成纖維細(xì)胞生長因子5和成纖維細(xì)胞生長因子19在胰腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義

【摘要】目的探討成纖維細(xì)胞生長因子5（FGF5）與成纖維細(xì)胞生長因子19（FGF19）在胰腺癌組織中的表達(dá)水平及其與臨床病理特征之間的關(guān)聯(lián)性。方法收集2016年7月至2021年7月期間在南寧市第二人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的48例胰腺癌患者的癌組織及其鄰近的正常胰腺組織樣本。采用免疫組織化學(xué)技術(shù)對FGF5和FGF19的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測，并對其與患者臨床病理特征的相關(guān)性進(jìn)行了分析。結(jié)果免疫組織化學(xué)分析表明，F(xiàn)GF5與FGF19在胰腺癌組織中的表達(dá)水平顯著高于正常胰腺組織。FGF5在胰腺癌組織中的陽性表達(dá)率為31.0%，其表達(dá)水平的中位數(shù)顯著高于正常組織（Plt;0.05）。FGF19在胰腺癌組織中的陽性表達(dá)率為38.5%，同樣顯著高于正常組織（Plt;0.05）。進(jìn)一步的分析揭示，F(xiàn)GF5與FGF19的表達(dá)上調(diào)與胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）及較高的病理分期存在顯著相關(guān)性（Plt;0.05）。結(jié)論FGF5與FGF19在胰腺癌中的高表達(dá)與不良的臨床病理特征相關(guān)聯(lián)，它們可能在癌癥的發(fā)生與發(fā)展中扮演重要角色，并顯示出作為診斷標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的潛在價值。

【關(guān)鍵詞】胰腺癌；成纖維細(xì)胞生長因子；臨床病理特征；預(yù)后

中圖分類號：R735.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.01.005

Expressions and clinical significance of fibroblast growth factor 5 and

fibroblast growth factor 19 in pancreatic cancer tissues

LIANG Ziyu， LU Caijin PAN Zhigang， SU Juan， LU Lixia

（Department of Gastroenterology， the Second People's Hospital of Nanning， Nanning 530031， Guangxi， China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression levels of fibroblast growth factor 5 （FGF5） and fibroblast growth factor 19 （FGF19） in pancreatic cancer （PC） tissues and their correlations with clinicopathological features. MethodsPancreatic cancer tissues and adjacent normal pancreatic tissues were collected from 48 patients who underwent surgery at the Second People's Hospital of Nanning between July 2016 and July 2021. The expression levels of FGF5 and FGF19 were detected by immunohistochemistry （IHC）， and their correlations with clinicopathological characteristics were analyzed. ResultsImmunohistochemical analysis revealed that the expressions of FGF5 and FGF19 in pancreatic cancer tissues were significantly higher than those in normal pancreatic tissues. The positive expression rate of FGF5 in pancreatic cancer tissues was 31.0%， and the median expression level of FGF5 was significantly higher than that in normal tissues （Plt;0.05）. Similarly， the positive expression rate of FGF19 in pancreatic cancer tissues was 38.5%， also significantly higher than that in normal tissues （Plt;0.05）. Further analysis indicated that the upregulation of FGF5 and FGF19 was significantly associated with lymph node metastasis （N stage） and higher pathological stages of pancreatic cancer （Plt;0.05）. ConclusionThe high expressions of FGF5 and FGF19 in pancreatic cancer are associated with adverse clinicopathological features. They may play important roles in the development and progression of cancer and show potential value as diagnostic markers or therapeutic targets.

