丹紅注射液聯(lián)合己酮可可堿治療老年急性缺血性腦卒中伴氯吡格雷抵抗的臨床研究

摘要 "目的：探討丹紅注射液聯(lián)合己酮可可堿在老年急性缺血性腦卒中（AIS）伴氯吡格雷抵抗（CR）中的應(yīng)用價值。方法：回顧性分析2020年3月—2023年3月于本院接受治療的老年AIS伴CR的病人114例的臨床資料，根據(jù)治療方式分為觀察組和對照組，每組57例。觀察組采用丹紅注射液聯(lián)合己酮可可堿治療，對照組單用己酮可可堿治療，連續(xù)治療2周后觀察兩組療效。比較治療前后兩組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、血小板聚集率（PAgT）、血小板活化指標(biāo)及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）水平。比較兩組不良反應(yīng)情況。結(jié)果：觀察組總有效率較對照組高（P＜0.05）。治療后，兩組NIHSS評分、PAgT、血小板P選擇素（CD62P）、血小板溶酶體膜蛋白（CD63）及血清TNF-α、HMGB1、IL-17、8-iso-PGF2α水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：丹紅注射液聯(lián)合己酮可可堿治療老年AIS伴CR可有效抑制血小板活化及聚集，減輕機體炎癥和氧化應(yīng)激損傷，提高臨床療效。

關(guān)鍵詞 "急性缺血性腦卒中；氯吡格雷抵抗；丹紅注射液；己酮可可堿；老年人

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.023

動脈粥樣硬化所致血栓形成是急性缺血性腦卒中（AIS）發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，而血小板黏附和聚集在其中發(fā)揮著重要作用，因此抗血小板聚集是該病治療的重要環(huán)節(jié)。氯吡格雷是臨床應(yīng)用廣泛的一種噻吩吡啶類抗血小板聚集藥物，可通過與血小板膜上的二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，阻斷ADP介導(dǎo)的纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集作用［1］。然而，由于存在個體差異，部分病人在使用常規(guī)劑量氯吡格雷治療后不能有效抑制血小板聚集，導(dǎo)致缺血性事件反復(fù)發(fā)生，該現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗（CR）［2］。對于伴CR的AIS病人，應(yīng)積極調(diào)整治療方案，以抑制血小板聚集，降低心腦血管事件的發(fā)生。己酮可可堿是一種磷酸二酯酶抑制藥，抑制血小板聚集等多種藥理學(xué)活性［3］。丹紅注射液是中藥丹參、紅花的提取物，具有擴張血管、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、保護血管內(nèi)皮等作用［4］。為進一步探討老年AIS伴CR更佳的治療方案，本研究探討丹紅注射液聯(lián)合己酮可可堿在老年AIS伴CR中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年3月—2023年3月于本院接受治療的老年AIS伴CR的病人114例的臨床資料，根據(jù)治療方式分為觀察組和對照組，每組57例。觀察組，男35例，女22例；年齡60～84（69.53±7.37）歲；發(fā)病至入院時間8～19（13.95±3.14）h；病灶部位：基底節(jié)38例，腦葉11例，放射冠5例，丘腦3例。對照組，男32例，女25例；年齡60～85（70.14±7.94）歲；發(fā)病至入院時間8～21（14.54±3.27）h；病灶部位：基底節(jié)34例，腦葉15例，放射冠6例，丘腦2例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）入院7 d后診斷為CR，即口服氯吡格雷每日75 mg至第7天，于5 μmol/L ADP誘導(dǎo)下，血小板聚集率（PAgT）與基線值比較降低幅度＜10%［6］；3）年齡60～85歲；4）初次發(fā)病，且發(fā)病至入院時間≤48 h；5）臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）腦出血或腦腫瘤；2）近1個月內(nèi)有活動性出血或有出血傾向；3）嚴(yán)重高血壓；4）嚴(yán)重肝臟疾病或肝功能不全；5）終末期腎臟病或腎功能不全；6）心臟瓣膜病、心力衰竭等嚴(yán)重心臟疾?。?）丹紅注射液、己酮可可堿使用禁忌證。

