代謝相關脂肪性肝病相關性肝硬化的研究進展

【摘要】 隨著乙型肝炎疫苗的廣泛使用和抗病毒藥物的研發(fā)，病毒性肝炎的發(fā)病率大幅下降，而代謝性肝病的發(fā)病率卻逐年上升。代謝性肝病可導致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，嚴重威脅人類健康。目前肝硬化是該疾病最大的威脅，關于該疾病在肝硬化階段的研究較為缺乏，因此研究該病肝硬化階段的診斷及治療，對該病的分級和管理、改善預后、降低發(fā)病率與死亡率都至關重要，本文綜述了代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）相關性肝硬化的更名、診斷及治療，為今后臨床研究及用藥提供參考。

【關鍵詞】 代謝相關脂肪性肝病 肝硬化 診斷 治療

Research Progress of Cirrhosis Associated with Metabolic Associated Fatty Liver Disease/WANG Huahua， SUN Lihua. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： -178

[Abstract] With the wide use of hepatitis B vaccine and the development of antiviral drugs， the incidence of viral hepatitis has decreased significantly， while the incidence of metabolic liver disease has increased year by year. Metabolic liver disease can lead to liver fibrosis， cirrhosis and even liver cancer， which is a serious threat to human health. At present， cirrhosis is the biggest threat of this disease， and there are few studies on this disease in the cirrhosis stage. Therefore， studying the diagnosis and treatment of this disease in the cirrhosis stage is crucial for the classification and management of this disease， improving the prognosis， and reducing the morbidity and mortality. In this paper， the renaming， diagnosis and treatment of metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） associated cirrhosis are reviewed， so as to provide reference for future clinical research and drug administration.

[Key words] Metabolic associated fatty liver disease Cirrhosis Diagnosis Treatment

First-author's address： Department of Infectious Diseases and Hepatology Center， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.040

代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD）是世界范圍內最常見的肝病，影響20%～25%的成年人口。25%的MAFLD患者會發(fā)展為代謝性脂肪性肝炎（metabolic related steatohepatitis，MASH），從而增加肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的風險。在MASH患者中，肝纖維化是死亡率的主要決定因素。2024年3月，全球首款脂肪肝治療藥物—瑞美替羅[1]，獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準，該藥可用于治療中重度脂肪肝及肝纖維化，為MAFLD治療帶入了全新的時代。本文綜述了MAFLD的重新定義、肝纖維化階段的診斷及治療方面的進展，為臨床上該病的分期、診斷及治療提供參考。

1 “非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）”與“MAFLD”

1.1 NAFLD的重新定義

過去，人們將NAFLD定義為：在超聲、CT、核磁等影像學或肝臟組織學病理檢測，肝細胞存在脂肪變性，并且排除其他造成肝脂肪蓄積的因素（如大量飲酒史，致脂肪藥物或單基因遺傳性疾病等）[2]。多項研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝的形成與肥胖、代謝綜合征及2型糖尿病等代謝紊亂因素存在顯著關聯(lián)，其患病率隨上述疾病的存在而顯著攀升[3]。因此，最新的共識將該病重新定義為MAFLD。NAFLD的最新診斷在原有定義的基礎上更準確地反映了該病的發(fā)病機制，并將肥胖、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）代謝紊亂納入診斷標準，從而改變了該病的疾病譜及其流行病學。

1.2 MAFLD更名對肝硬化的影響

“NAFLD”與“MAFLD”之間不僅僅是單個字母的變化。因為脂肪肝疾病的特點，在疾病早期因臨床癥狀不明顯而容易被忽略，當出現(xiàn)明顯臨床癥狀時，疾病已進展至肝硬化時期，而MAFLD與NAFLD相比，能夠更加準確地識別該疾病的高風險人群，對早期診斷、治療和延緩進展至關重要。在一項使用振動控制瞬態(tài)彈性成像（vibration control transient elastography，VCTE）診斷脂肪肝的檢查中[4]，晚期肝纖維化在MAFLD和NAFLD人群中的比例相似（7.5% vs.7.4%），這兩個定義表現(xiàn)出很高的一致率，一致系數(shù)為0.92。研究發(fā)現(xiàn)，使用非侵入性評分診斷的MAFLD中晚期纖維化的患病率高于NAFLD，超重/肥胖、T2DM（晚期纖維化的重要風險因素）和不同病因的肝?。ㄈ绮《拘愿窝祝┗疾÷始按罅匡嬀频萚5]，可能會影響這兩種定義之間的總體一致性?？傊?，NAFLD和MAFLD診斷標準的在美國人群中具有很高的總體一致性，其特征表現(xiàn)為超重-肥胖和T2DM患者中的高患病率，并且每種疾病的患者中發(fā)生晚期纖維化的比例相似。

