Ki67、miRNA-146a、自噬相關蛋白及mRNA表達水平顯著降低，Bax表達增加，Bcl-2表達受到抑制，隨后用FLS與含WJR的血清共培養(yǎng)發(fā)現WJR在正常轉染的miRNA-146a和CIA組中增加FLS凋亡、減少增殖并降低PI3K/AKT信號傳導，增加mTOR的表達，說明WJR可能通過影響miRNA-146介導的PI3K/AKT/mTOR通路來調節(jié)自噬，從而誘導細胞凋亡和FLS增殖；魏欣［36］在運用系統(tǒng)藥理學探討白仙風湯（BXF）治療RA機制的實驗中，通過草藥-化合物-靶點網絡和RA相關PPI網絡分析出BXF湯劑中的活性成分作用于56個靶點，對這些靶點進行富集分析后得出BXF湯對PI3K/AKT通路和NF-κB通路的影響更多，在隨后的動物實驗中發(fā)現BXF湯以劑量依賴性的方式抑制佐劑性關節(jié)炎（AA）大鼠關節(jié)中II型膠原蛋白的降解，降低大鼠關節(jié)軟骨組織中p-PI3K、p-Akt、p-P65、IKKα蛋白的過表達，并抑制該通路下游cleaved-caspase8、cleaved-caspase3的表達水平，因此明確了PI3K/AKT信號通路為白仙風湯治療RA的重要調控途徑。

綜合上述研究，紅景天苷、五味子素、溫化蠲痹方及白仙風湯可通過介導PI3K/AKT信號通路干預RA，其作用機制主要與抑制PI3K及AKT磷酸化、調控相關因子的表達及RA-FLS細胞增殖、凋亡、侵襲等方面有關。

3 核因子-κB（NF-κB）信號通路

3.1 NF-κB信號通路與RA的關系 NF-κB信號通路為多種炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展的重要通路，在免疫反應、細胞增殖、凋亡等生理病理過程中起到關鍵作用，NF-κB是一種由p65和p50兩個亞基組成的二聚體，其活化后可誘導多種促炎細胞因子的產生，既往已有研究表明其是治療RA的潛在靶點［37-38］。在RA的慢性滑膜炎癥發(fā)展過程中，IL-1β、CD40L、TNF-α等可激活NF-κB信號通路，該通路激活后又會進一步促進其下游炎性細胞因子的釋放，參與細胞凋亡和炎癥反應發(fā)生［39］。此外，已有相關研究表明，miRNA可通過靶向NF-κB信號轉導來促進RA發(fā)病，側面證明了該通路與RA的相關性［40］。

3.2 中藥單體及復方調控NF-κB信號通路干預RA 江海等［41］在探討蒼耳子提取物（XF）對HFLS-RA細胞增殖和凋亡影響及作用機制的實驗中，分別運用MTS檢測法和流式細胞術檢測HFLS-RA細胞與XF共培養(yǎng)后的增殖和凋亡情況，發(fā)現XF對HFLS-RA細胞的抗增殖作用顯著，并以劑量依賴性的方式誘導HFLS-RA細胞凋亡，隨后檢測相關蛋白發(fā)現XF干預后HFLS-RA細胞中p65表達顯著降低，而p65是通過移動到細胞核與靶基因結合，從而增強RA滑膜中許多炎癥介質表達，這表明蒼耳子提取物可抑制NF-κB信號通路來改善RA的炎癥反應；林瑋等［42］研究歐前胡素對FLSs增殖、遷移和炎癥的作用機制，發(fā)現在TNF-α誘導下，IκBα磷酸化并降解，促進p65核易位，而歐前胡素處理顯著抑制了IκBα磷酸化和降解，并降低IL-1β、IL-6及IL-8炎性介質的mRNA表達，從而阻斷NF-κB信號通路的下傳導，這表明歐前胡素可有效阻斷NF-κB下游靶基因子集表達來抑制RA進程。

林偉吉等［43］在探討烏頭湯對RA滑膜炎癥影響的潛在機制實驗中，發(fā)現烏頭湯以劑量依賴性方式下調CIA大鼠滑膜組織中p-NF-κB及其下游p-p38的磷酸化，進一步檢測用烏頭湯處理24h的大鼠巨噬細胞RAW264.7，發(fā)現烏頭湯通過抑制NF-κB來阻止巨噬細胞M1型極化，從而降低各種促炎細胞因子的分泌發(fā)揮“驅邪”作用，此外，烏頭湯處理還可激活與巨噬細胞極化有關的轉錄因子Stat6、PPARγ核易位從而促進巨噬細胞M2型極化，增加相關抗炎因子的分泌而發(fā)揮“扶正”作用，以上結果皆表明NF-κB信號通路是烏頭湯治療RA的作用機制中至關重要的途徑。

由此可見，上述中藥單體及復方通過抑制NF-κB信號通路，阻斷其下游p65、p-p38等產物的磷酸化來干擾信號轉導，從而影響促炎因子與抗炎因子的釋放，更好地促進關節(jié)炎癥緩解。

