仿制藥數(shù)據(jù)風(fēng)波背后

春節(jié)前發(fā)生的仿制藥數(shù)據(jù)風(fēng)波有了最新進(jìn)展。近日，《中國(guó)新聞周刊》查閱國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心官網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，一度無(wú)法下載的仿制藥相關(guān)數(shù)據(jù)重新上線(xiàn)。

自上海多位醫(yī)生提出“麻藥不睡、瀉藥不瀉”后，圍繞國(guó)產(chǎn)仿制藥療效的最近一次質(zhì)疑指向了一致性評(píng)價(jià)，這是國(guó)際上通用的確認(rèn)一款仿制藥是否能替代原研藥的關(guān)鍵“門(mén)檻”，而只有通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥才能進(jìn)入國(guó)家集采。

一致性評(píng)價(jià)中，最重要的金標(biāo)準(zhǔn)是生物等效性（BE）試驗(yàn)，即評(píng)估兩種藥物（通常是仿制藥與原研藥）在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)是否相似，以確保仿制藥的安全性和有效性與原研藥一致。1月24日，丁香園前主編夏志敏等人在社交平臺(tái)上質(zhì)疑，三款仿制藥生物等效性試驗(yàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)高度雷同，“甚至小數(shù)點(diǎn)后兩位完全一致”。

“這種情況幾乎不可能出現(xiàn)，就像一場(chǎng)考試中，大家的答案都一模一樣，甚至連作文都雷同的概率一樣低?！币言卺t(yī)藥行業(yè)從業(yè)20年的趙霖對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)。在他看來(lái)，若出現(xiàn)這種問(wèn)題，只有兩種可能：一是資料整理時(shí)兩家不同公司的數(shù)據(jù)被誤傳為一份；二是某些企業(yè)可能購(gòu)買(mǎi)數(shù)據(jù)或直接抄襲他人試驗(yàn)結(jié)果。

國(guó)家藥監(jiān)局當(dāng)日做出公開(kāi)回應(yīng)：“經(jīng)核實(shí)，系在2019年和2021年公開(kāi)相關(guān)產(chǎn)品信息時(shí)，由于編輯錯(cuò)誤導(dǎo)致?！贝舜问录m已落幕，但多位受訪(fǎng)專(zhuān)家指出，部分公眾對(duì)國(guó)產(chǎn)仿制藥療效與質(zhì)量的疑慮沒(méi)有得到徹底消除。這種疑慮背后，反映出國(guó)產(chǎn)仿制藥長(zhǎng)期存在的監(jiān)管難題，以及國(guó)家藥品集采制度當(dāng)下面臨的挑戰(zhàn)。

“一丁點(diǎn)造假，就會(huì)影響社會(huì)的用藥安全”

國(guó)內(nèi)從2015年開(kāi)始推進(jìn)藥品審評(píng)審批制度改革。實(shí)際上，中國(guó)的一致性評(píng)價(jià)方法與技術(shù)要求目前已與國(guó)際接軌，采納了國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的相關(guān)指導(dǎo)原則。

多位專(zhuān)家指出，單從文件上看，我國(guó)在一致性評(píng)價(jià)上的規(guī)定和要求“比很多國(guó)家都要嚴(yán)格”，但在執(zhí)行層面，有時(shí)效果不如預(yù)期，規(guī)定與現(xiàn)實(shí)之間，存在著某種割裂。

按照評(píng)審流程，仿制藥企業(yè)提交一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)后，國(guó)家藥監(jiān)局藥品核查中心會(huì)首先核查數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性與可靠性，再由國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心結(jié)合這些數(shù)據(jù)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，確保仿制藥在吸收速度和程度上與原研藥無(wú)顯著差異，并形成技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)，這份意見(jiàn)將對(duì)仿制藥能否通過(guò)一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“過(guò)評(píng)”）起到關(guān)鍵作用。而最終的審評(píng)結(jié)果，則由國(guó)家藥監(jiān)局綜合技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果等多方面因素作出。此外，由于成本原因，藥監(jiān)部門(mén)對(duì)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果一般不會(huì)進(jìn)行復(fù)核驗(yàn)證。

也就是說(shuō)，數(shù)據(jù)核查是評(píng)判仿制藥療效與質(zhì)量的第一步，但有專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)實(shí)中，這一環(huán)節(jié)存在“一定可操作空間”。

