特發(fā)性肺纖維化危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

【摘要】 特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種進(jìn)行性發(fā)展且病死率極高的間質(zhì)性肺疾病。目前臨床缺乏有效防治IPF的措施，故危險(xiǎn)因素的識(shí)別在疾病防治過程中顯得極其重要。如何防控影響IPF發(fā)生與預(yù)后的危險(xiǎn)因素，是有效預(yù)防IPF發(fā)生和抑制IPF持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵。本文國(guó)內(nèi)外最新研究關(guān)于IPF的危險(xiǎn)因素的進(jìn)展做一闡述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)IPF的認(rèn)識(shí)，從而及時(shí)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)選擇最佳防治措施。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性肺纖維化 危險(xiǎn)因素 年齡 胃食管反流病

Research Progress on Risk Factors of Idiopathic Pulmonary Fibrosis/WU Nan， WU Zhengyuan， YU Liyue， HAO Junhua， ZHANG Ming， LIU Zhi. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： -168

[Abstract] Idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） is a progressive interstitial lung disease with a high fatality rate. At present， there is a lack of effective prevention and treatment measures of IPF， so the identification of risk factors is extremely important in the process of disease prevention and treatment. How to prevent and control the risk factors affecting the occurrence and prognosis of IPF is the key to effectively prevent the occurrence of IPF and inhibit the continuous progress of IPF. In this paper， the latest research on the risk factors of IPF at home and abroad is described， in order to improve the clinician's understanding of IPF， so as to avoid the risk and choose the best prevention and treatment measures in time.

[Key words] Idiopathic pulmonary fibrosis Risk factors Age Gastroesophageal reflux disease

First-author's address： Clinical College of Medicine， Inner Mongolia Minzu University， Tongliao 028000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.038

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾病，其特征是肺纖維化導(dǎo)致肺功能不可逆的喪失[1]，死亡率高，主要發(fā)生在老年人群中[2]。據(jù)報(bào)道，IPF診斷后的中位生存時(shí)間為2～5年，各國(guó)之間存在顯著差異[3]，未經(jīng)治療的IPF患者的平均預(yù)期壽命僅3～4年[4]，最近報(bào)道的全球發(fā)病率為（0.09～1.30）/10 000，患病率為（0.33～4.51）/10 000。IPF的患病率在增加，但目前尚不清楚是由于識(shí)別度的提高還是疾病真正的增加所導(dǎo)致的[1]。日本的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道，IPF的患病率和累積發(fā)病率分別為10/10萬(wàn)和2.23/10萬(wàn)，男性發(fā)病率占72.7%，發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加[5]。目前只有兩種藥物尼達(dá)尼布和吡非尼酮被證明可以改善IPF患者肺功能，但尚未證明可顯著降低死亡率[3]。肺移植是目前唯一可以改變IPF患者臨床結(jié)局的治療手段[6]，但限于種種原因仍無(wú)法成為主流。肺纖維化是多種異質(zhì)性間質(zhì)性肺疾病的終末期，有200多種因素促成了這種疾病[7]。因此如何防控影響IPF持續(xù)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，是有效預(yù)防及抑制IPF發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵。本文就IPF的危險(xiǎn)因素在國(guó)內(nèi)外最新研究的進(jìn)展做一闡述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)IPF的認(rèn)識(shí)，從而及時(shí)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)選擇最佳防治措施。

1 IPF的危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙、職業(yè)暴露與環(huán)境暴露

煙草煙霧會(huì)增加患IPF的風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)報(bào)道，60%～70%的IPF患者有吸煙史，IPF通常在停止主動(dòng)吸煙后數(shù)年或數(shù)十年出現(xiàn)，戒煙后IPF出現(xiàn)的平均時(shí)間為21年，在診斷時(shí)，只有1%～6.8%的患者仍然是活躍吸煙者[8]。一項(xiàng)來自韓國(guó)的全國(guó)性研究結(jié)果表明，吸煙可能與IPF患者的臨床結(jié)局相關(guān)，與吸煙量呈非線性相關(guān)[9]。Fang等[10]的研究中得出結(jié)論，吸煙是IPF的危險(xiǎn)因素，既往吸煙是IPF的不良預(yù)后因素。

