丹參有效成分在肺纖維化防治中的研究進(jìn)展

［專家介紹］石開虎，主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士（博士后），博士/碩士研究生導(dǎo)師。曾獲政府留學(xué)獎學(xué)金，多次留學(xué)美國Pennsynvania大學(xué)醫(yī)院（HUP）和美國Ocala等世界著名心臟中心。從事心胸外科疾病的外科治療和研究，擅長冠狀動脈搭橋、先天性心臟病手術(shù)矯治、心臟瓣膜置換或成形、主動脈瘤切除+人工血管置換、房顫外科消融術(shù)、肺癌根治術(shù)、食管癌根治術(shù)、縱隔腫瘤根治術(shù)等相關(guān)心胸外科疾病的胸腔鏡手術(shù)、小切口或鎖孔手術(shù)、心臟不停跳手術(shù)等微創(chuàng)治療。對于心血管病和胸部腫瘤的手術(shù)治療有豐富的臨床經(jīng)驗，中央電視臺等多家媒體均對石開虎主任開展的“心臟減肥”手術(shù)進(jìn)行了專題報道。主持及參與國家級和省部級科研項目10余項；以第一作者或通信作者累計發(fā)表SCI論文40余篇；主編學(xué)術(shù)專著《現(xiàn)代房顫臨床診斷與治療》，主辦多屆國家級專題學(xué)術(shù)會議和繼續(xù)教育項目，獲得多項省市級科技獎，并為多家核心和SCI雜志編委或?qū)徃迦恕?/p>

【摘要】肺纖維化是一種由多種原因引起的肺部疾病，其特征為成纖維細(xì)胞過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)被破壞。丹參的主要活性成分包括木犀草素、丹酚酸、丹參素和丹參酮等，具有抗炎、抗氧化、抗凝血和改善血液循環(huán)的功效。丹參通過干預(yù)氧化應(yīng)激、炎癥損傷、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)積累及代謝調(diào)節(jié)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，作用于NF-κB、TGF-β1/Smad、PI3K/Akt、MAPK、Nrf2和AMPK等信號通路，以及相關(guān)因子如TGF-β、ACE-2、ANG-（1-7）、TNF-α和IL-6等，發(fā)揮其在防治肺纖維化中的作用。丹酚酸A和B、丹參素和丹參酮ⅡA等成分在實驗研究中顯示出抗纖維化作用，但目前研究多限于實驗水平，需要更高級別的數(shù)據(jù)支持。中醫(yī)藥治療肺纖維化具有多成分、多通路、副作用少的特點，丹參在治療肺纖維化方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】丹參；丹酚酸類；丹參酮類；丹參素；木犀草素；肺纖維化

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.01.001

Research progress on the effective components of Salvia miltiorrhiza

in the prevention and treatment of pulmonary fibrosis

CAO Ying GAO Lei SHI Kaihu

（1. Department of Cardiothoracic Surgery， Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western

Medicine of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210000， Jiangsu， China;

2. Teaching and Research Section， School of Traditional Chinese Medicine of Nanjing University of Chinese

Medicine·College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing 210000， Jiangsu， China）

【Abstract】" Pulmonary fibrosis is a lung disease caused by multiple causes and is characterized by excessive proliferation of fibroblasts and abnormal deposition of extracellular matrix， leading to structural destruction of lung tissue. The main active ingredients of Salvia miltiorrhiza include luteolin， salvianolic acid， tanshenol and tanshinone， etc. These ingredients have anti-inflammatory， antioxidant， anticoagulant and blood circulation improving effects. Salvia miltiorrhiza acts on NF-κB， TGF-β1/Smad， PI3K/Akt， MAPK Nrf2， and AMPK， as well as related factors such as TGF-β， ACE-2， ANG-（1-7）， TNF-α， and IL-6， by intervening in key links such as oxidative stress， inflammatory injury， epithelial-mesenchymal transition， fibroblast activation， extracellular matrix accumulation， and metabolic regulation， exerting its role in the prevention and treatment of pulmonary fibrosis. Alvianolic acid A and B， tanshinol， and tanshinone Ⅱ A have shown anti fibrotic effects in experimental studies， but current researches are mostly limited to experimental levels and require higher-level data support. Traditional Chinese medicine has the characteristics of multiple components， multiple pathways， and few side effects in the treatment of pulmonary fibrosis， and Salvia miltiorrhiza has shown broad application prospects in the treatment of pulmonary fibrosis.