一位熟悉一致性評(píng)價(jià)“套路”的醫(yī)藥行業(yè)人士對(duì)《中國(guó)新聞周刊》透露，數(shù)據(jù)核查的核心方法在于數(shù)據(jù)比對(duì)和人員訪(fǎng)談，關(guān)鍵在于檢查記錄是否符合邏輯，數(shù)據(jù)是否一致。“理論上來(lái)說(shuō)，如果國(guó)家藥監(jiān)局的核查專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)，企業(yè)提交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與醫(yī)院提供的原始病例報(bào)告有任何不一致的地方，比如某個(gè)數(shù)據(jù)被修改了，都應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)的真實(shí)性存疑?！钡珜?shí)際上，核查中遇到這種情況，出于對(duì)臨床試驗(yàn)復(fù)雜性與不可控性的種種考量，有時(shí)核查人員仍會(huì)“松手”。

臨床試驗(yàn)涉及大量人工操作，每位參與者都有自身的利益訴求和壓力，“數(shù)據(jù)是由人填報(bào)的，一旦有人存有私心，稍作修改，試驗(yàn)結(jié)果就可能發(fā)生根本性變化”。前述醫(yī)藥行業(yè)人士強(qiáng)調(diào)，許多數(shù)據(jù)篡改可能隱蔽性較強(qiáng)，非專(zhuān)業(yè)人士難以察覺(jué)。

例如，一項(xiàng)包含60個(gè)病例的臨床試驗(yàn)中，如果發(fā)現(xiàn)其中2個(gè)病例的數(shù)據(jù)質(zhì)量較差，試驗(yàn)人員便可能有意剔除或修改，以?xún)?yōu)化整體數(shù)據(jù)表現(xiàn)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)失真?！皩?duì)試驗(yàn)人員而言，想要這么做并不難。想發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題，需依賴(lài)判定者的經(jīng)驗(yàn)與專(zhuān)業(yè)能力。”在他看來(lái)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上的微小調(diào)整可能引發(fā)顯著的杠桿效應(yīng)，甚至完全改變結(jié)論。他建議，國(guó)家雖出臺(tái)了一定的核查標(biāo)準(zhǔn)，但還不夠細(xì)化，應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)化數(shù)據(jù)核查。

多位專(zhuān)家指出，當(dāng)前國(guó)家針對(duì)數(shù)據(jù)造假的實(shí)際懲罰力度還需進(jìn)一步加強(qiáng)。實(shí)際上，影響深遠(yuǎn)的2015年“722藥品核查風(fēng)暴”后，國(guó)家出臺(tái)了一系列臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查標(biāo)準(zhǔn)和政策，比如不能編造或修改受試者信息、數(shù)據(jù)庫(kù)與原始數(shù)據(jù)要保持一致等。

在國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心工作過(guò)20年的張星一告訴《中國(guó)新聞周刊》，數(shù)據(jù)造假方面，近年來(lái)隨著監(jiān)管趨嚴(yán)，發(fā)生的概率較低，但仍不能完全排除個(gè)別企業(yè)鋌而走險(xiǎn)的情況。他強(qiáng)調(diào)，如果國(guó)家藥監(jiān)局在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)藥企提供的數(shù)據(jù)有問(wèn)題，將被視為一票否決的最嚴(yán)重的違規(guī)行為。一方面，審評(píng)會(huì)立刻暫停；另一方面，藥監(jiān)部門(mén)會(huì)派專(zhuān)門(mén)飛檢團(tuán)隊(duì)對(duì)其深入調(diào)查。

一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，有的是企業(yè)自己組織生物等效性試驗(yàn)，更常見(jiàn)的情況是由企業(yè)委托第三方機(jī)構(gòu)，即合同研究組織（CRO）來(lái)進(jìn)行藥物的臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)收集和分析工作。蔡緒柳是第三方稽查公司經(jīng)緯傳奇創(chuàng)始人，該公司主要負(fù)責(zé)對(duì)各種臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行稽查。蔡緒柳對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)，近年來(lái)，一些藥企會(huì)要求CRO保證試驗(yàn)結(jié)果能“過(guò)評(píng)”，也就是“包過(guò)”，這種壓力下，CRO為了拿到和交付項(xiàng)目，可能會(huì)傾向于通過(guò)數(shù)據(jù)造假來(lái)達(dá)成甲方的要求，“比如，如果真實(shí)數(shù)據(jù)不太理想，就會(huì)抄其他同類(lèi)藥物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這樣表面看起來(lái)也相對(duì)科學(xué)”。