Park等[11]的一項(xiàng)Meta分析，檢索了最早記錄至2020年3月關(guān)于職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素與有IPF風(fēng)險(xiǎn)的工作的病例對(duì)照研究，結(jié)果表明金屬粉塵、木屑、殺蟲劑、農(nóng)業(yè)或農(nóng)業(yè)職業(yè)史及曾經(jīng)吸煙都會(huì)增加患IPF的風(fēng)險(xiǎn)。自1990年以來，在英國(guó)、美國(guó)、日本、瑞典、埃及、韓國(guó)和意大利進(jìn)行了病例對(duì)照研究，以評(píng)估環(huán)境和職業(yè)暴露是否與IPF有關(guān)。在對(duì)6項(xiàng)研究的Meta分析中，6項(xiàng)暴露與IPF顯著相關(guān)，包括金屬粉塵、牲畜、石頭/沙子、木屑、農(nóng)業(yè)和曾經(jīng)吸煙史[11]。Abramson等[12]發(fā)表了一項(xiàng)來自澳大利亞的大型IPF病例對(duì)照研究，該研究確實(shí)發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)，無(wú)論是自我報(bào)告的石棉暴露還是由石棉工作暴露矩陣量化的累積估計(jì)。盡管該研究報(bào)告的病例中為非常低的累積石棉暴露（年平均0.23 f/mL），但暴露與疾病之間的劑量反應(yīng)關(guān)系仍然很明顯。然而，Behr等[8]發(fā)表的一項(xiàng)研究中，在高達(dá)38%的IPF患者中檢測(cè)到接觸石棉、金屬和木材粉塵，化學(xué)物質(zhì)或接觸外源性過敏性肺泡炎中常見的過敏原，但無(wú)法證明有明確的因果關(guān)系。

1.2 年齡

細(xì)胞衰老是衰老的標(biāo)志，一些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞衰老不僅是組織和器官衰老背后的主要驅(qū)動(dòng)力，也是誘導(dǎo)IPF進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計(jì)，預(yù)計(jì)到2030年，全球約1/6的人口將超過60歲[13]。

IPF是一種慢性和致命的肺部疾病，對(duì)全球老齡人口產(chǎn)生重大影響[14]。IPF主要發(fā)生于老年人群，發(fā)病率、患病率和死亡率均隨年齡增長(zhǎng)而增加，其中，75歲以上人群的患病率最高[15-16]，男性多于女性[17]。肺纖維化的發(fā)病是一個(gè)動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)的過程，被認(rèn)為與衰老密切相關(guān)[18]。Cilli等[19]的多中心研究回顧性分析了284例老年（≥75歲）和446例非老年（lt;75歲）IPF患者的病歷，結(jié)果顯示，老年患者的疾病嚴(yán)重程度、住院頻率、惡化和死亡率均更高。Wang等[20]分析了英國(guó)生物樣本庫(kù)308 592名參與者的基線數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，表型年齡加速與IPF的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，表型年齡加速與IPF的遺傳風(fēng)險(xiǎn)之間存在加互作用。

由于衰老是IPF的主要危險(xiǎn)因素，與年齡相關(guān)的細(xì)胞擾動(dòng)，如端粒磨損、衰老、表觀遺傳漂移、干細(xì)胞耗竭、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失和線粒體功能障礙，正在成為IPF治療的靶點(diǎn)[21]。更好地了解衰老與IPF相關(guān)的病理生理機(jī)制將促進(jìn)對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解，并可能為治療該病提供新的治療窗口[22]。

