【關(guān)鍵詞】冠心??;慢性腎臟??;造影劑腎病
中圖分類號:R541.4;R692文獻(xiàn)標(biāo)志碼:ADOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2025.01.012
冠心病(coronary heart disease, CHD)是威脅我國人口健康的主要疾病之一,《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2022》數(shù)據(jù)顯示,2021年中國城市居民冠心病死亡率為135.08/10萬,農(nóng)村為148.19/10萬;隨著社會城市化和老齡化進(jìn)程的加快,冠心病發(fā)病率及病死率逐年升高,且有年輕化的趨勢[1]。慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)也是全世界主要的公共衛(wèi)生問題之一,影響了全球約10%的人群[2]。CHD與CKD兩種疾病并行并存,CKD是CHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)CHD也是CKD患者的主要死因,心血管危害與CKD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),CKD分期越嚴(yán)重,預(yù)后越差[3]。合并CKD的冠心病患者暴露于炎癥、氧化應(yīng)激增加和鈣磷代謝異常等危險(xiǎn)因素,會加速冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展[4]。冠狀動(dòng)脈造影及介入診療技術(shù)是目前CHD診療的主要方法,術(shù)中使用的造影劑經(jīng)腎臟代謝,可導(dǎo)致腎功能惡化[5]。因此在臨床診療中,終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者很少接受侵入性治療,且大量臨床研究幾乎將ESRD患者排除在外,導(dǎo)致此類患者的最佳治療方案尚無定論。現(xiàn)對CHD合并CKD的治療方案選擇進(jìn)行總結(jié),為臨床診療提供參考。
1藥物治療
1.1抗高血壓病藥物國內(nèi)外關(guān)于CKD患者的血壓控制目標(biāo)普遍存在爭議,不同指南推薦CKD合并高血壓病患者的血壓控制目標(biāo)亦有不同,主要在lt;140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、lt;130/80 mmHg或收縮壓lt;120 mmHg之間[6]。CHD患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)治療與心血管預(yù)后的改善有關(guān)。在一項(xiàng)包括65 000名受試者的大型薈萃分析中,與其他降壓藥相比,CKD患者使用ACEI、ARB可降低腎衰竭和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此,對于合并有CHD和CKD的患者,應(yīng)將ACEI、ARB作為控制血壓的一線藥物。雖然ESRD并非ACEI、ARB的絕對禁忌證,但仍需特別注意預(yù)防高鉀血癥。帕替洛爾(Patiromer)是使用鈣作為交換離子的鉀結(jié)合劑,已被證實(shí)可有效維持較低的血清鉀水平,也可以降低血清磷[7],且能加強(qiáng)對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制作用,因而能一定程度優(yōu)化用藥劑量[8]。此外,在最新的KDIGO指南中,ACEI、ARB是CKD患者的推薦藥物,因?yàn)樗哂心I保護(hù)作用[9]。與無腎功能障礙的急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者相比,合并腎功能障礙的AMI患者使用這些藥物可能會產(chǎn)生更大的益處[10]。盡管ACEI、ARB對患有CKD的AMI患者有公認(rèn)的益處,但ESRD患者使用ACEI、ARB的比例較低??赡苁怯捎趽?dān)心腎功能惡化、高鉀血癥和低血壓,但并沒有絕對的估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)界限禁用ACEI、ARB??傮w而言,不良事件相對較低,即使是ESRD患者,也可通過密切監(jiān)測得到緩解[11]。此外,沙庫巴曲纈沙坦含有血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI),與ACEI相比,其能更有效地改善CKD患者的eGFR,有研究將AMI患者隨機(jī)分配到沙庫巴曲纈沙坦組及雷米普利組,對eGFRlt;60 mL/min的患者進(jìn)行亞組分析,結(jié)果提示ARNI比ACEI更有潛在的益處[12]。