1.3 方法

所有病人均參照文獻［5］進行常規(guī)對癥治療，包括控制血壓、血糖和血脂，營養(yǎng)神經(jīng)，改善腦循環(huán)，氯吡格雷（每次75 mg，每日1次）抗血小板聚集等。對照組在此基礎(chǔ)上給予己酮可可堿注射液（石藥集團歐意藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H13023189）靜脈輸注治療，每次將0.2 g充分溶于250 mL生理鹽水后給藥，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丹紅注射液（山東丹紅制藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20026866）治療，每次將30 mL與生理鹽水250 mL配伍后靜脈輸注，每日1次。連續(xù)治療2周后評價兩組療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［7］：該量表包括意識、視線、凝望、面癱、肢體共濟失調(diào)、上下肢運動等內(nèi)容，滿分42分，評分越高提示神經(jīng)功能缺損越重。由同一位醫(yī)師于治療前后對所有病人進行NIHSS評分。2）PAgT：治療前后采用血小板聚集測試儀測定病人PAgT，誘導(dǎo)劑為5 μmol/L的ADP。3）血小板活化指標(biāo)：治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測病人血小板P選擇素（CD62P）和血小板溶酶體膜蛋白（CD63）水平。4）其他血清指標(biāo)：治療前后采用酶聯(lián)免疫法檢測病人血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）水平。5）不良反應(yīng)：比較兩組腹痛、牙齦出血、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8］

基本痊愈：肢體活動基本恢復(fù)，生活自理，肌力≥4級，神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%；顯效：肢體活動明顯改善，生活部分自理，肌力≥3級，神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%；有效：肢體活動有所改善，但生活無法自理，肌力提高1級，神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)，或病情惡化甚至死亡。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間和組內(nèi)治療前后的兩兩比較分別采取獨立樣本與配對樣本t檢驗。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組NIHSS評分、PAgT和血小板活化指標(biāo)比較

治療后，兩組NIHSS評分、PAgT、CD62P、CD63均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組血清炎性指標(biāo)和8-iso-PGF2α水平比較

治療后，兩組血清TNF-α、HMGB1、IL-17及8-iso-PGF2α水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

3 討論

目前，在AIS的治療方面，抗血小板聚集是基礎(chǔ)用藥，目的在于改善梗死部位的血氧供應(yīng)，減少因缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷。氯吡格雷是臨床應(yīng)用廣泛的抗血小板聚集藥物之一，其作為一種前體藥物，口服進入腸道后，大部分通過酯酶水解為無活性產(chǎn)物，僅15%經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇代謝物，進而發(fā)揮抗血小板聚集作用。但氯吡格雷的抗血小板聚集效應(yīng)存在明顯的個體差異，20%～50%的病人可出現(xiàn)CR［9］。CR可使缺血性腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險明顯增加。因此如何有效改善老年AIS伴CR病人的預(yù)后是目前臨床關(guān)注的熱點。

己酮可可堿為甲基黃嘌呤衍生物，具有擴張腦血管、提高纖維蛋白及溶解酶的活性、抑制血小板聚集、增強紅細(xì)胞變形能力、減少中性粒細(xì)胞黏附、抑制自由基生成、緩解氧化應(yīng)激損傷等作用［10］。己酮可可堿可下調(diào)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平，改善急性腦梗死病人神經(jīng)功能［11］。丹紅注射液主要由丹參、紅花組成，具有活血通經(jīng)、祛淤止痛的功效。藥理研究表明，丹參酮能擴張外周血管，改善微循環(huán)，促進血流，加快組織再生修復(fù)，增強纖溶酶活性，抑制血栓形成；丹參作為一種強抗氧化劑，可有效清除體內(nèi)氧自由基生成，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，穩(wěn)定細(xì)胞膜；丹參與氯吡格雷可協(xié)同抗血小板聚集；紅花總黃酮可發(fā)揮抗血栓、耐缺氧、擴張血管等作用，可激活纖溶系統(tǒng)活性，減輕神經(jīng)元損傷；紅花可增強氯吡格雷的抗血小板聚集作用［12-13］。本研究結(jié)果表明，觀察組在聯(lián)合采用丹紅注射液和己酮可可堿治療后總有效率達到了91.23%，與單用己酮可可堿治療比較顯著提高；且治療后觀察組NIHSS評分較對照組降低更明顯。提示丹紅注射液聯(lián)合己酮可可堿治療老年AIS伴CR能有效減輕病人神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效。從安全性方面來看，兩組病人不良反應(yīng)均較輕微，均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且觀察組總體發(fā)生率未見明顯增加。

