多囊卵巢綜合征病人發(fā)生心血管疾病危險因素及其預(yù)防的研究進展

摘要 "綜述多囊卵巢綜合征病人發(fā)生心血管疾病的危險因素及其預(yù)防措施。多囊卵巢綜合征是育齡期婦女最常見的婦科內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一，其病理生理過程合并多種代謝紊亂，如肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、高雄激素血癥等，常為心血管疾病發(fā)病的危險因素。

關(guān)鍵詞 "心血管疾??；多囊卵巢綜合征；危險因素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.010

多囊卵巢綜合征（PCOS）多發(fā)于育齡期女性，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、肥胖、痤瘡、不孕、黑棘皮癥等，PCOS的基本病理生理改變?yōu)橐葝u素抵抗、高雄激素血癥，故易合并糖脂代謝紊亂甚至發(fā)生代謝綜合征。PCOS的病因較復(fù)雜，其發(fā)病可能與遺傳、環(huán)境、慢性炎癥、線粒體功能異常、氧化應(yīng)激、miRNA形態(tài)改變、基因變異等因素有關(guān)，但確切發(fā)病原因及致病機制尚未明確。因PCOS病人易發(fā)生代謝紊亂，且此類代謝紊亂也同時是心血管系統(tǒng)疾病的高危因素，故心血管疾?。–VD）是PCOS的遠期并發(fā)癥之一，位居疾病致死原因首位。研究表明，PCOS病人較正常女性而言患心血管疾病的風險明顯增加，且患病年齡較?。?］，相關(guān)研究表明，CVD的患病風險與PCOS的表型有關(guān)［2］，與其他表型病人相比，高雄無排卵表型的病人胰島素抵抗（IR）更為明顯，促炎因子和血栓前狀態(tài)水平更高，發(fā)生CVD的風險也更高［3］。由于PCOS與CVD的危險因素存在交叉，且各因素之間相互促進，包括肥胖、高雄激素血癥、IR及糖代謝異常、血脂代謝異常、睡眠障礙及情緒障礙等，治療PCOS同時兼顧這些危險因素可預(yù)防其遠期CVD的出現(xiàn)，并提高病人生存及生活質(zhì)量。故明確PCOS病人發(fā)生CVD的致病機制或危險因素，積極預(yù)防、治療、阻斷其發(fā)展至關(guān)重要，

1 PCOS病人發(fā)生CVD的危險因素

1.1 肥胖

PCOS人群超重及肥胖的比例明顯高于正常人群，體質(zhì)指數(shù)、腰圍、腰臀比、頸圍、腰高比是簡便易得的反映肥胖常用的指標。不同地區(qū)的PCOS人群肥胖的發(fā)生率差異較大，如美國肥胖患病率高達60%～70%，但地中海人群中肥胖的患病率為31%［4］，這可能與不同地區(qū)、不同種族生活方式及飲食習慣不同有關(guān)。體質(zhì)指數(shù)正常的部分PCOS病人，也可出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪增多或腹型肥胖。肥胖能獨立誘發(fā)心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，與其他危險因素（高血壓、糖脂代謝異常和睡眠呼吸暫停等）存在很強的相關(guān)性，可聯(lián)合導致CVD發(fā)生。近年來，研究表明脂肪組織是一種復(fù)雜的、具有內(nèi)分泌功能的器官，不僅可以合成和分泌多種脂肪因子，而且還會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響。肥胖時調(diào)控脂肪組織分泌功能的穩(wěn)態(tài)機制和細胞間的相互作用被打破，使促炎脂肪因子增加，如瘦素［5］、腫瘤壞死因子、視黃醇結(jié)合蛋白4［6］、內(nèi)脂素、骨橋蛋白［7］、抵抗素［8］、白介素-6、白介素-1β、脂質(zhì)運載蛋白2、血管生成素相關(guān)蛋白2；抗炎脂肪因子分泌減少，如網(wǎng)膜素、阿佩林［9］、脂聯(lián)素［10］和分泌的卷曲相關(guān)蛋白5［11］，導致機體慢性炎癥狀態(tài)，從而促進全身代謝功能障礙和CVD的發(fā)生。但部分脂肪因子對CVD的作用存在爭議，需進一步研究。