在CKD患者中,交感神經(jīng)過度活躍在腎臟和心臟損害中起重要作用。在一項(xiàng)苯扎貝特的研究中收集了3075名冠狀動(dòng)脈疾病患者,結(jié)果提示其中合并CKD的患者,β受體阻滯劑與AMI、心源性猝死的發(fā)生率降低相關(guān),其他大型觀察性研究也顯示,使用β受體阻滯劑同樣可以降低CKD患者在AMI后的病死率,而血液透析患者的獲益則有所降低[13-14]。在缺血性心臟病和左心室功能障礙的患者中,β受體阻滯劑對CKD患者也同樣適用,有研究通過納入血清肌酐水平高達(dá)300 μmol/L (3.4 mg/dL)的患者,證明了比索洛爾對CKD惡化程度的益處[15]。一項(xiàng)針對114例擴(kuò)張型心肌病和左室射血分?jǐn)?shù)lt;35%的透析患者的隨機(jī)試驗(yàn)顯示,卡維地洛降低了死亡率和心力衰竭住院率,β受體阻滯劑治療的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低。在CKD患者中,β受體阻滯劑的藥代動(dòng)力學(xué)還需考慮腎功能障礙。阿替洛爾和納多洛爾等親水性β受體阻滯劑經(jīng)腎臟排泄,與親脂性β-受體阻滯劑(拉貝洛爾、卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾)相比,CKD患者需要減少劑量[16]。此外,可透析的β-受體阻滯劑(阿替洛爾、醋丁洛爾、比索洛爾、美托洛爾)在進(jìn)行血液透析后需要適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充給藥以維持治療效果[17]??ňS地洛等非透析型β受體阻滯劑可為ESRD患者提供更穩(wěn)定的濃度,從而提高療效,一項(xiàng)薈萃分析表明,高透析型β-受體阻滯劑可減少心血管事件和死亡率,但納入的研究較少,而且都存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn),還需進(jìn)一步研究證實(shí)[17]。
1.2降血脂藥物CKD患者冠狀動(dòng)脈疾病的病理生理學(xué)發(fā)生了改變,并受到炎癥等因素的驅(qū)動(dòng),導(dǎo)致以纖維鈣化病變?yōu)橹?,因而他汀類藥物對冠狀?dòng)脈疾病的一級和二級預(yù)防效果在該類人群中可能會減弱[18]。目前的KDIGO指南推薦他汀類藥物用于gt;50歲的非血液透析依賴的CKD患者。有觀察性研究表明,他汀類藥物在AMI患者和ESRD患者中的應(yīng)用改善了預(yù)后,但隨著腎功能的下降,效果也同樣減弱。KDIGO指南并不建議ESRD患者使用他汀類藥物,有研究表明,雖然干預(yù)組的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低了40%,但他汀類藥物并未減少心血管疾病死亡、心肌梗死或中風(fēng)的發(fā)生。然而,目前少有研究提示已經(jīng)接受他汀類藥物治療的需要血液透析的CKD患者是否應(yīng)該停止他汀類藥物治療,基于少量的研究,KDIGO指南仍建議患者繼續(xù)使用他汀類藥物[9]。此外,他汀類藥物是否有利于ESRD的二級預(yù)防尚不確定,因?yàn)橛杏^察性研究顯示,已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的ESRD患者的獲益情況也不盡相同[19-20]。一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物在ESRD患者中應(yīng)用的回顧性研究提出,雖然血清膽固醇水平在臨床上有降低,但他汀類藥物在血液透析患者中的應(yīng)用對主要心血管事件和全因死亡率的影響很小甚至沒有影響[21]。CKD患者服用他汀類藥物的最佳劑量尚未得到充分研究,但與無腎功能障礙的患者相比,CKD患者他汀類藥物劑量越大,不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就越大,對于未達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者,他汀類藥物治療之外輔以依折麥布可用于進(jìn)一步降低LDL-C。在一項(xiàng)研究中,9270名無心肌梗死或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建史的CKD患者被隨機(jī)分為辛伐他汀加依折麥布組和辛伐他汀組,其結(jié)果顯示辛伐他汀加依折麥布組LDL-C顯著降低,主要心血管事件(AMI、缺血性卒中和血運(yùn)重建)也相應(yīng)減少[22]。但目前尚不清楚降脂治療的有益效果有多少是由于他汀或依折麥布治療所致。KDIGO指南建議符合他汀類藥物治療條件的CKD患者選擇他汀類藥物或他汀類藥物加依折麥布聯(lián)合療法,但并不偏向其中任何一種,因?yàn)槿狈@兩種療法的比較研究。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了服用他汀類藥物加量治療與使用最小劑量的他汀類藥物加依折麥布對CKD患者的影響,結(jié)果顯示LDL-C仍高于120 mg/dL,隨訪1年,兩組均未發(fā)生心血管事件[21]。
蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌激酶9型抑制劑(PCSK9i)已被評估可作為他汀類的輔助治療藥物,可進(jìn)一步降低LDL-C水平并降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。有研究收集了27 564名接受他汀類藥物治療的患者隨機(jī)接受了伊洛尤單抗與安慰劑的對比治療,結(jié)果顯示伊洛尤單抗能更顯著降低心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)、不穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的發(fā)生率[23]。此外,在對急性冠脈綜合征(ACS)合并CKD患者服用阿莫羅布單抗的研究中,PCSK9i也能帶來臨床益處,各組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似[24]。故在CKD患者中,他汀類藥物輔助PCSK9i在預(yù)防心血管事件方面具有一定的成效,且不會增加不良反應(yīng)或腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。然而,兩項(xiàng)試驗(yàn)均將ESRD患者排除在外,因此PCSK9i能否在ESRD患者中發(fā)揮作用仍不確定。
1.3抗血小板聚集藥物在已確診心血管疾病的患者中,抗血小板治療可顯著降低主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。心血管疾病的病理生理和血小板功能異常導(dǎo)致CKD患者抗血小板治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處存在很大的不確定性。一些CKD人群的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明,加強(qiáng)抗血小板治療在預(yù)防主要心血管事件方面的益處可能會降低,而另一項(xiàng)試驗(yàn)則表明其益處相似甚至更大[25]。一項(xiàng)大型薈萃分析包括合并或不合并CHD的27 773名CKD患者,接受了阿司匹林或P2Y12受體抑制劑的抗血小板治療,結(jié)果表明該治療可將主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低15%,并將透析失敗的風(fēng)險(xiǎn)降低48%[26]。然而,抗血小板治療也顯著增加了出血事件的發(fā)生率,每1000名CKD患者接受12個(gè)月的抗血小板治療,可避免23起重大心血管事件,同時(shí)將發(fā)生9起重大出血事件,因此,患有CHD合并CKD的患者應(yīng)該接受抗血小板治療,但應(yīng)特別注意出血風(fēng)險(xiǎn)評估和預(yù)防出血事件。對于合并ACS的CKD患者或冠脈血運(yùn)重建術(shù)后的患者,除阿司匹林外,應(yīng)在仔細(xì)評估出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)后,再決定使用何種P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷和坎格瑞洛),在血液透析患者中,氯吡格雷應(yīng)優(yōu)先于其他P2Y12受體抑制劑[6]。
1.4腎移植受者藥物治療血脂異常在腎移植受者中很常見,是腎移植受者發(fā)生ASCVD的主要原因,目前的KDIGO指南建議所有成年腎移植受者使用他汀類藥物治療[9]。在一項(xiàng)評估他汀類藥物對腎移植后心血管預(yù)后作用的隨機(jī)對照試驗(yàn)中,2101名腎移植受者被隨機(jī)分配到氟伐他汀組與安慰劑組,對患者進(jìn)行了為期7年的隨訪,氟伐他汀組的主要終點(diǎn)事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù))的發(fā)生率(HR:0.79,95% CI:0.63~0.99) 明顯降低[27]。環(huán)孢素會抑制細(xì)胞色素P450途徑,從而導(dǎo)致許多同樣通過該途徑代謝的他汀類藥物(阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他?。┑臐舛壬?。即使是不依賴細(xì)胞色素P450途徑的他汀類藥物,如氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀,在同時(shí)使用環(huán)孢素時(shí)也會出現(xiàn)濃度升高,但程度較低。