1.3 藥物毒性與輻射

據(jù)報(bào)道，藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺疾病是某些藥物（如博來霉素、胺碘酮和甲氨蝶呤）的嚴(yán)重不良反應(yīng)[23]。博來霉素最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肺毒性，它會(huì)導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)重塑和肺功能喪失，迅速導(dǎo)致死亡。博來霉素是誘導(dǎo)動(dòng)物肺纖維化廣泛使用的藥物之一，它能夠激發(fā)與接受化療的患者相似的組織學(xué)肺模式[24]。胺碘酮是一種高效的抗心律失常藥物，能夠誘導(dǎo)肺纖維化[25]。Nasri等[26]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，胺碘酮和阿托伐他汀的組合加速和增強(qiáng)了胺碘酮誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化。Kochhar等[27]介紹了一個(gè)獨(dú)特的病例，1例94歲的女性在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和慢性尿路感染的情況下接受甲氨蝶呤治療數(shù)年，然后用呋喃妥因治療，導(dǎo)致不可逆的肺纖維化。

肺實(shí)質(zhì)是對(duì)輻射最敏感的組織之一，肺泡毛細(xì)血管是肺中最脆弱的部分[28]。由輻射引起的毀滅性晚期損傷是肺纖維化[29]。放射性肺纖維化（RIPF）是胸部腫瘤放療常見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生在輻射誘導(dǎo)肺損傷（RILI）的不可逆階段（放療6個(gè)月后），其特征是肺組織進(jìn)行性和不可逆性破壞和肺功能惡化，這可能損害生活質(zhì)量并導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡[30]。盡管該領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，但迄今為止，還沒有臨床治療真正顯示出預(yù)防或治療RIPF的效果[31]。

1.4 感染

病毒和細(xì)菌感染的存在是IPF發(fā)病的危險(xiǎn)因素[17]。Keyvani等[32]于2015年4月—2016年12月首次在伊朗IPF患者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示：IPF患者病毒感染率為22.5%。然而想確定病毒與IPF之間的相關(guān)性并非易事。近年來，病毒感染與肺纖維化之間的關(guān)系越來越受到關(guān)注[7]。據(jù)報(bào)道，呼吸道病毒、丙型肝炎病毒和人巨細(xì)胞病毒（CMV）等可觸發(fā)、促進(jìn)或加重IPF[32]。Qiao等[33]的一項(xiàng)H5N1感染小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，大多數(shù)感染的小鼠在接種后第30天出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的肺纖維化，18%的存活小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的間質(zhì)和肺泡內(nèi)纖維化，H5N1感染小鼠中羥脯氨酸水平的顯著升高表明膠原蛋白在肺部沉積，并證實(shí)了肺纖維化。Arase等[34]的一項(xiàng)回顧性研究首次確定丙型肝炎病毒（HCV）感染患者IPF的年發(fā)病率為0.03%～0.04%，高齡、肝硬化和吸煙會(huì)促進(jìn)HCV感染患者IPF的發(fā)生。Sheng等[35]分析了來自20個(gè)國(guó)家的10項(xiàng)病例對(duì)照研究，除人皰疹病毒6型（HHV-6）外，所有分析的病毒，包括EB病毒（EBV）、CMV、人皰疹病毒7型（HHV-7）和人皰疹病毒8型（HHV-8）均與IPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高有關(guān)，但不會(huì)加重IPF。這些發(fā)現(xiàn)表明病毒感染可能是IPF的潛在危險(xiǎn)因素。

1.5 肥胖

肥胖是一個(gè)全球主要的公共衛(wèi)生問題[36]。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，肥胖對(duì)全球經(jīng)濟(jì)的影響約占世界國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的2.8%。然而，盡管肥胖普遍存在，并且隨之帶來的還有成本、疾病負(fù)擔(dān)和并發(fā)癥，但肥胖作為一種疾病往往被忽視[36]。盡管肥胖的患病率不斷上升，但人們對(duì)膳食脂肪對(duì)IPF的發(fā)生和進(jìn)展的影響知之甚少[37]。