【Keywords】pancreatic cancer （PC）; fibroblast growth factor （FGF）; clinicopathological characteristics; prognosis

胰腺癌（pancreatic cancer）是一種惡性程度極高且預(yù)后極差的腫瘤，總體五年生存率僅為13%［1］。盡管手術(shù)技術(shù)和輔助治療（如化療和放療）取得了進(jìn)展，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高和治療效果有限，胰腺癌患者的總體預(yù)后仍然不理想［2-3］。在高水平醫(yī)療中心，胰腺癌患者手術(shù)后的三年生存率為30%～35%，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高和治療效果的有限性使得長期預(yù)后不佳［4］，對于局部晚期或無法切除的腫瘤，盡管化療和放療的結(jié)合治療能夠提供一定的癥狀緩解和生存改善，但效果仍不理想［5］。盡管如此，一項(xiàng)多中心研究顯示，胰腺癌患者的五年生存率僅為4.3%，而且這一生存率顯著受到患者腫瘤特征和所接受治療類型的影響［6］。

近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，成纖維細(xì)胞生長因子家族（fibroblast growth factor， FGF）成員由于其在細(xì)胞增殖、分化以及血管生成中的關(guān)鍵作用，逐漸成為胰腺癌研究的重要方向［7-8］。研究已證實(shí)，F(xiàn)GF5和FGF19在多種腫瘤中的異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［9-12］，這些發(fā)現(xiàn)使得FGF5和FGF19在胰腺癌中的作用成為研究的重點(diǎn)。然而，關(guān)于FGF5和FGF19在胰腺癌中的具體表達(dá)模式、與臨床病理特征的關(guān)系及其潛在臨床意義的研究仍不充分，現(xiàn)有研究多集中于其他癌種，缺乏系統(tǒng)性的研究。

系統(tǒng)性探討FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達(dá)及其與患者臨床病理特征和生存預(yù)后的關(guān)系，不僅能加深我們對胰腺癌分子機(jī)制的理解，還能為開發(fā)新的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)，具有重要的創(chuàng)新性和潛在臨床應(yīng)用價值。本研究旨在檢測FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達(dá)水平，并進(jìn)一步探討其與患者臨床病理指標(biāo)及生存預(yù)后的關(guān)系，以揭示其在胰腺癌中的潛在作用，期望為胰腺癌的診斷和治療提供新的視角。

1資料與方法1.1臨床資料本研究納入2016年7月至2021年7月期間在南寧市第二人民醫(yī)院（廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院）住院并確診為胰腺癌的48例患者為研究對象，患者年齡范圍為21至74歲，中位年齡為58.50歲。男性28例（58.33%），女性20例（41.67%）。病理診斷顯示，腺癌為主要類型（38例，79.17%），其他類型包括導(dǎo)管腺癌（2例，4.17%）、腺鱗癌（6例，12.50%）和假乳頭狀癌（2例，4.17%）。在TNM分期中，T2期患者占比最高（31例，64.58%），其次為T1期（13例，27.08%）、T0期（1例，2.08%）和T3期（3例，6.25%）。在區(qū)域淋巴結(jié)受累情況（N分期）中，83.33%的患者處于N0期（40例），16.67%為N1期（8例）。在臨床分期方面，Ⅱ期28例（58.33%），Ⅰ期9例（18.75%），Ⅲ期7例（14.58%），Ⅳ期4例（8.33%）。腫瘤標(biāo)志物水平包括癌胚抗原［CEA，3.725 ng/mL（P25， P75：2.06， 7.83）］、甲胎蛋白［AFP，2.16 ng/mL（P25， P75：1.59， 2.83）］、癌抗原［CA125，16.18 U/mL（P25， P75：10.38， 49.64）］及［CA199，79.35 U/mL（P25， P75：26.39， 673.43）］。此外，淋巴結(jié)侵犯率為6.25%（3例），其余45例患者（93.75%）未見淋巴結(jié)侵犯。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查確診為胰腺癌；②患者手術(shù)切除的標(biāo)本包括胰腺癌組織及其癌旁正常胰腺組織；③患者的臨床資料、病理信息及隨訪數(shù)據(jù)完整且可用。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過放療或化療的患者，避免治療對組織形態(tài)學(xué)和分子特征的影響；②無法獲取完整病理資料的患者；合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病的患者，以避免這些疾病對研究結(jié)果的混淆影響。所有患者的臨床和病理特征均被系統(tǒng)記錄并電子存檔，通過雙人數(shù)據(jù)輸入和核對的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和分析，數(shù)據(jù)存儲在醫(yī)院的電子數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可追溯性。本研究已獲得南寧市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（NO：Y2021025）。

