奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑一線方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及安全性分析

【摘要】 目的：探討晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用一線化療方案培美曲塞和順鉑治療同時(shí)加用奧希替尼的臨床效果。方法：于2021年1月—2023年6月淄博世博高新醫(yī)院接收的90例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，遵循隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（給予培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，45例）與觀察組（給予培美曲塞聯(lián)合順鉑治療的同時(shí)加用奧希替尼，45例）。比較兩組總緩解率、血清腫瘤標(biāo)志物[癌抗原153（CA153）、甲胎蛋白（AFP）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）]、不良反應(yīng)、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率。結(jié)果：觀察組總緩解率為71.11%，比對(duì)照組的48.89%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組血清CA153、AFP、VEGF、CYFRA21-1表達(dá)下調(diào)，且觀察組各指標(biāo)的表達(dá)水平均比對(duì)照組低（Plt;0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.89%、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為51.11%，與對(duì)照組的22.22%、35.56%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：晚期非小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合應(yīng)用奧希替尼、培美曲塞與順鉑治療，能夠進(jìn)一步下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，促進(jìn)疾病緩解，并且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性高。

【關(guān)鍵詞】 晚期非小細(xì)胞肺癌 奧希替尼 培美曲塞 順鉑 腫瘤標(biāo)志物 不良反應(yīng)

Efficacy and Safety of Osimertinib Combined with Pemetrexed and Cisplatin as First-line Regimen in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer/FENG Yuyan. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： 0-044

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of first-line chemotherapy regimen Pemetrexed and Cisplatin combined with Osimertinib in advanced non-small cell lung cancer patients. Method： From January 2021 to June 2023， 90 patients with advanced non-small cell lung cancer admitted to Zibo Shibo High-tech Hospital were divided into control group （given Pemetrexed combined with Cisplatin， 45 cases） and observation group （given Pemetrexed combined with Cisplatin and Osimertinib， 45 cases）. The total response rate， serum tumor markers [cancer antigen 153 （CA153）， alpha fetoprotein （AFP）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， cytokeratin 19 soluble fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1）]， adverse reactions， and 6-month progression free survival rate were compared between the two groups. Result： The total remission rate in the observation group was 71.11%， which was higher than 48.89% in the control group （Plt;0.05）. Before treatment， there was no difference in the expression of serum tumor markers between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the expression of serum CA153， AFP， VEGF and CYFRA21-1 in the two groups were down regulated， and the expression levels of various indicators in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The adverse reaction rate of the observation group was 28.89%， and the 6-month progression free survival rate was 51.11%， which had no statistical significance compared with 22.22% and 35.56% in the control group （Pgt;0.05）. Conclusion： In patients with advanced non-small cell lung cancer， the combination of Osimertinib， Pemetrexed and Cisplatin can further down-regulate the expression of serum tumor markers， promote disease remission， and no serious adverse reactions have occurred， with high safety.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer Osimertinib Pemetrexed Cisplatin Tumor markers Adverse reactions

First-author's address： Oncology Division Ⅱ， Zibo Shibo High-tech Hospital， Zibo 255000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.009