4 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路

4.1 MAPK信號通路與RA的關系 MAPK通路是一條以MAPK激酶激酶、MAPK激酶及MAPK共同組成的三級激酶模式為特征的信號轉導途徑，在調控細胞的增殖凋亡、分裂分化及炎癥反應等活動中起到中樞作用，包括p38 MAPK、ERK和JNK三個主要亞家族，其中p38是與RA發(fā)生炎癥反應最相關的成員，在細胞外環(huán)境變化和滑膜炎性因子刺激下，p38可被激活從而發(fā)生核易位，磷酸化相關轉錄因子，誘導產生大量炎癥趨化因子，加重滑膜炎癥狀［44-45］。研究表明，p38 MAPK通路抑制劑已成為減少巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞中促炎細胞因子合成及細胞內信號轉導的關注焦點，p38也被認為是治療RA的潛在靶點［46］。

4.2 中藥單體及復方調控MAPK信號通路干預RA 王磊［47］通過構建CIA小鼠模型及脂多糖（LPS）刺激巨噬細胞的炎癥模型，探索木蘭花堿抗RA作用的潛在機制，發(fā)現LPS誘導RAW264.7細胞激活了p38 MAPK、JNK的磷酸化，而木蘭花堿處理則有效抑制了二者的磷酸化水平，從而減少TNF-α、IL-6的分泌，在動物實驗中也驗證了木蘭花堿對CIA小鼠滑膜組織中p38 MAPK、JNK的表達水平具有減弱作用，這表明木蘭花堿的抗RA作用是由MAPK信號通路介導的；李志琦等［48］探討小檗堿對RA的治療效果及其作用機制，研究發(fā)現經小檗堿干預后，RA-FLS細胞增殖和粘附能力被顯著抑制，且小檗堿的這種抑制能力呈濃度依賴性，該藥物干預后細胞中HRAS、MAPK1、p-MAPK1、FOXO3、HIF-1α的蛋白表達水平下調，同時MAPK1、FOXO3磷酸化水平也降低，提示小檗堿可能通過調節(jié)RAS/MAPK/FOXO/HIF-1信號通路抑制RA-FLS細胞增殖和黏附，達到治療RA滑膜炎的目的。

石璐等［49］運用網絡藥理學結合實驗驗證芍甘附子湯（SGFZ）對RA的藥效及作用機制，篩選出MAPK3為治療RA的其中一個關鍵靶點，經藥物干預后發(fā)現其能有效改善RA大鼠踝關節(jié)破壞程度，減輕滑膜增生與炎癥細胞浸潤，同時降低大鼠血清RF、CRP、IFN-γ、IL-1β和IL-6水平，且SGFZ處理下調了大鼠滑膜組織中p-p38/p38、p-JNK/JNK、p-ERK/ERK的表達水平，提示芍甘附子湯治療RA與抑制MAPK信號通路激活有關；李玉潔等［50］在分析脊蛇祛濕膠囊（JSQS）治療RA的有效成分及臨床驗證試驗中，通過KEGG富集分析出MAPK、PI3K/AKT等信號通路為該藥物發(fā)揮作用的主要途徑，其活性化學成分Physcion可以下調纖維細胞樣滑膜細胞p38MAPK、ERK1/2的表達，從而減緩炎癥反應，且RA患者經JSQS治療后，血清CRP、RF、抗CCP、ESR及IL-6、IL-17、TNF-α水平較對照組（甲氨蝶呤加雷公藤）均顯著降低，以上結果闡明了脊蛇祛濕膠囊治療可使各種炎癥因子因MAPK信號通路的失活而受到抑制，延緩RA進展。

結合多項研究，中藥可以抑制MAPK信號通路中p38 MAPK、JNK、ERK磷酸化水平并降低其表達量，減弱RA-FLS細胞增殖、黏附力，從而減少各種炎性因子的產生，達到治療RA的目的。

5 小結

類風濕性關節(jié)炎是一種臨床上好發(fā)的自身免疫性疾病，嚴重影響患者的生存質量，隨著發(fā)病率日益增長，RA的治療受到廣泛關注，盡管目前臨床上使用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、DMARDs類藥物作為RA的主要治療藥物，但這些藥物引發(fā)的心血管疾病、胃腸道副作用及肝臟毒性等不良反應仍未得到很好的解決。中藥單體及復方具有“多組分、多通路、多靶點”協(xié)同干預的特點，通過調控與RA發(fā)生發(fā)展密切相關的JAK/STAT、PI3K/AKT、NF-κB、MAPK等信號通路，影響通路中相關信號轉導因子的活化與表達，顯著改善滑膜炎癥與關節(jié)軟骨破壞等病理過程，從而減輕RA患者臨床癥狀，延緩疾病進展。因此，充分發(fā)揮中藥高活性，低副作用的獨特優(yōu)勢，尋找治療RA的其他相關信號通路及探究各通路的相互關系具有重要意義。

然而，中藥調控相關信號通路治療RA的研究大部分僅停留在細胞及動物實驗層面，對于臨床試驗的研究仍相對較少，且對人體的安全性和有效性驗證較少，因此未來需注重對臨床療效的研究以完善中藥發(fā)揮作用的潛在機制；其次，中藥單體及復方中的有效成分復雜，往往難以找到其作用的潛在靶點，因此今后應多運用網絡藥理學等技術對中藥治療RA的靶點進行預測，以期研制出療效確切、靶向性更高的藥物；此外，當前許多研究對于RA的治療很少進行辨證分型，未能將中醫(yī)學辨證理論體系引入到RA治療機制研究中來，未能充分展示中醫(yī)藥辨證論治的特色，因此，在以后的研究中，可以將此作為一個切入點與現代研究相結合，更好發(fā)揮中醫(yī)藥治療RA的優(yōu)勢。

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