1.2 高雄激素血癥

高雄性激素是PCOS病人的一大特征，但并非所有的PCOS病人都表現(xiàn)為生化高雄和（或）臨床高雄。高雄性激素是PCOS病人分型的重要依據(jù)，也是出現(xiàn)痤瘡、多毛、脫發(fā)的原因。研究表明，血清雄性激素過高或過低的女性發(fā)生CVD的風險均增高，且與年齡、吸煙、肥胖 卵巢功能無關(guān)［12］，而對于男性，睪酮水平隨年齡增長而進行性下降，加劇了代謝功能障礙和CVD。高雄激素血癥會促使PCOS病人脂肪分布趨向于男性化，其原理目前尚不明確，動物研究顯示［13］，雄性激素過量可能干擾瘦素刺激的能量消耗，進而促進內(nèi)臟脂肪堆積，而內(nèi)臟肥胖是PCOS發(fā)生代謝性并發(fā)癥的重要危險因素［14］。雄激素還可調(diào)節(jié)脂肪組織產(chǎn)生脂肪因子，研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中游離睪酮水平與具有胰島素增敏特性的脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素-1呈負相關(guān)，這可能降低PCOS女性的胰島素敏感性，并導致IR。高雄激素血癥會直接作用于心肌細胞使其肥大，進而導致心血管疾病惡化［15］，但也有研究表明雄激素對心血管具有一定的保護作用［16］，可改善內(nèi)皮細胞穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)炎癥，降低心血管疾病的發(fā)生風險。故高雄激素血癥對PCOS病人心血管疾病的作用仍需進一步研究。

1.3 IR及糖代謝異常

IR是PCOS病人的另一大特征，35%～80%的PCOS病人合并IR及代償性高胰島素血癥（hyperinsulinemia，HR）［17］。研究發(fā)現(xiàn)合并IR的病人出現(xiàn)冠心病的風險是非IR病人的3倍左右，經(jīng)過各種方式使IR正?；笮难芗膊★L險降低約55%［18］。IR使一氧化氮舒血管功能減弱，甚至增加內(nèi)皮素等血管收縮因子的產(chǎn)生，使血管僵硬度增加，促進血管收縮，使組織供血減少，增加CVD的發(fā)生風險［19］。另外合并葡萄糖耐量異常的病人動脈硬化的風險更高，糖尿病是心血管疾病的危險因素，因此改善IR、控制血糖有助于預(yù)防CVD的發(fā)生。

1.4 血脂代謝異常

與非PCOS病人相比，PCOS病人脂代謝紊亂較嚴重，表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇減少，極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油和游離脂肪酸濃度升高［20］。長期脂質(zhì)代謝異常導致血管內(nèi)皮功能受損，促進單核細胞在動脈血管內(nèi)皮下吞噬脂質(zhì)，并形成斑塊，進而導致冠心?。?1］，PCOS病人循環(huán)中脂多糖及炎性因子表達增加，使機體對脂質(zhì)的分解和代謝能力減弱，進一步加重血脂異常［22］，且合并IR和肥胖時，脂肪組織激素敏感性酶活性增強，導致肝臟游離脂肪酸增多，更易引起心血管系統(tǒng)疾病。

1.5 睡眠障礙

研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的PCOS病人合并睡眠障礙，Zhang等［23］的一項薈萃分析納入來自16個不同國家161 526名受試者，發(fā)現(xiàn)PCOS女性病人的睡眠障礙患病率為16.14%，約為非PCOS參與者的6.22倍，PCOS病人的睡眠質(zhì)量較差、睡眠時間較短，在Bennett等［24］的一項研究中，報告了6 057例PCOS女性病人中，37.6%出現(xiàn)睡眠不安，43.9%出現(xiàn)睡眠困難，56.9%感到嚴重疲倦，47.7%入睡困難。對PCOS女性病人進行多導睡眠圖評估發(fā)現(xiàn)，呼吸睡眠暫停綜合征占大多數(shù)，且伴有睡眠障礙的PCOS病人體質(zhì)指數(shù)、腰圍、血壓、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2 h葡萄糖均明顯高于無睡眠障礙的PCOS女性［24］，這可能與PCOS病人睪酮水平增高引起肥胖和上呼吸道解剖生理功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠持續(xù)時間短會增加心臟代謝風險［25］，但也有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時間過長也會使糖尿病患病風險增加，且與CVD死亡風險升高有關(guān)［26］。巴西的一項橫斷面研究表明，睡眠時間與心臟代謝危險因素之間并無關(guān)聯(lián)，并證明隨年齡增長此種關(guān)聯(lián)會增強［27］。目前的睡眠研究多是在發(fā)達國家進行的，但隨著社會發(fā)展，發(fā)展中國家心臟代謝風險將更為普遍，故未來的研究應(yīng)該基于人群研究多個年齡段、時間點的睡眠障礙與心血管疾病關(guān)聯(lián)之間的縱向關(guān)聯(lián)。