非小細(xì)胞肺癌是全球范圍內(nèi)對(duì)人類生命安全威脅極大的一種肺癌類型，在所有肺癌患者中占85%左右[1]?；熑允乾F(xiàn)代臨床延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者生存期的主要手段，尤其是以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，多為培美曲塞聯(lián)合順鉑，其中培美曲塞抗腫瘤作用強(qiáng)效，可抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制、生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[2]；順鉑主要通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制而起到抗腫瘤作用，具有廣泛的抗癌譜[3]。但晚期非小細(xì)胞肺癌患者受癥狀困擾和疾病長(zhǎng)期折磨，體質(zhì)欠佳，單一化療難以切實(shí)滿足臨床治療需要。隨著分子靶向治療研究深入，分子靶向藥物抗腫瘤機(jī)制逐漸成為現(xiàn)代臨床研究熱點(diǎn)。據(jù)調(diào)查，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因改變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者群體中常見(jiàn)[4]。而奧希替尼為EGFR抑制劑，屬于第三代分子靶向藥，其抗腫瘤安全性與第一代、第二代分子靶向藥相似，但是其療效被證實(shí)更優(yōu)[5]。故本研究納入90例晚期非小細(xì)胞肺癌患者給予對(duì)照分析，特此觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑化療基礎(chǔ)上加用奧希替尼抗腫瘤效果，期望為患者改善預(yù)后提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2021年1月—2023年6月淄博世博高新醫(yī)院接收90例晚期非小細(xì)胞肺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)胸部影像學(xué)技術(shù)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或/和磁共振成像（MRI）檢查、病理學(xué)檢查或/和細(xì)胞學(xué)檢查確診；腫瘤分期系統(tǒng)（TNM）Ⅲ、Ⅳ期[7]；18周歲及以上；生存時(shí)間預(yù)估≥6個(gè)月；無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)；意識(shí)狀態(tài)良好，可正常配合治療；病歷及隨訪信息真實(shí)有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有過(guò)放化療史；免疫缺陷；血液?。缓喜⑵渌麗盒阅[瘤；聽說(shuō)讀寫能力障礙、精神疾?。粦言腥焉锱?；哺乳婦女；易過(guò)敏體質(zhì)；心肝腎不全；中途轉(zhuǎn)院或因不耐受而被迫退出。遵循隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（45例）、觀察組（45例）。患者均對(duì)本研究知情，并完整簽署同意知情書；本研究通過(guò)世博高新醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（20200612）。

1.2 方法

對(duì)照組給予培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，第1天，給予靜脈注射500 mg/m2培美曲塞[生產(chǎn)廠家：海南錦瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143014，規(guī)格：0.5 g（以培美曲塞計(jì)）]；第1～3天，給予靜脈注射75 mg/m2順鉑[生產(chǎn)廠家：吉斯美（武漢）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20044945，規(guī)格：10 mg]。一個(gè)治療周期為21 d。持續(xù)3個(gè)治療周期結(jié)束后再評(píng)估療效。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用奧希替尼（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170167，規(guī)格：80 mg），口服，80 mg/次，1次/d。一個(gè)治療周期為21 d。持續(xù)3個(gè)治療周期結(jié)束后再評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）總緩解率。①完全緩解：瘤體消失，并且未發(fā)現(xiàn)新的瘤體；②部分緩解：瘤體比治療前縮小幅度超過(guò)30%；③穩(wěn)定：瘤體比治療前縮小幅度雖不足30%，但增大幅度不足25%；④進(jìn)展：瘤體比治療前增大幅度超過(guò)25%?？偩徑饴?完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%[8]。（2）血清腫瘤標(biāo)志物。于治療前后，常規(guī)穿刺外周靜脈，采集5 mL靜脈血化驗(yàn)，以每分鐘3 000 r離心轉(zhuǎn)速，半徑11 cm，10 min后分離血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定癌抗原153（CA153）、甲胎蛋白（AFP）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。（3）不良反應(yīng)。皮疹、腹瀉、食欲減退、排便異常、嘔吐。（4）預(yù)后。療程結(jié)束之后進(jìn)行為期6個(gè)月的動(dòng)態(tài)隨訪，記錄無(wú)進(jìn)展生存人數(shù)，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率=（組內(nèi)6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存例數(shù)/組內(nèi)總例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析所得數(shù)據(jù)，其中總緩解效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率均為計(jì)數(shù)資料，用[例（%）]形式描述，組間行字2檢驗(yàn)；CA153、AFP、VEGF、CYFRA21-1均為計(jì)量資料，符合Shapiro-Wilk檢驗(yàn)結(jié)果的正態(tài)分布要求，用（x±s）形式描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。當(dāng)Plt;0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男27例、女18例；年齡33～72歲，平均（52.53±6.77）歲；Ⅲ期19例、Ⅳ期26例。觀察組男28例、女17例；年齡31～73歲，平均（52.55±6.76）歲；Ⅲ期20例、Ⅳ期25例。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組總緩解效率比較

觀察組總緩解率為71.11%，高于對(duì)照組的48.89%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.629，P=0.031），見(jiàn)表1。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)比較