2 MAFLD相關性肝硬化的診斷最新進展

雖然肝活檢是診斷MAFLD相關性肝硬化的“金標準”。但因MAFLD相關性肝硬化的典型病理特征是肝細胞脂肪變性，隨著疾病逐漸進展至肝硬化而減少甚至消失，其病理特征并不典型，表現(xiàn)為“靜止性肝硬化”，加之肝活檢侵入性、采樣變異性和大規(guī)模篩查的不切實際性等特點，并不作為一種常規(guī)檢查方法，故臨床上對于該病的診斷以血清學及影像學等無創(chuàng)檢查為主，雖然這些方法仍存在某些局限性，但其對MAFLD肝硬化時期的診斷提供了新的思路。

2.1 無創(chuàng)檢查方法

2.1.1 基礎的血清生物標志物 因肝活檢存在上述局限性，且肝纖維化的進展對肝病相關結局產生重要影響，故迫切需要尋找有效且可靠的非侵入性方法來評估纖維化，以促進及時的風險分層和管理，以防止疾病進展和并發(fā)癥。纖維化-4（fibrosis 4，F(xiàn)IB-4）指數(shù)是一種常用的生物標志物評分，由年齡、血小板計數(shù)、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）與丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase，ALT）組成，在評估肝臟纖維化的不同階段，F(xiàn)IB-4指數(shù)展現(xiàn)出了顯著的診斷效能，尤其是在區(qū)分晚期纖維化（F3）和肝硬化（F4）與無纖維化（F0）或輕度纖維化（F1）之間，這一特性使得FIB-4指數(shù)成為臨床醫(yī)生在面對高度纖維化或肝硬化疑似病例時的有力工具[6]。然而，F(xiàn)IB-4指數(shù)在區(qū)分中間階段纖維化（F2）的敏感性和特異性上表現(xiàn)得較為遜色，這意味著它對于識別中度纖維化狀態(tài)的患者可能不夠精確。AST與血小板比值指數(shù)（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）的計算公式為[（AST/正常上限）/血小板計數(shù)]×100，APRI為區(qū)分晚期纖維化和非纖維化患者的可靠工具，盡管它無法區(qū)分中間階段的纖維化[7]。NAFLD纖維化評分（non-invasive fibrosis score，NFS）計算包含體重指數(shù)（body mass index，BMI）、年齡、高血糖、AST/ALT比值、白蛋白和血小板，NFS已在多種族NAFLD隊列中得到廣泛驗證，在識別晚期纖維化低風險和高風險人群方面具有可重復的準確性[8]。NFS的主要局限性在于其易受BMI、年齡及血小板計數(shù)的影響，這可能導致較高的假陽性率[7]。在此背景下，Dabbah等[9]的一項研究，證明NFS（gt;-1.455）比FIB-4指數(shù)更能準確預測患有MASLD的瘦患者的晚期纖維化（AUROC分別為0.85和0.79）。Sanyal等[10]及其團隊近期研制的Agile評估體系，創(chuàng)新性地整合了VCTE技術和血清生物標記物，通過綜合考量肝硬度測量（liver stiffness measurement，LSM）、AST與ALT的比例、患者性別、年齡（在Agile 3+模型中）、糖尿病狀況等多重指標，能有效鑒別出進展至F3期肝纖維化或F4期肝硬化的患者。然而，這一方法的應用范圍受限，主要因為VCTE檢測技術尚未廣泛普及。纖維化-6（fibrosis 6，F(xiàn)IB-6）指數(shù)，這一創(chuàng)新性評估工具，專門用于量化纖維化程度，它基于慢性丙型肝炎患者六項臨床與實驗室指標，具體包括年齡、AST與ALT、堿性磷酸酶、白蛋白水平及血小板計數(shù)，通過運用機器學習技術開發(fā)而成，能夠有效預測肝炎患者肝臟纖維化的進展階段[11]。Anushiravani等[12]通過深入分析2 472位患者的肝臟活檢數(shù)據(jù)，有力地證明了相較于FIB-4指數(shù)，F(xiàn)IB-6指數(shù)評分體系在診斷肝硬化及晚期纖維化方面展現(xiàn)出更為卓越的準確性和簡便性，它作為一項非侵入性檢測手段，優(yōu)勢更為明顯，特別適用于篩查MAFLD患者的晚期纖維化及肝硬化狀況。