在IPF患者的肺部觀察到棕櫚酸酯水平升高，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞（AEC）中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，高脂肪飲食誘導(dǎo)的AEC的脂毒性表明，異位脂肪沉積（EFD）有助于IPF的啟動(dòng)并加劇纖維化的嚴(yán)重程度[38]。Miyake等[39]對(duì)來自日本的104例患者隊(duì)列的觀察數(shù)據(jù)表明：飽和脂肪酸攝入可能是IPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chu等[37]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明：食用富含飽和脂肪酸的高脂飲食（high fat diet，HFD）會(huì)加劇實(shí)驗(yàn)性肺纖維化。Ge等[40]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，HFD可以加速肺纖維化的發(fā)展。Park等[41]通過使用TGF-β1的中和抗體增加胰島素抵抗和TGF-β1通路，證明HFD誘導(dǎo)的肥胖與小鼠氣道高反應(yīng)性（AHR）和肺纖維化顯著相關(guān)。

1.6 胃食管反流病

胃食管反流?。℅ERD）在IPF患者中很常見[42]。GERD在美國(guó)一般人群中的患病率為27.8%，根據(jù)一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，IPF患者中GERD的患病率為0～94%，大多數(shù)研究估計(jì)患病率為60%～90%[43]。

雖然GERD和IPF之間存在關(guān)聯(lián)，但很難建立因果關(guān)系，目前尚不清楚為什么只有極少數(shù)人發(fā)展為肺纖維化[44]。Qi等[45]選擇了2011年1月—2013年10月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院或門診收治的IPF患者25例（IPF組），另選非IPF的間質(zhì)性肺疾病患者23例作對(duì)照（非IPF組），兩組患者行24 h食管pH值監(jiān)測(cè)，結(jié)果證實(shí)IPF組胃食管反流陽(yáng)性16例，非IPF組8例，IPF組DeMeester評(píng)分高于非IPF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Baqir等[43]的研究中得出結(jié)論：與人群對(duì)照組相比，IPF患者患GERD的風(fēng)險(xiǎn)增加了近2倍。然而，與IPF患者相比，非IPF間質(zhì)性肺疾病患者GERD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，這是以前在基于人群的研究中未報(bào)道的。需要進(jìn)一步的研究來確定非IPF間質(zhì)性肺疾病患者發(fā)生GERD風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性，因?yàn)镚ERD可能是肺纖維化發(fā)展的重要因素。Reynolds等[46]的一項(xiàng)雙向雙樣本孟德爾隨機(jī)化研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明GORD會(huì)增加IPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但沒有發(fā)現(xiàn)IPF會(huì)增加GORD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有數(shù)據(jù)表明，無(wú)論是藥物還是手術(shù)治療GERD，都可以減緩疾病進(jìn)展（通過用力肺活量的變化來衡量），并提高IPF患者的生存率[42]。

1.7 短端粒

端粒酶是一種合成DNA以防止端?？s短的保護(hù)酶。沒有端粒酶，縮短的端粒會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞衰老，阻止增殖并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，以防止染色體不穩(wěn)定[15]。

短端粒缺陷在IPF患者中普遍存在，而人類IPF是與端粒維持中的種系缺陷最密切相關(guān)的表型。1/3的肺纖維化家族攜帶端粒酶或其他端粒維持基因的種系突變，半數(shù)明顯散發(fā)的IPF患者端粒長(zhǎng)度較短[47]。Duckworth等[48]對(duì)IPF患者的端粒長(zhǎng)度因果關(guān)系進(jìn)行了孟德爾隨機(jī)化推斷，并在IPF隊(duì)列（2 668例病例 vs 8 591例對(duì)照）中進(jìn)行重復(fù)分析。發(fā)現(xiàn)在英國(guó)生物樣本庫(kù)中，基因檢測(cè)的4-SD較短端粒長(zhǎng)度會(huì)導(dǎo)致IPF發(fā)生的概率較高，同樣，在IPF重復(fù)隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)了關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明端?？s短可能是IPF的一個(gè)促成因素。Sui等[22]報(bào)道，除了激活DNA損傷通路外，縮短的端粒在暴露于有害刺激時(shí)會(huì)損害組織修復(fù)，從而導(dǎo)致纖維化。端粒磨損導(dǎo)致的染色體縮短激活檢查點(diǎn)抑制劑p53，反過來，激活的p53會(huì)減少線粒體的生物發(fā)生，增加活性氧的產(chǎn)生并激活細(xì)胞衰老途徑[49]。了解端粒病的特征很重要，以便識(shí)別那些易受端粒測(cè)量和/或遺傳研究影響的患者，調(diào)節(jié)端粒酶表達(dá)和端粒長(zhǎng)度可能是治療這些疾病的治療工具[50]。