治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CA153、AFP、VEGF、CYFRA21-1表達(dá)下調(diào)，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.525，P=0.468），見(jiàn)表3。

2.5 兩組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率比較

觀察組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為51.11%（23/45），對(duì)照組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為35.56%（16/45），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.217，P=0.136）。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生與吸煙、被動(dòng)吸煙、職業(yè)暴露、家族史有關(guān)[9]，并且隨著年齡增長(zhǎng)，本病的發(fā)病趨勢(shì)逐年遞增，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)[10]。由于非小細(xì)胞肺癌早期癥狀隱匿，以致于多數(shù)患者確診之時(shí)已步入晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)根治時(shí)機(jī)，只能通過(guò)化療抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而輔助患者延長(zhǎng)生存時(shí)間[11]。但是晚期非小細(xì)胞肺癌患者受病痛折磨，體質(zhì)差，加之頻繁治療，易影響化療效率，削弱遠(yuǎn)期獲益。近年來(lái)，分子靶向藥物抗腫瘤精準(zhǔn)性較高而逐漸成為肺癌治療優(yōu)選，尤其是奧希替尼，作為一種新型的分子靶向藥物，對(duì)于EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌十分敏感[12]。本研究中，觀察組總緩解率為71.11%，高于對(duì)照組的48.89%（Plt;0.05）。究其原因?yàn)?，培美曲塞能夠通過(guò)干擾葉酸代謝途徑、降低胸腺嘧啶核苷及嘌呤活性等多靶點(diǎn)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，減緩或阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，進(jìn)而使其凋亡[13]；多種含有鉑類藥物中，順鉑為首選，可破壞腫瘤細(xì)胞DNA，削弱腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)能力，與培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用，可起到一定的增效作用[14]。腫瘤細(xì)胞生物學(xué)不同于正常細(xì)胞，而奧希替尼能夠根據(jù)這一特性，給予有目的的、針對(duì)性的靶點(diǎn)根除，從而減弱腫瘤細(xì)胞增殖能力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，協(xié)同培美曲塞、順鉑增強(qiáng)抗腫瘤敏感性，提高臨床療效[15]。

CA153是與肺癌相關(guān)的一個(gè)特異性腫瘤標(biāo)志物，經(jīng)腺體分泌的一種多形上皮黏蛋白，其表達(dá)升高可衡量病情嚴(yán)重程度[16]；AFP是在肝細(xì)胞中合成的一種特殊蛋白質(zhì)，當(dāng)非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展時(shí)，AFP合成大量增加，使血清AFP表達(dá)上調(diào)[17]；VEGF可活化下游細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)一步發(fā)展[18]；CYFRA21-1在肺上皮細(xì)胞內(nèi)廣泛分布，當(dāng)肝細(xì)胞惡變，便會(huì)釋放大量CYFRA21-1入血，使其表達(dá)上調(diào)[19]。本研究中，兩組治療后的血清CA125、AFP、VEGF、CYFRA21-1表達(dá)下調(diào)，且觀察組治療后均比對(duì)照組低（Plt;0.05）。究其原因?yàn)椋瑠W希替尼內(nèi)含丙烯酰胺基，可結(jié)合EGFR的ATP位點(diǎn)C797，進(jìn)而生成不可逆的共價(jià)鍵，切斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；同時(shí)還可以促使EGFR基因突變細(xì)胞降解，下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，干擾腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，間接使其壞死凋亡[20]。最后，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為28.89%、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為51.11%與對(duì)照組的22.22%、35.56%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。這可能與本研究觀察隨訪時(shí)間短、樣本納入量少有關(guān)，未來(lái)臨床研究中，有必要延長(zhǎng)動(dòng)態(tài)隨訪時(shí)間、增加觀察樣本量給予進(jìn)一步論證。

綜上，晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和順鉑一線方案治療具有確切療效，能夠促使血清腫瘤標(biāo)志物水平表達(dá)下調(diào)，并且用藥安全性高。

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（收稿日期：2024-06-03） （本文編輯：田婧）