蔡緒柳還指出，臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)人才匱乏也會(huì)影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可靠性。經(jīng)過(guò)十幾年對(duì)數(shù)百家醫(yī)院的大樣本稽查，他估算過(guò)，中國(guó)478萬(wàn)多執(zhí)業(yè)醫(yī)生中，實(shí)際在做藥物臨床試驗(yàn)工作的醫(yī)生只有20萬(wàn)左右，每位醫(yī)生真正花在臨床試驗(yàn)上的時(shí)間“可能不到5％”。實(shí)際上，絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)，包括生物等效性試驗(yàn)，主要依靠臨床監(jiān)查員、臨床協(xié)調(diào)員來(lái)操作，這些人在專(zhuān)業(yè)性上和醫(yī)生相比差距很大，他們中多數(shù)并不具備醫(yī)學(xué)知識(shí)。

在蔡緒柳看來(lái)，不管對(duì)創(chuàng)新藥還是仿制藥而言，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都是“一件最大的事兒”，是驗(yàn)證藥物有效性、安全性的金標(biāo)準(zhǔn)，也是醫(yī)藥行業(yè)的根基，“只要有一丁點(diǎn)造假，就會(huì)嚴(yán)重地影響到整個(gè)社會(huì)的用藥安全”。

針對(duì)部分公眾對(duì)仿制藥數(shù)據(jù)問(wèn)題的質(zhì)疑，多位專(zhuān)家建議，國(guó)家藥監(jiān)局不應(yīng)僅僅用“編輯錯(cuò)誤”來(lái)回應(yīng)，最好能進(jìn)一步公開(kāi)這些仿制藥生物等效性試驗(yàn)的原始臨床數(shù)據(jù)，“藥監(jiān)平臺(tái)上過(guò)評(píng)藥物的原始數(shù)據(jù)一般可以保存五年，這樣所有問(wèn)題公眾就一目了然”。

2月9日，國(guó)家醫(yī)保部門(mén)、藥監(jiān)部門(mén)有關(guān)人員接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，要進(jìn)一步督促中選藥企向社會(huì)主動(dòng)公開(kāi)藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)。一位參與過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局相關(guān)工作的臨床試驗(yàn)專(zhuān)家對(duì)《中國(guó)新聞周刊》透露，近期，國(guó)家藥監(jiān)局正在研究起草關(guān)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的相關(guān)現(xiàn)場(chǎng)檢查規(guī)范，用于未來(lái)加強(qiáng)監(jiān)管。

上海醫(yī)藥臨床研究中心原副主任許俊才強(qiáng)調(diào)，我國(guó)目前在藥物監(jiān)管體系建設(shè)和數(shù)據(jù)透明度上均存在不足。對(duì)于企業(yè)而言，要有質(zhì)量意識(shí)，并確保所有數(shù)據(jù)的真實(shí)性?！叭绻荒茏龅竭@一點(diǎn)，再多的研究和支持也是空洞的?！?/p>

“過(guò)評(píng)熱”背后

“大多數(shù)沒(méi)有做過(guò)BE研究的人以為一致性評(píng)價(jià)很簡(jiǎn)單，這其實(shí)是中國(guó)仿制藥領(lǐng)域最常見(jiàn)的誤解?！痹S俊才對(duì)《中國(guó)新聞周刊》強(qiáng)調(diào)。

在他看來(lái)，仿制出一個(gè)能與原研藥一樣的制劑，其技術(shù)過(guò)程要求非常高，即使制劑技術(shù)過(guò)關(guān)了，要通過(guò)BE試驗(yàn)達(dá)到等效是更不容易的任務(wù)，“因?yàn)槿梭w試驗(yàn)難度大、更復(fù)雜”。20世紀(jì)末，許俊才曾在印度的南新制藥公司工作，他回憶，當(dāng)時(shí)其公司仿制某款藥物，通常要做多次BE試驗(yàn)，有時(shí)分別在幾個(gè)國(guó)家做，合格后，才確定生產(chǎn)工藝和處方。實(shí)際上，仿制一個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)的原研藥，需要耗費(fèi)巨大的成本，BE試驗(yàn)僅僅是其中一部分。