2 小結(jié)與展望

IPF是一種病因不明的慢性進(jìn)行性疾病，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和死亡提前。肺纖維化相關(guān)疾病的發(fā)病率逐年上升，但至今尚無(wú)治愈藥物出現(xiàn)。近年來對(duì)肺纖維化的研究有所增加，但沒有突破性的結(jié)果。目前只有尼達(dá)尼布和吡非尼酮兩種藥物被證明可以改善肺功能，但仍無(wú)法降低死亡率。而肺移植作為唯一可以根治IPF的方法，因肺源稀缺及價(jià)格昂貴等原因，無(wú)法成為主要治療手段。然而，IPF患者的危險(xiǎn)因素往往是其發(fā)病的關(guān)鍵。

綜上，早期識(shí)別IPF的危險(xiǎn)因素，可能會(huì)對(duì)IPF的早期預(yù)防、充分診斷、及時(shí)干預(yù)有所幫助，從而延長(zhǎng)患者進(jìn)展至IPF的時(shí)間，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，選擇最佳的治療方案，最終改善患者預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] ALSOMALI H，PALMER E，AUJAYEB A，et al.Early diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis：a narrative review[J].Pulm Ther，2023，9（2）：177-193.

[2] RAGHU G，COLLARD H R，EGAN J J，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.

[3] YANG M，DONG J J，AN J，et al.Effect of anti-reflux therapy on pulmonary function in idiopathic pulmonary fibrosis：a systematic review and meta-analysis[J].J Thorac Dis，2021，13（10）：5776-5787.

[4] MAHER T M，STREK M E.Antifibrotic therapy for idiopathic pulmonary fibrosis：time to treat[J].Respir Res，2019，20（1）：205.

[5] NATSUIZAKA M，CHIBA H，KURONUMA K，et al.

Epidemiologic survey of Japanese patients with idiopathic pulmonary fibrosis and investigation of ethnic differences[J].Am J Respir Crit Care Med，2014，190（7）：773-779.

[6]李雅馨，丁露，楊映映，等.基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討中藥復(fù)方治療特發(fā)性肺纖維化的組方規(guī)律和潛在機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2022，42（9）：2119-2124.

[7] HUANG W J，TANG X X.Virus infection induced pulmonary fibrosis[J].J Transl Med，2021，19（1）：496.

[8] BEHR J，GUNTHER A，BONELLA F，et al.S2K guideline for diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiration，2021，100（3）：238-271.

[9] YOON H Y，KIM H，BAE Y，et al.Smoking status and clinical outcome in idiopathic pulmonary fibrosis：a nationwide study[J].Respir Res，2024，25（1）：191.

[10] FANG M，HE B X，XIAO J.Smoking and idiopathic pulmonary fibrosis： a meta-analysis[J].Nicotine Tob Res，2024，26（12）：1599-1606.

[11] PARK Y，AHN C，KIM T H.Occupational and environmental risk factors of idiopathic pulmonary fibrosis：a systematic review and meta-analyses[J].Sci Rep，2021，11（1）：4318.

[12] ABRAMSON M J，MURAMBADORO T，ALIF S M，et al.

Occupational and environmental risk factors for idiopathic pulmonary fibrosis in Australia： case-control study[J].Thorax，2020，75（10）：864-869.

[13] WAN R，LONG S，MA S，et al.NR2F2 alleviates pulmonary fibrosis by inhibition of epithelial cell senescence[J].Respir Res，2024，25（1）：154.