因而建議在使用環(huán)孢素時(shí)減少他汀類藥物的劑量。他克莫司和環(huán)孢素的代謝相似,盡管很少有研究評估他克莫司對他汀類藥物血液水平的影響,但他汀類藥物與他克莫司聯(lián)合用藥時(shí),仍建議減少劑量[28]。KDIGO指南推薦所有已確診ASCVD的腎移植患者使用阿司匹林(除非有禁忌證),但沒有推薦其他指南指導(dǎo)的藥物治療。阿司匹林、β-受體阻滯劑和ACEI、ARB等其他冠心病二級預(yù)防的藥物對腎移植受者可能也有效,但少有數(shù)據(jù)直接評估腎移植受者冠狀動(dòng)脈疾病的最佳藥物治療。
2介入治療
2.1冠狀動(dòng)脈重建治療對于有癥狀的CKD患者,選擇藥物治療還是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)進(jìn)行血運(yùn)重建尚存爭議。在非ST段抬高型心肌梗死患者中,觀察性研究支持早期介入策略,即進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和冠脈重建術(shù)的侵入性策略,而不是保守治療[29]。然而,在eGFRlt;60 mL/(min·1.73 m2)的患者中,早期侵入性治療與生存獲益無關(guān)。與腎功能正常的患者相比,CKD患者進(jìn)行PCI和CABG的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大。支持CKD患者行PCI或CABG的數(shù)據(jù)有限,且主要來自觀察性研究。一項(xiàng)包含526名3~5期CKD患者的薈萃分析表明,在中期CKD患者中,CABG優(yōu)于PCI[30]。在透析患者中,觀察性研究表明CABG與PCI相比,CABG的短期內(nèi)死亡率和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)較高,但就長期而言,PCI的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)較高。在決定血管重建的類型時(shí),應(yīng)根據(jù)每位患者的短期和長期風(fēng)險(xiǎn)以及每種干預(yù)措施的益處單獨(dú)決定。應(yīng)特別注意合并癥、慢性腎功能衰竭和整體預(yù)后。
進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和PCI的CKD患者,是心血管和腎臟不良結(jié)局的高危人群,其急性腎損傷(AKI)的主要原因包括造影劑暴露、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和動(dòng)脈粥樣硬化。造影劑誘發(fā)腎病(CIN)的定義是造影劑暴露后48小時(shí)內(nèi)血清肌酐升高≥0.3 mg/dL或7天內(nèi)升高≥50%[31]。在不同人群中,PCI患者的CIN發(fā)生率各不相同,在高危人群中可能高達(dá)15%。大多數(shù)CIN患者的腎功能可恢復(fù)至基線值。但是,CIN的發(fā)生與較差的預(yù)后有關(guān),包括住院時(shí)間延長、不可逆的腎損傷、血液透析,甚至死亡[32]。基線腎功能是CIN最有力的預(yù)測因素,eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)的患者罹患CIN的風(fēng)險(xiǎn)較小,而eGFRlt;30 mL/(min·1.73 m2)的患者罹患CIN的風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)27%。糖尿病會進(jìn)一步增加這一風(fēng)險(xiǎn),其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括腎臟灌注不足、高齡、貧血和左心室射血分?jǐn)?shù)低等[33]。CIN的診斷一旦確定,就沒有特異的治療方法,主要目標(biāo)在于預(yù)防。
2.2CIN的預(yù)防預(yù)防CIN是基于手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后的策略。術(shù)前,在非緊急情況下,腎毒性藥物(二甲雙胍、非甾體抗炎藥、利尿劑)應(yīng)在接觸造影劑前至少48小時(shí)停用。術(shù)中,靜脈輸注生理鹽水是預(yù)防CIN的關(guān)鍵手段。歐洲心臟病學(xué)會指南建議術(shù)前12小時(shí)至術(shù)后24小時(shí)常規(guī)靜脈注射等滲鹽水,速率為1 mL/(kg·h)[32]。