過(guò)去，中國(guó)不要求仿制藥在上市前必須通過(guò)與原研藥對(duì)標(biāo)的一致性評(píng)價(jià)。2013年起，國(guó)內(nèi)啟動(dòng)存量仿制藥的一致性評(píng)價(jià)改革。近年來(lái)，仿制藥過(guò)評(píng)開(kāi)始明顯加速。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《2023年度藥品審評(píng)報(bào)告》，2017—2023年，我國(guó)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品種數(shù)量呈現(xiàn)波動(dòng)上升趨勢(shì)，從2017年的17件增加至2023年的915件。截至2023年底，國(guó)內(nèi)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種已累計(jì)超過(guò)8000個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，涉及企業(yè)超過(guò)1000家。

早在2016年，國(guó)家藥監(jiān)局就發(fā)布針對(duì)仿制藥的規(guī)定，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在三年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)。到2023年，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心在《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)受理審查指南（征求意見(jiàn)稿）》中再次重申了“三年過(guò)評(píng)期限”，且明確逾期未完成過(guò)評(píng)的，除臨床必需、市場(chǎng)短缺品種外，不再受理一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。

與此同時(shí)，必須過(guò)評(píng)才能進(jìn)集采的規(guī)定，進(jìn)一步加劇了藥企對(duì)加速過(guò)評(píng)的焦慮。過(guò)去，仿制藥企業(yè)更關(guān)注“誰(shuí)是首仿”，現(xiàn)在更關(guān)注“誰(shuí)先過(guò)評(píng)”?！癈RO之間的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，對(duì)藥企來(lái)說(shuō)，時(shí)間就是生命?！币晃徊辉妇呙乃幤氛邔?zhuān)家對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)。

然而，“過(guò)評(píng)熱”的背后也潛藏著隱憂(yōu)。前述藥品政策專(zhuān)家指出，部分仿制藥企業(yè)為了通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，在做BE試驗(yàn)時(shí)會(huì)盡可能貼近原研藥所用的輔料及其整個(gè)工藝流程，一旦過(guò)評(píng)，一些藥企出于利潤(rùn)考慮，可能會(huì)在實(shí)際生產(chǎn)中變更輔料和工藝。

多位專(zhuān)家指出，變更輔料是一個(gè)“非常大的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)”，即使藥物成分一致，輔料、生產(chǎn)工藝的不同都會(huì)影響到藥物的質(zhì)量與療效。章琳在國(guó)內(nèi)一家創(chuàng)新藥企從事研究工作。她介紹，藥物的輔料至關(guān)重要，特別是在低劑量藥片的生產(chǎn)中?！凹僭O(shè)一款仿制藥的有效成分僅占1％，如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)妮o料，大批量生產(chǎn)中，就難以使藥品的有效成分均勻分布至每一粒藥片，這是個(gè)技術(shù)活，需要精確的工藝控制?！彼忉?zhuān)坏└鼡Q劣等輔料，可能會(huì)導(dǎo)致同一批次生產(chǎn)中，某些藥片的有效成分含量過(guò)高，有些則過(guò)低，造成質(zhì)量不穩(wěn)定。

此外，輔料還在藥物釋放過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。章琳解釋?zhuān)行┧幬锟赡芙o胃黏膜帶來(lái)刺激，合適的輔料可以在藥片表面形成一層保護(hù)膜，以避免藥物釋放時(shí)直接刺激胃部。“另外某些藥物的水溶性較差，進(jìn)入人體后溶解的速度較慢，輔料的改變，對(duì)于人體對(duì)藥物的有效吸收和不良反應(yīng)影響較大?！?/p>

秦宇是一所高校的藥學(xué)院教授，他告訴《中國(guó)新聞周刊》，更換輔料在藥品生產(chǎn)中比較常見(jiàn)。變更輔料后，一般不要求藥企重新做BE試驗(yàn)，除非是重大的變更，但企業(yè)通常會(huì)盡量避免這一情況，因?yàn)橥ǔＰ枰度肷习偃f(wàn)元。“已經(jīng)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品中，有多少家企業(yè)申請(qǐng)變更了處方工藝，雖然能在國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)上查到對(duì)應(yīng)信息，但目前缺乏一個(gè)明確的統(tǒng)計(jì)口徑對(duì)外公布?！?/p>