2.1.2 瞬時彈性成像（transient elastography，TE） TE

是目前臨床應用中最為廣泛的方法，肝脂肪變性和肝纖維化分別通過受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）和LSM中位數(shù)進行診斷。CAP可以診斷脂肪變性，但區(qū)分組織學分級的能力有限，由于TE易于執(zhí)行、快速，床旁LSM和XL探頭的開發(fā)顯著降低了在BMIgt;28 kg/m2的患者中觀察到的高失敗率[13]，且其計算不依賴于代謝特征，因此TE廣泛適用于篩查T2DM患者。同時，TE的技術局限性意味著其精確度可能會被多種因素牽制，比如肝臟的炎癥活躍程度、重度肥胖狀況，以及肝臟充血等情形，這些都可能影響到檢測的準確性。因此，與評估脂肪變性和纖維化的磁共振技術相比，其準確性較低[14]。LSM≥8.2 kPa被認為是顯著纖維化（≥F2）的指標，而LSM≥9.7 kPa和LSM≥13.6 kPa分別被認為是晚期纖維化（F3）和肝硬化（F4）的指標[15]。在對于晚期纖維化（≥F2）的診斷方面，LSM優(yōu)于FIB-4指數(shù)和NFS，研究表明，LSM值只受到纖維化階段的影響，而不受探頭類型或任何其他組織學參數(shù)。無論是脂肪變性的程度還是炎癥都與LSM的差異無關。

2.1.3 影像學檢查 超聲檢查（ultrasound examination，US）的敏感度有限，當肝臟中脂肪物質的體積分數(shù)較小或BMI較高時，不能可靠地檢測脂肪變性。盡管存在觀察者依賴性，但影像學檢查，即超聲檢查、CT或MRI，均可診斷輕度、中度和重度脂肪變性，并提供額外的肝膽信息，因此應將其作為一線診斷檢查。對于大規(guī)模的篩選項目，考慮到成像技術的可獲取性和經濟成本可能制約其實用性，因此優(yōu)選血清生物標志物作為檢測手段。

TE和磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是用于評估NAFLD患者中的肝纖維化的2種非侵入性方法。已有證明表明MRE可以準確地診斷NAFLD患者中的纖維化[16]。然而，基于磁共振成像的技術（如MRE）通常比基于超聲的技術（如TE）更昂貴。在纖維化的準確分期很重要的情況下，由于MRE的準確性更高，MRE可能優(yōu)于TE，而在常規(guī)臨床診斷中TE可能更好，可根據(jù)風險或篩查的人群診斷或排除晚期纖維化。

2.2 肝組織活檢

NASH的標志性表現(xiàn)是肝細胞的死亡與炎癥反應，通常被統(tǒng)稱為壞死性炎癥。病情有潛在風險發(fā)展成纖維化，并可能誘發(fā)一系列肝臟不良后果，如肝硬化、肝細胞癌和肝功能衰竭[17]。肝活檢被認為是肝纖維化診斷和分期的“金標準”，但因其侵入性，有采樣誤差、成本和并發(fā)癥等諸多風險，并不能用于所有NAFLD患者。肝活檢對NASH的確診至關重要，并被認為對NASH與其他疾病的鑒別、預后判斷和治療干預的效果非常有用。在近期由美國肝病研究協(xié)會發(fā)布的指導方針中，推薦對非酒精性脂肪性肝炎患者，以及那些伴有代謝綜合征并發(fā)癥且血清鐵蛋白水平偏高的、疑似存在晚期肝纖維化的患者，進行肝臟活組織檢查[18]。