1.6 情緒障礙

PCOS病人發(fā)生抑郁癥、焦慮的風險增加，而抑郁、焦慮等情緒使PCOS生活質(zhì)量嚴重下降，加重疾病的負擔。研究表明，PCOS病人腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)及阿片類物質(zhì)異常，腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)異常是抑郁和焦慮的主要生化特征［28］，此類遞質(zhì)改變可干擾促性腺激素的分泌進而影響卵巢功能。PCOS可伴有肥胖、多毛、痤瘡、脫發(fā)、黑棘皮癥、睡眠障礙、月經(jīng)失調(diào)甚至不孕，使病人出現(xiàn)自卑、恐慌、焦慮、抑郁等負面情緒，甚至發(fā)展為嚴重心理障礙，影響病人生存質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，雄性激素可增強PCOS病人腦內(nèi)5-羥色胺的再攝取能力，導致突觸間隙的5-羥色胺水平降低，從而出現(xiàn)抑郁癥狀［29］。焦秀娟等［30］觀察128例抑郁癥病人，發(fā)現(xiàn)其空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）較健康對照組顯著升高，Watson等［31］研究荷蘭18～65歲601例病人的糖代謝和胰島素抵抗與抑郁癥關(guān)系，結(jié)果顯示兩者顯著相關(guān)，表明IR可能是導致抑郁癥的機制之一。研究表明，抑郁、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、壓力過大與心血管疾病發(fā)病率及死亡率增加有關(guān)［32］。故關(guān)注PCOS病人的心理健康狀況，及早發(fā)現(xiàn)問題，早期進行心理疏導至關(guān)重要。

2 危險因素預(yù)防

2.1 改善生活方式

生活方式改變是改變PCOS女性內(nèi)分泌紊亂和代謝紊亂的基礎(chǔ)，主要通過飲食控制、體育鍛煉、睡眠管理實現(xiàn)。超重或肥胖PCOS病人應(yīng)改變飲食習慣和飲食結(jié)構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)低碳水化合物飲食（生酮飲食）可使大多數(shù)超重/肥胖的PCOS女性的人體測量指標、代謝紊亂和內(nèi)分泌參數(shù)水平均顯著改善，IR和循環(huán)炎癥標志物水平顯著降低［33］。另外補充天然分子和膳食補充劑如肌醇、α-硫辛酸、ω-3脂肪酸、輔酶Q10等也可有效改善代謝紊亂。研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)正常病人每周至少150 min的中強度運動或≥75 min的劇烈運動，超重及肥胖病人推薦每周≥250 min的中強度運動或每周≥150 min的劇烈運動以減輕體重及防止并發(fā)癥發(fā)生［34］。

2.2 糾正IR及糖脂代謝異常

IR合并超重或肥胖者，生活方式管理是首選方式。若出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或生活方式調(diào)整后仍無法達到控制目標，則需使用藥物治療。胰島素增敏劑二甲雙胍是PCOS合并IR時最常用的藥物，此外噻唑烷二酮類藥物和過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑也較為常用。近年來，胰高血糖素樣肽-1類似物（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑被認為是新型抗糖尿病藥物，GLP-1PA可使胰島素依賴組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達增加，減輕機體IR，還可抗炎、減少氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝［35］。研究表明，SGLT2抑制劑治療可降低心血管疾病的死亡率、腦卒中等的發(fā)生率［22］。他汀類藥物是經(jīng)典的治療脂代謝異常的藥物，具有抗氧化和抑制炎性因子的作用，可改善PCOS病人的血脂異常，降低睪酮水平，低中劑量可預(yù)防CVD的發(fā)生［36］。

2.3 抗雄性激素治療

復(fù)方口服避孕藥是育齡期PCOS病人首選治療藥物，能有效調(diào)控月經(jīng)周期，并通過抑制雄激素的產(chǎn)生和增加性激素結(jié)合球蛋白的合成，降低游離雄激素［37］。臨床高雄或生化高雄病人可選擇口服達英-35或優(yōu)思悅，減少睪酮的分泌，并促進游離睪酮與其受體結(jié)合，從而加速體內(nèi)的睪酮清除，從而改善高雄激素血癥病人的臨床癥狀。但口服避孕藥對心血管疾病風險的影響是有爭議的，據(jù)報道口服避孕藥會增加IR，可能產(chǎn)生不良影響。故臨床上若合并胰島素抵抗或其他合并癥，則多學科多方式聯(lián)合治療。

2.4 心理干預(yù)PCOS

病人對于疾病的不良認知可能會加重其情緒障礙，研究顯示認知行為療法可幫助病人改變對疾病的錯誤認知，改善其焦慮、抑郁情緒，提高其自尊水平［38］。對PCOS不孕病人進行心理疏導，可幫助其克服自卑、焦慮、抑郁甚至絕望等情緒，幫助病人走出心理困境，另外在此基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)電針療法及中醫(yī)保健功法均可有效緩解PCOS病人的不良情緒，且不良反應(yīng)較少，安全性更高。

綜上所述，PCOS病人可合并多種代謝紊亂和心理、睡眠障礙，導致CVD風險升高，各危險因素之間相互促進共同導致PCOS遠期并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展，因此，在治療PCOS時，應(yīng)注意對病人的宣教，監(jiān)督其改善不良生活方式，及早發(fā)現(xiàn)危險因素，必要時給予相應(yīng)的疏導與治療，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文編輯 鄒麗）