此前，上海多位三甲醫(yī)院醫(yī)生在《關(guān)于在藥品集采背景下如何能夠用到療效好的藥物的提案》中也提到了這一現(xiàn)象。提案指出，一些醫(yī)藥界人士反映，部分企業(yè)將通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品輔料更換為價(jià)格更低的輔料，報(bào)給省級(jí)藥監(jiān)局備案即可，且不需要重新做BE試驗(yàn)。

實(shí)際上，我國(guó)的藥品生產(chǎn)和流通實(shí)行屬地化監(jiān)管，輔料、工藝變更的管理權(quán)限主要在地方藥監(jiān)部門(mén)。而藥企一般都是地方的納稅大戶(hù)，所以當(dāng)它們申請(qǐng)變更時(shí)，當(dāng)?shù)卣蠖紩?huì)“通過(guò)”?！昂芏嗨幤蠛彤?dāng)?shù)氐恼P(guān)系都是非常好的，從批地到各種優(yōu)惠政策，藥企總能拿到各種審批文件?！痹群笤诙嗉宜幤笞鲞^(guò)醫(yī)藥代表的王楠對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)。

前述藥品政策專(zhuān)家還注意到，國(guó)家當(dāng)前在進(jìn)一步強(qiáng)化將藥物的監(jiān)管權(quán)下放到地方，這引發(fā)了他對(duì)未來(lái)藥品質(zhì)量的更深層擔(dān)憂(yōu)?！耙恢滦栽u(píng)價(jià)只對(duì)小批量的樣品負(fù)責(zé)，不能代表藥品的真實(shí)生產(chǎn)狀況，這種過(guò)評(píng)的意義是有限的?！彼f(shuō)。

中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)新藥研發(fā)與注冊(cè)專(zhuān)委會(huì)執(zhí)行主任、同寫(xiě)意論壇發(fā)起人程增江也對(duì)《中國(guó)新聞周刊》表示，一致性評(píng)價(jià)在中國(guó)整體實(shí)施的時(shí)間尚短，涉及的品種眾多。一致性評(píng)價(jià)啟動(dòng)之初，各企業(yè)都嚴(yán)格按照高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)審。然而，最近幾年，企業(yè)為了以最低價(jià)格中標(biāo)國(guó)家集采，或在中標(biāo)后維持生產(chǎn)，只能不斷壓縮成本。他擔(dān)心，這種情況可能導(dǎo)致原輔料和工藝頻繁變更，進(jìn)而帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和療效隱患。

許俊才指出，在中國(guó)，有的生產(chǎn)廠家把仿制藥生產(chǎn)視為仿制“面包”一樣容易，以為把原料和輔料一摻和就行了，根本沒(méi)有真正關(guān)注藥品內(nèi)在的質(zhì)量。

如何確保仿制藥質(zhì)量持續(xù)可靠？

王楠長(zhǎng)期和一線(xiàn)醫(yī)生接觸頻繁。她觀察到，近幾年，對(duì)一些通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，臨床醫(yī)生也并不信任，醫(yī)生有時(shí)自己會(huì)先觀察一下臨床上的反饋，如果在療效和安全性上沒(méi)有太大問(wèn)題，“才敢放開(kāi)去用”。

實(shí)際上，很多醫(yī)生的反饋都是來(lái)自個(gè)體感受，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)此，國(guó)家醫(yī)保部門(mén)、藥監(jiān)部門(mén)有關(guān)人員接受采訪(fǎng)時(shí)建議，人們可以通過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒?，?duì)藥物療效進(jìn)行更科學(xué)、公正、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

張星一認(rèn)為，臨床反饋顯示，真正造成藥效區(qū)別的，往往是患者個(gè)體間的差異，“個(gè)體間的生理狀態(tài)差異可能會(huì)導(dǎo)致20％乃至更高的吸收差異，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)藥典標(biāo)準(zhǔn)中藥物本身的質(zhì)量差異。這一現(xiàn)象在許多緩釋片、控釋片、腸溶片等制劑的臨床實(shí)踐中尤為明顯”。

即使如此，多位專(zhuān)家指出，科學(xué)論證是一方面，更關(guān)鍵的是這些個(gè)體感受背后，反映出部分公眾對(duì)仿制藥的信任感缺失，該現(xiàn)象在近幾年尤其凸顯。