1.3主要實(shí)驗(yàn)試劑與儀器本研究采用的10%中性緩沖甲醛（貨號HT501128）、檸檬酸緩沖液（貨號C1016）、5%牛血清白蛋白（BSA，貨號A9647）、DAB顯色試劑（貨號11718096001）均購自美國Sigma-Aldrich公司；3%過氧化氫溶液（貨號10720984001）由德國默克公司（Merck， Germany）提供；抗成纖維細(xì)胞生長因子5（FGF5）抗體（貨號ab104004）和抗成纖維細(xì)胞生長因子19（FGF19）抗體（貨號ab106306）均購自英國Abcam公司（Cambridge， UK）；HRP標(biāo)記的二抗Anti-Rabbit IgG（貨號ab97051）亦購自Abcam公司；蘇木素（貨號1051750500）由德國默克公司提供。主要實(shí)驗(yàn)儀器包括德國Leica公司生產(chǎn)的光學(xué)顯微鏡（型號DM2500）以及美國Thermo Fisher Scientific公司生產(chǎn)的自動化染色系統(tǒng)（型號Autostainer 480）。

1.4免疫組織化學(xué)法胰腺癌組織和正常胰腺組織中FGF5和FGF19的表達(dá)水平通過免疫組織化學(xué)法檢測。組織切片固定于10%中性緩沖甲醛，然后在50 ℃下進(jìn)行石蠟包埋。切片厚度為4 μm，經(jīng)過脫蠟和梯度乙醇水化后，使用3%過氧化氫溶液在室溫孵育10 min，以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶活性。隨后，切片在檸檬酸緩沖液（pH 6.0）中，使用高壓鍋在120 ℃、15 psi下修復(fù)抗原10 min。切片在封閉液（5% BSA）中室溫封閉30 min，接著分別孵育于抗FGF5抗體（1∶200）和抗FGF19抗體（1∶200）在4 ℃下過夜孵育。次日，用PBS洗滌切片三次，每次5 min，然后用HRP標(biāo)記的二抗（1∶200）室溫孵育30 min。DAB顯色3～5 min，蒸餾水終止反應(yīng)。最后，切片用蘇木素復(fù)染，脫水封片。

1.5免疫組織化學(xué)染色檢查及結(jié)果判斷染色后的切片在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行觀察，染色結(jié)果由兩名經(jīng)過訓(xùn)練的病理專家獨(dú)立評估。評估時，分別在每張切片中隨機(jī)選擇五個高倍視野（200×）進(jìn)行觀察。記錄各切片陽性細(xì)胞比例，兩名病理專家的陽性細(xì)胞比例結(jié)果若存在差異，則取平均值作為最終的陽性細(xì)胞比例結(jié)果。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用GraphPad Prism 9.0.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)某些期望頻數(shù)較低（如lt;5），則采用Fisher確切概率法。計(jì)量資料如符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，如不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)及四分位數(shù)間距（median and interquartile range， IQR）描述。在進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)后，對于符合正態(tài)分布的資料，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，成對t檢驗(yàn)比較兩配對樣本；對于不符合正態(tài)分布的資料，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較兩獨(dú)立樣本，Wilcoxon 符號秩檢驗(yàn)比較兩配對樣本。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2結(jié)果2.1胰腺癌組織中FGF5表達(dá)情況免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，F(xiàn)GF5在正常胰腺組織中的表達(dá)水平較低，主要定位于胞核，表現(xiàn)為較弱的藍(lán)色染色，未見明顯的棕色陽性染色。相比之下，胰腺癌組織中FGF5的表達(dá)顯著增加，染色強(qiáng)度明顯增強(qiáng)，陽性染色主要位于細(xì)胞的胞漿和胞膜區(qū)域，呈現(xiàn)為廣泛分布的棕色。FGF5在胰腺癌組織中的陽性表達(dá)率為31.0%，高于正常胰腺組織的11.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見圖1。