【Keywords】Salvia miltiorrhiza; salvianolic acids; tanshinones; tanshenol; luteolin; pulmonary fibrosis

肺纖維化是由多種原因引起的肺疾病終末期的病理改變，其特征為成纖維細(xì)胞的過度增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積，進(jìn)而導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的破壞。該病的病理機制復(fù)雜多變，預(yù)后不良。由于肺纖維化的進(jìn)展過程漫長且治療手段有限，臨床治療通常依賴于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但這些藥物存在治療成本高昂、副作用較大及不良反應(yīng)嚴(yán)重等問題。近年來，我國肺纖維化的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢［1］，因此，臨床迫切需要更多高效治療方案。現(xiàn)代藥理學(xué)研究揭示，丹參的主要活性成分包括木犀草素、丹酚酸、丹參素和丹參酮等，具備抗炎、抗氧化、抗凝血及改善血液循環(huán)的多重功效，并能通過多成分、多靶點、多途徑發(fā)揮其在防治肺纖維化中的作用。在肺纖維化的治療中，丹參主要通過干預(yù)氧化應(yīng)激、炎癥損傷、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)積累及代謝調(diào)節(jié)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其作用機制涉及NF-κB、TGF-β1/Smad、PI3K/Akt、MAPK、Nrf2和AMPK等信號通路［2-3］。相關(guān)因子包括TGF-β、ACE-2、ANG-（1-7）、TNF-α和IL-6等［4-5］。丹參的有效成分在防治肺纖維化方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

1丹參的作用與功效

傳統(tǒng)中藥在預(yù)防和治療慢性疾病方面得到了廣泛應(yīng)用［6］。據(jù)《本草便讀》記載：“丹參具有祛瘀生新之功效”。丹參性味苦辛寒，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為其具有“活血化瘀、通經(jīng)止痛”的治療作用，目前在臨床上常用于治療胸痹心痛、脘腹脅痛以及多種婦科疾病。在中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化的實踐中，丹參、黃芪、甘草為主要用藥［7-8］?？傮w來看，丹參在肺纖維化治療中的應(yīng)用呈上升趨勢。

2丹酚酸防治肺纖維化

丹酚酸［9］是丹參活血化瘀作用的主要活性成分，已被報道對肝、肺和心臟纖維化具有多種藥理活性，對特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病的治療發(fā)揮重要作用。丹酚酸主要成分有丹酚酸A和丹酚酸B。李金蓮等［10］研究表明，丹酚酸A、丹酚酸B對TGF-β1誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化具有抑制作用，有利于改善肺纖維化。

2.1丹酚酸A丹酚酸A可以通過激活Nrf2加強抗氧化反應(yīng)、減弱NF-κB炎癥反應(yīng)，以發(fā)揮抗纖維化作用［11-12］。劉曉瑩［13］實驗發(fā)現(xiàn)：一定濃度的丹酚酸A可以通過調(diào)控Notch1信號通路，抑制膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ的表達(dá)，下調(diào)JAG1、Hes1的表達(dá)，上調(diào)MRC-5應(yīng)激水平，發(fā)揮抗氧化作用，從而抑制肺纖維化。因此，現(xiàn)有研究證明丹酚酸A可以防治肺纖維化。