[14] PARIMON T，HOHMANN M S，YAO C.Cellular senescence：pathogenic mechanisms in lung fibrosis[J].Int J Mol Sci，2021，22（12）：285-294.

[15] NAIK P K，MOORE B B.Viral infection and aging as cofactors for the development of pulmonary fibrosis[J].Expert Rev Respir Med，2010，4（6）：759-771.

[16] HUANG W J，TANG X X.Virus infection induced pulmonary fibrosis[J].J Transl Med，2021，19（1）：496.

[17] MOSTAFAEI S，SAYAD B，AZAR M，et al.The role of viral and bacterial infections in the pathogenesis of IPF：a systematic review and meta-analysis[J].Respir Res，2021，22（1）：53.

[18] HERNANDEZ-GONZALEZ F，F(xiàn)ANER R，ROJAS M，et al.

Cellular senescence in lung fibrosis[J].Int J Mol Sci，2021，22（13）：285-294.

[19] CILLI A，OCAL N，UZER F，et al.Elderly idiopathic pulmonary fibrosis patients remain on therapy despite higher incidence of adverse events and dose reductions[J].Respir Investig，2023，61（4）：490-497.

[20] WANG T，DUAN W W，JIA X Y，et al.Associations of combined phenotypic aging and genetic risk with incidence of chronic respiratory diseases in the UK biobank：a prospective cohort study[J].Eur Respir J，2023，51（5）：1-12.

[21] MORA A L，ROJAS M，PARDO A，et al.Emerging therapies for idiopathic pulmonary fibrosis，a progressive age-related disease[J].Nat Rev Drug Discov，2017，16（11）：755-772.

[22] SUI B D，HU C H，JIN Y.Mitochondrial metabolic failure in telomere attrition-provoked aging of bone marrow mesenchymal stem cells[J].Biogerontology，2016，17（2）：267-279.

[23] LI S C，SHI J R，TANG H F.Animal models of drug-induced pulmonary fibrosis： an overview of molecular mechanisms and characteristics[J].Cell Biol Toxicol，2022，38（5）：699-723.

[24] DELLA L V，CECCHETTINI A，DEL R S，et al.Bleomycin in the setting of lung fibrosis induction：from biological mechanisms to counteractions[J].Pharmacol Res，2015，97（5）：122-130.

[25] WENG J，CHEN H，WU H，et al.Amiodarone induces epithelial-mesenchymal transition in A549 cells via activation of TGF-β1[J].Drug Chem Toxicol，2020，43（4）：415-422.

[26] NASRI H R，JOUKAR S，KHERADMAND H，et al.

coadministration of atorvastatin and amiodarone increases the risk of pulmonary fibrosis in rats[J].Med Princ Pract，2016，25（2）：150-154.

[27] KOCHHAR S，BOMMU V，KOCUR M，et al.A unique interaction of Methotrexate and Nitrofurantoin resulting in irreversible pulmonary fibrosis[J/OL].Cureus，2022，14（1）：e20892（2022-01-03）[2024-05-18].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35145797/.DOI：10.7759/cureus.20892.

[28] JARZEBSKA N，KARETNIKOVA E S，MARKOV A G，et al.

Scarred lung. An update on radiation-induced pulmonary fibrosis[J].Front Med （Lausanne），2020，7（11）：585756.

[29] SHU H K，YOON Y，HONG S，et al.Inhibition of the CXCL12/CXCR4-axis as preventive therapy for radiation-induced pulmonary fibrosis[J/OL].PLoS One，2013，8（11）：e79768（2013-11-07）[2024-05-08].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24244561/.DOI： 10.1371/journal.pone.0079768.

[30] LI J L，WANG R，SHI W，et al.Epigenetic regulation in radiation-induced pulmonary fibrosis[J].Int J Radiat Biol，2023，99（3）：384-395.

[31] DEUTSCH E，MEZIANI L.Radiation-induced pulmonary fibrosis：new potential targets[J].Cancer Radiother，2023，27（6/7）：491-493.