2.2胰腺癌組織中FGF19表達(dá)情況免疫組化染色結(jié)果顯示，F(xiàn)GF19在胰腺癌組織中的表達(dá)主要集中在胞質(zhì)和胞膜區(qū)域，呈現(xiàn)中到強(qiáng)的褐色染色。FGF19在胰腺癌組織中的陽性表達(dá)率為38.5%，高于正常組織的10.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見圖2。

2.3胰腺癌組織中FGF5表達(dá)情況與臨床病理指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析顯示，F(xiàn)GF5高表達(dá)組的N分期和病理分期高于低表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），提示FGF5的高表達(dá)可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分期的惡性程度相關(guān)。其他因素（如年齡、性別、T分期、M分期等）在FGF5高表達(dá)組和低表達(dá)組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1。這可能表明這些因素對FGF5表達(dá)的影響較小。

2.4胰腺癌患者FGF19表達(dá)情況與臨床病理指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果研究結(jié)果表明，F(xiàn)GF19的高表達(dá)與胰腺癌患者的N分期和較高的病理分期關(guān)聯(lián)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。這表明FGF19可能在腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而其他因素如年齡、性別、病理類型、T分期和M分期則未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表2。

3討論胰腺癌作為一種高度侵襲性且預(yù)后不良的惡性腫瘤，其生物學(xué)行為復(fù)雜，對常規(guī)治療手段（包括手術(shù)、化療、放療）反應(yīng)較差，通常伴有高復(fù)發(fā)率和低生存率［13］。近年來，分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，尤其在信號傳導(dǎo)通路和生長因子研究領(lǐng)域，為胰腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了更深入的理解，其中生長因子及其信號通路成為研究的熱點(diǎn)。FGF家族在細(xì)胞增殖、分化、遷移及存活中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，特別是在腫瘤的形成和進(jìn)展中占據(jù)重要地位［14-15］。FGF家族由22個成員組成，這些因子通過與受體（FGFR）結(jié)合激活下游信號通路，進(jìn)而影響細(xì)胞的多種生物學(xué)行為［16］。近年來，F(xiàn)GF5和FGF19作為FGF家族的關(guān)鍵成員，在胰腺癌中的表達(dá)及其臨床意義逐漸成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)［17-18］。

在本項(xiàng)研究中，我們對FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達(dá)水平進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，并深入探討了它們與臨床病理指標(biāo)及患者預(yù)后之間的相關(guān)性，為闡釋這些生長因子在胰腺癌進(jìn)展中的潛在作用提供了新的數(shù)據(jù)支持。研究結(jié)果表明，F(xiàn)GF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁正常胰腺組織，這一發(fā)現(xiàn)為深入揭示FGF5和FGF19在胰腺癌進(jìn)展中作為潛在驅(qū)動因素的作用提供了重要線索。