血小板活化在動脈粥樣硬化及血栓形成中發(fā)揮著重要作用。血小板活化作為血栓形成的重要環(huán)節(jié)，可介導(dǎo)血小板黏附，加重缺血再灌注損傷。CD62P、CD63是活化血小板的膜糖蛋白，是血小板活化的特征性標(biāo)志物。其中CD63在靜止血小板表面極少表達，而在血小板活化后可通過一系列脫顆粒反應(yīng)，于血小板膜表面大量表達，并介導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附于活化內(nèi)皮細(xì)胞。CD62P主要于血小板α顆粒膜表面表達，當(dāng)血小板激活后，血小板α顆粒膜可迅速與質(zhì)膜融合從而使CD62P暴露于血小板質(zhì)膜表面，參與炎癥反應(yīng)及血栓形成。研究表明，AIS病人的CD62P、CD63高表達與其不良預(yù)后密切相關(guān)［14］。本研究通過比較兩組治療前后血小板活化相關(guān)指標(biāo)，得出治療后兩組PAgT、CD62P、CD63均較治療前顯著降低，但均以觀察組顯著。提示丹紅注射液聯(lián)合己酮可可堿可有效抑制老年AIS伴CR病人體內(nèi)血小板活化和聚集，從而有利于病情趨向好轉(zhuǎn)。研究表明，丹紅注射液和己酮可可堿均能抑制血小板聚集［15-16］。此外，可能還與丹紅注射液及其活性成分與氯吡格雷在抗血小板聚集方面具有良好的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。

臨床研究證實，炎癥反應(yīng)參與了AIS的發(fā)病過程，腦卒中發(fā)生后缺血部位腦組織可釋放大量炎性因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)被激活，缺血區(qū)域大量炎性浸潤，進而引發(fā)腦組織和神經(jīng)功能損害［17］。TNF-α是激活機體炎癥反應(yīng)的重要啟動因子，可加劇機體炎癥損傷。HMGB1屬于一種炎癥晚期細(xì)胞因子，可促進炎性細(xì)胞遷移以及多種炎性因子釋放，導(dǎo)致病情加重。IL-17為促炎細(xì)胞因子，與腦缺氧缺血損傷程度及腦梗死病人預(yù)后密切相關(guān)［18］。上述炎性指標(biāo)可通過造成血管內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞增生、啟動凝血過程、干擾脂質(zhì)代謝等途徑參與腦部動脈粥樣硬化及血栓形成。本研究中，兩組病人治療后血清TNF-α、IL-17、HMGB1水平均較治療前顯著降低，但均以觀察組下降為甚。提示在己酮可可堿基礎(chǔ)上聯(lián)合丹紅注射液治療能更有效地緩解老年AIS伴CR病人機體內(nèi)炎癥反應(yīng)，進而有助于改善預(yù)后。AIS后可引發(fā)缺血級聯(lián)反應(yīng)，腦組織在缺血缺氧狀態(tài)下，可導(dǎo)致線粒體細(xì)胞色素氧化酶活性降低，大量氧自由基生成，造成神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞與神經(jīng)功能損傷。8-iso-PGF2α是脂質(zhì)過氧化的重要產(chǎn)物，具有縮血管、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進血小板聚集等作用，參與了AIS的病理生理過程。本研究中，治療后觀察組血清8-iso-PGF2α水平顯著低于對照組；可見該聯(lián)合治療方案能更有效地減輕老年AIS伴CR病人體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷；分析原因可能與己酮可可堿、丹紅注射液具有抗氧化應(yīng)激活性有關(guān)［19-20］。

綜上所述，在己酮可可堿基礎(chǔ)上聯(lián)合丹紅注射液治療可有效提高老年AIS伴CR的臨床療效，抑制血小板活化及聚集，緩解機體炎癥和氧化應(yīng)激損傷，促進病人神經(jīng)功能的恢復(fù)，且安全性較好。

參考文獻：

［1］ WATANABE H，MORIMOTO T，OGITA M，et al.Influence of CYP2C19 genotypes for the effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel monotherapy relative to 12-month dual antiplatelet therapy on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention：a genetic substudy from the STOPDAPT-2［J］.Cardiovascular Intervention and Therapeutics，2021，36（4）：403-415.