3 MAFLD相關性肝硬化治療進展

關于MAFLD相關肝硬化的治療，除外合并癥及肝硬化相關并發(fā)癥的治療，針對疾病原發(fā)病的治療同樣至關重要，治療方面除改善生活方式外，藥物治療目前已成為臨床研究中的一大熱點。

3.1 改善生活方式及減重

MAFLD患者的生活方式治療為核心，目標為減少肝脂肪、體重，管理心臟代謝疾病，預防生活方式相關癌癥。體重減5%～10%對健康改善顯著[19]。運動，不僅是減重手段，對肝臟和心臟代謝健康有益。研究顯示，耐力訓練、中等強度有氧運動及高強度間歇訓練均能有效降低肝臟脂肪，其中，高強度間歇訓練對改善肝臟硬度有獨特優(yōu)勢[20]。每周150 min體育活動減少MAFLD發(fā)生，300 min以上顯著降低肝纖維化或肝硬化風險[21]。運動對MASH相關肝硬化療效證據(jù)不足，但早期肝硬化患者進行監(jiān)督和家庭鍛煉計劃是安全的，可增加瘦體重，減少總體肥胖，改善活動性。失代償期肝硬化患者可進行低強度活動，但需與醫(yī)療團隊密切協(xié)作。

3.2 藥物治療

由于MAFLD具有非常復雜的病因，并且還影響肝外器官，因此目前可用于治療MAFLD相關藥物很少，MAFLD的最佳藥物應該減少肝臟中的脂肪變性，纖維化和炎癥。

3.2.1 甲狀腺激素受體β（thyroid hormone receptor-β，THR-β）激動劑 甲狀腺釋放的甲狀腺素可用于調節(jié)全身各個器官系統(tǒng)的功能，甲狀腺激素通過刺激主要在肝臟中表達的THR-β可增強脂質代謝和F脂肪動員，導致低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）膽固醇和甘油三酯（triglyceride，TG）水平降低、肝脂肪變性和纖維化[22]。研究表明MASH的患者中，肝臟中THR-β受體的活性降低，即受體對甲狀腺激素的敏感性降低[23]。為了改善肝臟狀況，開發(fā)了一種靶向肝臟的藥物，THR-β激動劑瑞美替羅。Harrison等[24]報告表明，瑞美替隆與安慰劑相比，脂肪變性程度減輕且肝硬化程度未進一步加重，因此，在2024年3月該藥成為美國FDA批準的第一種藥物，用于治療患有中度至進展性肝纖維化的成人的非酒精性MASH，并與飲食和運動相結合[1]。

3.2.2 成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF-21）激動劑 FGF-21在肝臟中的活動促使肝脂質含量下降。這一效果的實現(xiàn)是通過促進脂肪酸的氧化以及甘油三酯和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）的分泌，同時對脂肪生成起到抑制作用[25]。由于人FGF-21半衰期短，故其研發(fā)較為困難。Efruxifermin是一種對FGF-21具有激動作用藥物。該藥物是一種在體內穩(wěn)定性增加的融合蛋白，由一個人IgG1-Fc結構域和兩個改變的FGF-21組成，在由2023年發(fā)表的RCT研究中，28 mg Efruxifermin組和50 mg Efruxifermin組與安慰劑組相比，24周后前者至少改善一個纖維化分期而MASH未惡化患者的比例更高，可以得出結論Efruxifermin可改善肝纖維化，但因其安全性即耐受性方面的研究仍在繼續(xù)進行，故尚未正式投入臨床治療[26]。