“患者找藥的現(xiàn)象現(xiàn)在非常普遍，每天都有很多人來(lái)問(wèn)我，你是醫(yī)藥代表，你知道這個(gè)藥哪兒能買(mǎi)到嗎？有些醫(yī)生會(huì)直接給患者寫(xiě)一個(gè)條，告訴患者院內(nèi)只有國(guó)產(chǎn)仿制藥，對(duì)應(yīng)的原研藥藥名是什么，建議自己去外面買(mǎi)。在哪兒能買(mǎi)到哪類(lèi)原研藥，已成為患者之間口口相傳的關(guān)鍵情報(bào)。”王楠感慨。

如何重建這種信任感？一些受訪(fǎng)專(zhuān)家指出，關(guān)鍵在于如何確保仿制藥質(zhì)量的持續(xù)可靠。

目前，對(duì)于過(guò)評(píng)后仿制藥的監(jiān)管，國(guó)內(nèi)以飛檢為主，監(jiān)管部門(mén)會(huì)不定期對(duì)生產(chǎn)企業(yè)突擊檢查，重點(diǎn)關(guān)注藥物質(zhì)量、生產(chǎn)過(guò)程和企業(yè)的質(zhì)量管理體系（GMP）。對(duì)于集采中選的仿制藥，監(jiān)管部門(mén)會(huì)進(jìn)行中選企業(yè)檢查和中選品種抽檢兩個(gè)“全覆蓋”，覆蓋的藥企已達(dá)600多家。但在前述臨床試驗(yàn)專(zhuān)家看來(lái)，飛檢只能在藥學(xué)層面進(jìn)行檢查，比如檢測(cè)藥品的性狀、含量、溶出曲線(xiàn)等是否與原研藥之間存在差異，但對(duì)醫(yī)生與患者而言，更重要的是藥物在真實(shí)世界中的有效性。

不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)是一個(gè)有效的辦法。在美國(guó)，仿制藥占處方藥總量比例也能達(dá)到90％，食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不僅進(jìn)行抽檢，并通過(guò)自愿報(bào)告的MedWatch平臺(tái)收集仿制藥的不良反應(yīng)事件，還會(huì)要求仿制藥企業(yè)定期提交安全性更新報(bào)告，特別是藥品上市后的前幾年，這些報(bào)告包括藥品使用效果及任何新的安全信息。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA可以要求對(duì)藥品添加新的警告。

此外，美國(guó)的仿制藥有時(shí)還面臨上市后再評(píng)估的處境，若有研究表明某藥品在長(zhǎng)期使用中發(fā)現(xiàn)了新的副作用或療效問(wèn)題，F(xiàn)DA會(huì)根據(jù)新的臨床數(shù)據(jù)要求對(duì)藥品進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)。若仿制藥在上市后出現(xiàn)嚴(yán)重的安全問(wèn)題，將被要求立即下架，懲罰相當(dāng)嚴(yán)厲。

在中國(guó)，過(guò)去幾年，仿制藥因質(zhì)量問(wèn)題而被嚴(yán)懲的案例并不多見(jiàn)。據(jù)藥監(jiān)部門(mén)最新統(tǒng)計(jì)，過(guò)去幾年，已經(jīng)使用的前9批1600多個(gè)集采中選產(chǎn)品中，共有9款藥品因質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)被取消中選資格，相關(guān)企業(yè)均受到嚴(yán)肅處理。例如，第五批國(guó)家集采中選品種注射用更昔洛韋，由湖北科益藥業(yè)生產(chǎn)，因不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，被暫停生產(chǎn)銷(xiāo)售。據(jù)了解，該問(wèn)題由山東省藥監(jiān)局飛檢時(shí)查出。

前述臨床試驗(yàn)專(zhuān)家建議，有關(guān)部門(mén)可以考慮在全國(guó)范圍內(nèi)建立和完善統(tǒng)一的藥品關(guān)鍵信息數(shù)據(jù)庫(kù)，并結(jié)合各地醫(yī)院的藥品使用和治療情況，建立基于區(qū)域健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的藥品有效性和安全性數(shù)據(jù)庫(kù)。這些真實(shí)世界數(shù)據(jù)將有助于監(jiān)管部門(mén)更好地開(kāi)展仿制藥上市后評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥品質(zhì)量問(wèn)題?！跋喈?dāng)于建立了一個(gè)更精準(zhǔn)和高效的藥物質(zhì)量管理監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)?！?/p>