[32] KEYVANI H，MOGHOOFEI M，BOKHARAEI-SALIM F，et al.Prevalence of respiratory viruses in Iranian patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].J Med Microbiol，2017，66（11）：1602-1606.

[33] QIAO J，ZHANG M J，BI J M，et al.Pulmonary fibrosis induced by H5N1 viral infection in mice[J].Respir Res，2009，10（1）：107.

[34] ARASE Y，SUZUKI F，SUZUKI Y，et al.Hepatitis C virus enhances incidence of idiopathic pulmonary fibrosis[J].World J Gastroenterol，2008，14（38）：5880-5886.

[35] SHENG G H，CHEN P，WEI Y Q，et al.Viral infection increases the risk of idiopathic pulmonary fibrosis：a meta-analysis[J].Chest，2020，157（5）：1175-1187.

[36] SINHA M K，K V，MAIYA A G，et al.Association of physical activity and heart rate variability in people with overweight and obesity：a systematic review[J].F1000Res，2023，12：156.

[37] CHU S G，VILLALBA J A，LIANG X，et al.Palmitic acid-rich high-fat diet exacerbates experimental pulmonary fibrosis by modulating endoplasmic reticulum stress[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2019，61（6）：737-746.

[38] CHENG X，JIANG S，PAN B，et al.Ectopic and visceral fat deposition in aging，obesity，and idiopathic pulmonary fibrosis：an interconnected role[J].Lipids Health Dis，2023，22（1）：201.

[39] MIYAKE Y，SASAKI S，YOKOYAMA T，et al.Dietary fat and meat intake and idiopathic pulmonary fibrosis：a case-control study in Japan[J].Int J Tuberc Lung Dis，2006，10（3）：333-339.

[40] GE X N，GREENBERG Y，HOSSEINKHANI M R，et al.

High-fat diet promotes lung fibrosis and attenuates airway eosinophilia after exposure to cockroach allergen in mice[J].Exp Lung Res，2013，39（9）：365-378.

[41] PARK Y H，OH E Y，HAN H，et al.Insulin resistance mediates high-fat diet-induced pulmonary fibrosis and airway hyperresponsiveness through the TGF-β1 pathway[J].Exp Mol Med，2019，51（5）：1-12.

[42] LEE J S.The role of gastroesophageal reflux and microaspiration in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Clin Pulm Med，2014，21（2）：81-85.

[43] BAQIR M，VASIRREDDY A，VU A N，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis and gastroesophageal reflux disease：a population-based， case-control study[J].Respir Med，2021，178：106309.

[44] GNANAPANDITHAN K，POPKIN J H，DEVADOSS R，et al.

Gastroesophageal reflux and idiopathic pulmonary fibrosis：a long term relationship[J].Respir Med Case Rep，2016，17：40-43.

[45] QI J，SHANG S Y，LI Z H，et al.The relationship between idiopathic pulmonary fibrosis and gastroesophageal reflux disease[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2015，54（8）：695-698.

[46] REYNOLDS C J，DEL G M F，ALLEN R J，et al.The causal relationship between gastro-oesophageal reflux disease and idiopathic pulmonary fibrosis： a bidirectional two-sample Mendelian randomisation study[J].Eur Respir J，2023，61（5）：4318.

[47] ALDER J K，ARMANIOS M.Telomere-mediated lung disease[J].Physiol Rev，2022，102（4）：1703-1720.

[48] DUCKWORTH A，GIBBONS M A，ALLEN R J，et al.

Telomere length and risk of idiopathic pulmonary fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease：a mendelian randomisation study[J].Lancet Respir Med，2021，9（3）：285-294.

[49] MULET A，SIGNES-COSTA J.Idiopathic pulmonary fibrosis and telomeres[J].J Clin Med，2022，11（23）：490-497.

[50] LOPEZ-RAMIREZ C，SUAREZ V L，RODRIGUEZ P J.Causes of pulmonary fibrosis in the elderly[J].Med Sci （Basel），2018，6（3）：490-497.

（收稿日期：2024-05-27） （本文編輯：陳韻）