2.2丹酚酸B丹酚酸B在體內(nèi)穩(wěn)定存在時間長，可以發(fā)揮體內(nèi)抗纖維化的優(yōu)勢［14］。LU等［15］通過制備丹酚酸B干粉吸入器，并進(jìn)行肺刺激性評估、體內(nèi)和體外藥效學(xué)研究以及對肺組織影響的分析，揭示了丹酚酸B在特發(fā)性肺纖維化治療中的潛在價值。研究指出，丹酚酸B能夠通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，有效緩解由博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化［16］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能夠緩解博來霉素引起的炎癥反應(yīng)，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的MRC-5細(xì)胞增殖，并降低α-SMA和COL1- 1的過表達(dá)，從而發(fā)揮其抗肺纖維化作用［17］。此外，丹酚酸B通過激活Nrf2信號通路，減輕鐵過度沉積，緩解氧化應(yīng)激，抑制鐵死亡，進(jìn)而改善肺纖維化狀況［18］。同時，丹酚酸B與丹參酮ⅡA具有協(xié)同抗纖維化作用［19］。

2.3丹參素丹參素作為多種丹酚酸的基本結(jié)構(gòu)單元，對肺纖維化具有顯著的抑制或延緩效應(yīng)。WANG等［20］的研究揭示了丹參素能夠調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路，抑制A549和NCI-H129細(xì)胞的表達(dá)，從而發(fā)揮肺臟組織保護(hù)作用。LIU等［21］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素通過降低p-MEK1/2和p-ERK1/2的表達(dá)，抑制MEK/ERK信號通路，有效抑制體外成纖維細(xì)胞的增殖分化，并減少體內(nèi)肺組織結(jié)構(gòu)受損及炎癥細(xì)胞浸潤，對肺纖維化具有抑制作用。此外，丹參素能夠降低缺氧性肺動脈高壓大鼠TGF-β1的表達(dá)及Smad3的磷酸化［22］，從而減輕肺纖維化程度，改善肺組織功能。NF-κB與纖維化過程密切相關(guān)，丹參素通過降低NF-κB的表達(dá)水平，對肺組織纖維化起到調(diào)節(jié)作用。在丹參素和黃芪中的芒柄花素的協(xié)同作用下，通過技術(shù)制備得到的具有穩(wěn)定藥理活性的化合物芒柄花素-7-丹酚酸酯，能夠通過降低MEF2c的轉(zhuǎn)錄活性，抑制上皮細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞的激活增殖，發(fā)揮顯著的抗肺纖維化作用［23］。

3丹參酮防治肺纖維化

丹參酮是丹參中提取出的脂溶性菲醌化合物，其發(fā)揮抗肺纖維化的有效成分有丹參酮ⅡA、隱丹參酮等。

3.1丹參酮ⅡA丹參酮ⅡA是丹參高含量的成分之一，參與多靶點防治肺纖維化。丹參酮ⅡA可以阻斷Smad通路激活，抑制TGF-β1的誘導(dǎo)，加強特異性標(biāo)志蛋白CD31表達(dá)，減弱α-SMA的表達(dá)，從而減少內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［24］，內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是纖維化發(fā)生發(fā)展的重要機制之一［25］，因此丹參酮ⅡA有利于肺纖維化的治療。研究表明［26］丹參酮ⅡA能夠下調(diào)TGF-β1和Smad-2的表達(dá)，同時增強Smad7的表達(dá)，發(fā)揮抗纖維化作用；丹參酮ⅡA能夠顯著降低肺組織中絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員PA Ⅰ的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而干預(yù)肺纖維化的進(jìn)展。丹參酮ⅡA可以通過抑制白細(xì)胞和血小板浸潤、降低炎癥反應(yīng)和高凝狀態(tài)，來抑制博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化［27］?；颊呓?jīng)用丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿羅洛爾治療后血清sST2、cTn1、MCP-1、LTBP-2均明顯降低，說明丹參酮ⅡA可以提高患者心功能，并對肺纖維化有改善作用［28］。李晗等人［29］研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入丹參酮ⅡA磺酸鈉和丹參多酚酸鹽，可以緩解博來霉素致肺纖維化大鼠的肺功能損傷，減輕凝血纖溶系統(tǒng)異常對肺纖維化的影響，發(fā)揮抗纖維化的作用。另外，丹參酮ⅡA相關(guān)的信號通路有ALK5/PI3K/Akt/Nrf2等，相關(guān)的蛋白有ACE-2、ANG-（1-7）、TGF-β1、TNF、MMP-9、TP-53等［30］，這些均與抗纖維化有關(guān)。