FGF家族成員在多種惡性腫瘤中的作用已被廣泛研究，其在促進(jìn)腫瘤生長、血管生成及轉(zhuǎn)移方面的作用已得到充分報道［19-20］。本研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)GF5在胰腺癌組織中的陽性表達(dá)率為31.0%，而在正常胰腺組織中僅為11.5%，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果與先前的研究相一致，進(jìn)一步證實(shí)了FGF5在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用。此外，F(xiàn)GF19的表達(dá)亦呈現(xiàn)出相似的趨勢，其在胰腺癌組織中的陽性表達(dá)率為38.5%，顯著高于正常組織的10.0%。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)化了FGF19作為腫瘤進(jìn)展?jié)撛谏飿?biāo)志物的可能性。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF5和FGF19的表達(dá)水平升高與胰腺癌的N分期（即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）及病理分期存在相關(guān)性，這暗示了它們在腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵作用。尤其需要注意的是，F(xiàn)GF5的表達(dá)水平與N分期（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）顯著相關(guān)，而FGF19的表達(dá)水平則與病理分期相關(guān)聯(lián)，表明這些因子可能在胰腺癌的惡性進(jìn)展中扮演了關(guān)鍵角色，并可能作為潛在的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。先前的研究表明，F(xiàn)GF5和FGF19表達(dá)水平的上調(diào)可能通過激活下游信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，從而加速腫瘤的進(jìn)展［21-22］。這一發(fā)現(xiàn)不僅為胰腺癌的生物學(xué)機(jī)制提供了新的理解，也為未來針對FGF5和FGF19的靶向治療策略提供了理論基礎(chǔ)。這些研究結(jié)果為基于FGF5和FGF19的靶向治療策略的開發(fā)提供了新的視角，但未來的研究仍需進(jìn)一步評估這些治療策略的臨床應(yīng)用潛力，并探討潛在的藥物耐受性和特異性等挑戰(zhàn)。

與其他研究相比，我們的研究結(jié)果在一定程度上支持了FGF5和FGF19作為胰腺癌預(yù)后不良因素的觀點(diǎn)。既往研究已報道FGF5在肝癌和肺癌等多種腫瘤中的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)［23-26］，相似地，F(xiàn)GF19在多種腫瘤中的致癌作用已被反復(fù)研究證實(shí)［23，27-28］。我們的研究不僅驗(yàn)證了這些研究的結(jié)果，還明確了FGF5和FGF19在胰腺癌中的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系。這些發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有文獻(xiàn)相一致，并且拓展了對FGF家族在不同癌癥類型中的研究范圍。

本研究對FGF5和FGF19在胰腺癌中的表達(dá)上調(diào)及其與臨床病理特征的相關(guān)性進(jìn)行了驗(yàn)證。然而，鑒于本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對有限，這可能對結(jié)果的統(tǒng)計(jì)功效產(chǎn)生影響。因此，未來的研究應(yīng)考慮開展多中心、大規(guī)模的調(diào)查，以進(jìn)一步確認(rèn)本研究的發(fā)現(xiàn)。此外，結(jié)合定量實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）和Western Blot分析（Western blotting）等其他檢測手段，有望為研究結(jié)果提供更為精確的數(shù)據(jù)支持。盡管本研究結(jié)果提示FGF5和FGF19可能是潛在的預(yù)后標(biāo)志物，但其確切的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。未來研究應(yīng)擴(kuò)大樣本規(guī)模，深入探究FGF5和FGF19在胰腺癌進(jìn)展中的具體作用機(jī)制，并評估其作為診斷和治療靶點(diǎn)的潛力。特別是，通過動物模型和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這些因子的生物學(xué)功能和臨床應(yīng)用前景，將有助于推動胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)FGF5和FGF19在胰腺癌組織中的表達(dá)顯著高于正常胰腺組織，并且它們的表達(dá)上調(diào)與胰腺癌患者的不良臨床病理特征相關(guān)。這些結(jié)果提示FGF5和FGF19可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，未來可以作為潛在的診斷標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。然而，還需要進(jìn)一步的研究探索它們的具體作用機(jī)制和臨床應(yīng)用前景，以期為胰腺癌的診斷和治療提供新的方向。參考文獻(xiàn)［1］ LI Y， DU Y， LI R， et al. Spatial transcriptomics in pancreatic cancer：advances，prospects and challenges［J］. Crit Rev Oncol Hematol， 2024，203：104430.

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（收稿日期：2024-09-19修回日期：2024-11-15）

（編輯：梁明佩）