［2］ AGA Q A A，HASAN M K，NASSIR K F，et al.Prevalence and types of genetic polymorphisms of CYP2C19 and their effects on platelet aggregation inhibition by clopidogrel［J］.European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2020，24（21）：11286-11294.

［3］ EL-SADEK H M，AL-SHORBAGY M Y，AWNY M M，et al.Pentoxifylline treatment alleviates kidney ischemia/reperfusion injury：novel involvement of galectin-3 and ASK-1/JNK amp; ERK1/2/NF-κB/HMGB-1 trajectories［J］.Journal of Pharmacological Sciences，2021，146（3）：136-148.

［4］ 崔鑫，韓晟，金香蘭，等.丹紅注射液治療中風(fēng)（瘀血閉阻證）的臨床綜合評價［J］.中國中藥雜志，2021，46（23）：6096-6104.

［5］ 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018［J］.中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682.

［6］ GURBEL P A，BLIDEN K P，HIATT B L，et al.Clopidogrel for coronary stenting：response variability，drug resistance，and the effect of pretreatment platelet reactivity［J］.Circulation，2003，107（23）：2908-2913.

［7］ HINKLE J L.Reliability and validity of the National Institutes of Health Stroke Scale for neuroscience nurses［J］.Stroke，2014，45（3）：e32-e34.

［8］ 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科學(xué)會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-382.

［9］ GAIROLLA J，AHLUWALIA J，KHULLAR M，et al.Clopidogrel response in ischemic stroke patients：is polymorphism or gender more important？ Results of the CRISP study［J］.Journal of Clinical Neuroscience，2020，76：81-86.

［10］ FARAJOLLAHI-MOGHADAM M，SANJARI-MOGHADDAM H，GHAZIZADEH HASEMI M，et al.Efficacy and safety of pentoxifylline combination therapy in major depressive disorder：a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial［J］.International Clinical Psychopharmacology，2021，36（3）：140-146.

［11］ 李冰，靳瑜，韓若東.己酮可可堿聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓對急性腦梗死患者NIHSS、MMSE評分及血清Lp-PLA2、NLR水平的影響觀察［J］.中國藥師，2022，25（1）：82-85.

［12］ 馬婧，陳茜，邊亞倩，等.基于系統(tǒng)中藥學(xué)的丹參活血化瘀功效標(biāo)志物研究［J］.中國中藥雜志，2020，45（14）：3259-3265.

［13］ 梁五林，張明倩，崔爽，等.紅花保護心血管系統(tǒng)的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進展［J］.中醫(yī)藥學(xué)報，2022，50（6）：94-102.

［14］ 虞冬晴，車路.急性缺血性腦梗死患者CD62p、CD63及血小板活化因子表達水平與臨床預(yù)后的關(guān)系［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2021，25（19）：36-38.

［15］ ABD EL-AZIZ A，EL-DESOUKY M A，SHAFEI A，et al.Influence of pentoxifylline on gene expression of PAG1/miR-1206/SNHG14 in ischemic heart disease［J］.Biochemistry and Biophysics Reports，2021，25：100911.

［16］ 劉旭，吳宿慧，陳小菲，等.基于vWF/GPIb-IX-V信號通路的丹紅注射液對急性血瘀大鼠模型活血化瘀作用及機制研究［J］.中草藥，2023，54（4）：1173-1183.

［17］ CHEN S Y，BENNET L，MCGREGOR A L.Delayed citalopram administration reduces brain inflammation and enhances skilled motor function after ischaemic stroke in ′MacGreen′ mice［J］.The European Journal of Neuroscience，2022，55（5）：1344-1355.

［18］ 余青龍，劉玉鵬，任娟.急性腦梗死血清Omentin-1、IL-17、IMA水平變化與預(yù)后的相關(guān)性［J］.中國病案，2021，22（6）：97-101.

［19］ 孫光濤，戚詢中，鄒春穎，等.基于Nrf2-ARE信號通路探析己酮可可堿對癲癇大鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2020，33（2）：144-148.

［20］ 陳剛.丹紅注射液對腦梗死大鼠神經(jīng)行為學(xué)改變、細(xì)胞損傷及凋亡的影響［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，23（6）：724-727.

（收稿日期：2023-06-03）

（本文編輯 鄒麗）