多項(xiàng)研究表明,根據(jù)有創(chuàng)左心室舒張末期或中心靜脈壓力監(jiān)測,通過將輸液量與患者的尿量相匹配,可很大程度提高靜脈水化效果,根據(jù)尿量稀釋造影劑則不會出現(xiàn)容量過度膨脹,從而有效預(yù)防CIN[25]。此外,在不同的隨機(jī)對照試驗(yàn)中,大劑量他汀類藥物是唯一被證明可以降低CKD患者冠狀動(dòng)脈介入治療的CIN風(fēng)險(xiǎn)的藥物[34]。這種腎臟保護(hù)作用的機(jī)制可能包括改善內(nèi)皮功能、抗氧化、抗炎和抗血栓作用。因此,對于未接受他汀類藥物治療的患者,應(yīng)積極考慮使用大劑量他汀類藥物(瑞舒伐他汀40 mg或阿托伐他汀80 mg)進(jìn)行預(yù)處理。其他藥物,包括N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鹽、曲美他嗪和非諾多巴,均未顯示出一致的腎保護(hù)作用,因此不作為推薦。
另外,多項(xiàng)研究表明,與股動(dòng)脈通路相比,橈動(dòng)脈通路CIN的發(fā)生率較低[35]??赡芤?yàn)榇蟪鲅脱鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的發(fā)生率較低,以及避免操作腹主動(dòng)脈減少了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊栓塞到腎動(dòng)脈[34]。因此,在可行的情況下,CKD患者應(yīng)首選橈動(dòng)脈通路而非股動(dòng)脈通路,以降低AKI風(fēng)險(xiǎn)。
造影劑量與CIN風(fēng)險(xiǎn)之間存在直接聯(lián)系。在eGFRlt;30 mL/(min·1.73 m2)的患者中,造影劑量與肌酐清除率之比(CV/CrCl)大于2被認(rèn)為是CIN的獨(dú)立預(yù)測因素。在CV/CrCl比值lt;1的情況下,采用超低造影劑技術(shù)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈手術(shù)是降低CIN風(fēng)險(xiǎn)的理想方法。這些技術(shù)可以成功地應(yīng)用于大多數(shù)接受PCI的CKD患者,具有良好的腎臟預(yù)后,而不會危及冠狀動(dòng)脈預(yù)后[36]。
冠狀動(dòng)脈手術(shù)過程中的低血壓是導(dǎo)致AKI的重要原因。使用經(jīng)皮左心室輔助裝置(Impella)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)支持是在PCI期間保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的可行策略。在一項(xiàng)針對230例左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%患者的單中心回顧性研究中,包括115例使用Impella的受試者和115例未使用Impella的對照組,接受PCI治療的患者中,5.2%使用Impella的受試者出現(xiàn)CIN,而未使用Impella的受試者為27.8%(95% CI:0.09~0.31,P<0.001)[37]。Impella的使用與所有階段AKI的發(fā)生率降低相關(guān),包括需要透析的AKI,在Impella支持組中CKD嚴(yán)重程度與CIN之間沒有關(guān)聯(lián)。但該研究樣本量較少,其結(jié)果仍待大量的前瞻性研究中得到證實(shí)。
遠(yuǎn)端缺血調(diào)節(jié)對腎臟保護(hù)的作用機(jī)制仍不清楚,但可能包括減少腎臟缺血和再灌注損傷[6]。對上臂血壓袖帶交替進(jìn)行5分鐘充氣和5分鐘放氣預(yù)處理,或在支架植入后對支架球囊進(jìn)行30秒充氣/放氣預(yù)處理,與AKI的顯著降低相關(guān)。然而,由于對遠(yuǎn)端缺血調(diào)節(jié)的研究相對較少,該技術(shù)在常規(guī)臨床實(shí)踐中的可行性和有效性仍有待證實(shí)。
3小結(jié)
CHD合并CKD患者的最佳治療方案尚未統(tǒng)一,具體的治療還需在多學(xué)科討論,綜合考慮相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和益處后制訂個(gè)性化治療方案。對于該患者群體的研究相對較少,尤其是對于晚期慢性腎臟病的患者,還需投入大量臨床研究,為其管理和治療提供指導(dǎo)。參考文獻(xiàn)[1] 國家心血管病中心,中國心血管健康與疾病報(bào)告編寫組,胡盛壽.中國心血管健康與疾病報(bào)告2023概要[J].中國循環(huán)雜志,2024,39(7):625-660.
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(收稿日期:2024-09-18修回日期:2024-10-16)
(編輯:潘明志)