在前述藥品政策專(zhuān)家看來(lái)，“何謂真正的一致性評(píng)價(jià)？是企業(yè)不同批次的藥物療效始終如一地保持和原研藥等效”。換言之，真正的藥品質(zhì)量應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是體系質(zhì)量。在這一體系下所生產(chǎn)的每一片藥片都是值得信任的，而要構(gòu)建這樣一套可持續(xù)的全過(guò)程藥品質(zhì)量控制體系，是相當(dāng)昂貴的，既包括硬件的建設(shè)與維護(hù)，也涉及軟件如管理人才的培養(yǎng)，“不是單純地用原料和制劑的工業(yè)成本就可以衡量”。

在他看來(lái)，圍繞一致性評(píng)價(jià)的種種挑戰(zhàn)，背后有一個(gè)重要的邏輯前提：在國(guó)內(nèi)以備案制為核心的藥品監(jiān)管體系下，藥品的質(zhì)量高度依賴(lài)企業(yè)的誠(chéng)信自律。備案制改革原本是為了和國(guó)際監(jiān)管體系接軌，以提高審批效率，但這一制度運(yùn)行順暢的先決條件是健全的法律與監(jiān)管體系，尤其是有強(qiáng)有力的懲罰政策與較高的違法成本。

“而現(xiàn)在中國(guó)的問(wèn)題是監(jiān)管資源不夠、監(jiān)管能力不足，部分藥企和CRO又缺乏足夠的誠(chéng)信自律，再加上集采低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)帶來(lái)的壓力，讓一些企業(yè)在利潤(rùn)空間很有限的情況下采取投機(jī)行為，引發(fā)仿制藥質(zhì)量下滑。”他說(shuō)。

實(shí)際上，集采低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)的壓力下，一些仿制藥企業(yè)為了進(jìn)一步降低成本，不得不開(kāi)始大幅裁員。在王楠看來(lái)，這會(huì)造成一種惡性循環(huán)。一方面，考慮到裁員風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)的求職者對(duì)進(jìn)入仿制藥企業(yè)的態(tài)度趨于謹(jǐn)慎，不利于仿制藥企的未來(lái)發(fā)展，“很多藥企現(xiàn)在招聘時(shí)都會(huì)注明，某產(chǎn)品幾年內(nèi)不會(huì)進(jìn)集采”；另一方面，由于人才培養(yǎng)無(wú)法跟上，也可能進(jìn)一步導(dǎo)致仿制藥的質(zhì)量下滑。

多位專(zhuān)家指出，目前，即便已進(jìn)入集采，國(guó)內(nèi)的仿制藥企業(yè)整體上的生存狀況仍然堪憂(yōu)。業(yè)內(nèi)流傳著一句話(huà)：“不通過(guò)馬上死，通過(guò)死得慢一些?！边@是因?yàn)椴煌ㄟ^(guò)審評(píng)，企業(yè)根本無(wú)法進(jìn)入市場(chǎng)；即便進(jìn)入了市場(chǎng)，利潤(rùn)空間也很低，難以覆蓋研發(fā)和生產(chǎn)成本。在多位受訪(fǎng)者看來(lái)，不能一味地采用單一的降價(jià)邏輯，把很多政府應(yīng)承擔(dān)的成本轉(zhuǎn)移到藥企身上，如果不進(jìn)行制度優(yōu)化，企業(yè)遲早不堪重負(fù)。

張星一表示，藥品帶量采購(gòu)是中國(guó)制藥工業(yè)發(fā)展到一定水平后的必然選擇，同時(shí)也是醫(yī)保資金效能優(yōu)化管理的重要手段。在此過(guò)程中，個(gè)別企業(yè)或機(jī)構(gòu)的違規(guī)行為需要嚴(yán)肅對(duì)待與懲處，但不能因此否定整個(gè)政策的合理性。未來(lái)隨著制度的進(jìn)一步完善，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)將在質(zhì)量提升、成本控制與醫(yī)患的合理選擇之間找到更好平衡。

（文中趙霖、王楠、秦宇、章琳為化名）