3.2.3 腸促胰島素和胰高血糖素受體激動劑 餐后胰島素分泌顯著提升，這背后的關鍵因素是內源性腸促胰島素激素的作用，具體來說，是腸L細胞分泌的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）與K細胞釋放的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP），這兩種激素協(xié)同工作，有效刺激胰島素的大量釋放[27]。Semaldehyde是GLP-1受體的激動劑，當與GLP-1受體結合時，觸發(fā)各種信號傳導機制，促進胰島素分泌和胰高血糖素減少，進而導致血糖水平降低[28]。該藥物同樣獲得了批準，用于管理肥胖癥，其作用機制包括調整食欲和控制胃部排空速率，以此輔助實現(xiàn)減重目標。Zhu等[29]去年進行的一項薈萃分析表明，塞馬魯肽能顯著減輕肝臟脂肪變性、炎癥、肝脂肪變性和肝硬度，但其減輕肝纖維化嚴重程度的效果尚不明確。

3.2.4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑 SGLT2抑制劑通過在腎臟中抑制SGLT2，阻止葡萄糖重吸收并促其隨尿液排出，是MAFLD治療的優(yōu)選藥物[30]。關于SGLT2抑制劑用于MANFD治療效果的相關研究目前仍在進行中，并無明確證據(jù)表明可減緩肝硬化進展。

3.2.5 過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）激動劑 PPAR激動劑，如“格列酮類藥物”，作為轉錄因子參與脂質、葡萄糖代謝、纖維化及炎癥的各種過程[31]。一項分析吡格列酮現(xiàn)有試驗的薈萃分析證實，吡格列酮是糖尿病前期或糖尿病MAFLD患者的有效治療藥物，因為它可減少脂肪變性、肝功能和炎癥。然而，對纖維化分期的影響尚不清楚，因為未觀察到肝纖維化的顯著改善[32]。

由此可知，目前關于可顯著改善肝纖維化的藥物研究相對缺乏，雖然一些藥物，如吡格列酮，已被證明可有效降低MAFLD參數(shù)，但仍缺乏其對纖維化影響的證據(jù)。此后將成為MAFLD治療研究的趨勢。

3.3 肝移植

MAFLD相關肝硬化代表MAFLD的病理學終點，其特征為廣泛纖維化伴再生結節(jié)形成，MAFLD相關肝硬化已成為肝移植增長速度最快的適應證[33]。與非MAFLD肝移植受者相比，MAFLD受者年齡更大、BMI更高、更有可能患T2DM和高血壓病。肝移植后，MAFLD的再發(fā)頻率較高，大約90%的移植接受者會由病情的復發(fā)，其中一小部分患者可能面臨肝病加速惡化的風險，預計在10年內，2%～4%的患者可能進展至移植物肝硬化的階段。然而，因移植物肝硬化直接導致死亡的案例相對較少，其比例在0.2%～3.0%。對于那些患有失代償性肝病或肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的MAFLD患者，肝移植可視為一個值得考慮的治療選項。

總之，生活方式干預仍是治療MASH相關肝硬化的主要措施，目前相關藥物研究仍在持續(xù)進展中，能否改善肝硬化或逆轉肝硬化，已成為相關藥物能否成功上市用于臨床治療的關鍵。

4 結論

自1980年以來，由于NAFLD有發(fā)展為嚴重慢性肝病肝硬化的風險，在研究NAFLD的病理生理學、診斷和治療方面之外，更應關注在肝硬化階段的診斷與治療。2020—2023年，科學文獻中出現(xiàn)了一個新的術語，分別MAFLD和MASLD。盡管關于最終縮寫詞的爭論仍在繼續(xù)，但NAFLD、MAFLD、MASLD與代謝紊亂和心血管危險因素的密切關聯(lián)已得到全球認可，對該疾病患者的個體化評估與管理，對于延緩甚至逆轉其纖維化有重要意義。與MAFLD相關肝硬化的醫(yī)療負擔逐漸升高，使得尋找新的、有效的和安全的藥物成為一項迫切的需求，同時也是一個具有挑戰(zhàn)性的任務。只有將生活方式改變和針對多個分子靶點的藥物治療相結合并將之個體化，才能取得MAFLD相關肝硬化的治療的成功。

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（收稿日期：2024-11-06） （本文編輯：馬嬌）