3.2隱丹參酮隱丹參酮是一種從丹參酮中分離的具有抗菌、抗炎、抗纖維化作用的單體。隱丹參酮可以通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，減少肺纖維化小鼠的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減輕輻射誘導(dǎo)的肺纖維化［31］。JIANG等人［32］研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可以通過降低TGF-β1、IL-6、IL-10、NOX-4和CCL3/CCR1等炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1的表達(dá)，從而達(dá)到改善肺纖維化的目的。ZHANG等［33］研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮能夠有效降低細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，加強 E-鈣黏蛋白表達(dá)，降低α-SMA表達(dá)水平，對博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化具有一定療效。張人子等［34］研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可以通過緩解肺損傷、炎癥反應(yīng)、早期肺纖維化來改善ARDS癥狀，因此，隱丹參酮對肺纖維化具有一定的改善作用。肺纖維化是慢性阻塞性肺疾病常見的并發(fā)癥，隱丹參酮可以通過抑制Keap1的蛋白水平激活Nrf2因子，逆轉(zhuǎn)肺功能下降、炎性細(xì)胞浸潤、肺部病理損傷和上皮細(xì)胞增殖等，從而減輕慢性阻塞性肺疾?。?5］，側(cè)面說明隱丹參酮有利于改善肺纖維化。隱丹參酮還可能通過調(diào)控STAT3、MAPK、MMPs、TIMPS等信號通路，減少纖維的生成影響其降解；調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)免疫，以減輕炎癥、逆轉(zhuǎn)纖維化的發(fā)生［36］。

3.3木犀草素木犀草素是一種天然黃酮類化合物，是抗纖維化的有效成分［37］。季雨彤等［38］通過軟件計算發(fā)現(xiàn)，木犀草素、丹參酮ⅡA可以很好地與EGFR、SRC等蛋白進(jìn)行對接，從而發(fā)揮抗纖維化的作用。研究表明，木犀草素與BCL-2蛋白結(jié)合，可以降低CASP8和PARP表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而抑制硅肺纖維化的進(jìn)展［39］。木犀草素可以抑制NLRP3炎癥小體的活化，降低激活Caspase-1，抑制IL-1β、IL-18和TGF-β1的表達(dá)，從而減輕肺部炎癥反應(yīng)、發(fā)揮抗肺纖維化作用［40］。CHEN等［41］通過網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，木犀草素是治療肺纖維化的主要活性化合物之一，可能是通過調(diào)節(jié)炎癥和促纖維化信號通路發(fā)揮抗纖維化作用。PAN等［42］用木犀草素開發(fā)出一種納米制劑，通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，其可以抑制炎癥并消除活性氧，從而發(fā)揮抗纖維化作用，改善肺功能。

4小結(jié)與展望

中醫(yī)藥治療以其多成分、多通路、副作用較少的特性，在肺纖維化治療領(lǐng)域具有顯著優(yōu)勢。研究顯示，丹參在防治肺纖維化方面所含的有效成分在實驗研究中表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。然而，目前大多數(shù)研究仍停留在實驗階段，缺乏更高級別的臨床數(shù)據(jù)支持。因此，未來的研究和臨床實踐需進(jìn)一步提供充分的證據(jù)，以驗證其療效。丹參在抗肺纖維化治療中的潛力，值得學(xué)術(shù)界進(jìn)一步深入探討。參考文獻(xiàn)［1］ SHEN L， ZHANG Y， SU Y L， et al. New pulmonary rehabilitation exercise for pulmonary fibrosis to improve the pulmonary function and quality of life of patients with idiopathic pulmonary fibrosis：a randomized control trial［J］. Ann Palliat Med， 2021，10（7）：7289-7297.

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（收稿日期：2024-10-23修回日期：2024-11-14）

（編輯：梁明佩）