LSM、FIB-4與不同抗肝纖維化慢性乙型肝炎患者的肝臟Ishak評分相關(guān)性研究

【摘要】 目的：比較不同抗肝纖維化治療的慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B，CHB）肝硬化程度（liver stiffness measurement，LSM）、4因子纖維化指數(shù)（fibrosis-4 index，F(xiàn)IB-4）與肝纖維化病理分期（肝臟Ishak評分）的相關(guān)性。方法：選取宜春市人民醫(yī)院2022年1月—2023年6月收治的CHB患者137例進(jìn)行回顧性研究，患者均行肝穿刺活檢，通過Ishak評分系統(tǒng)將患者分為抗肝纖維化組（n=92）和未抗肝纖維化組（n=45），制定不同抗肝纖維化方案治療半年，將抗纖維化組患者根據(jù)治療方案不同分為鱉甲軟肝片組（n=34）、大黃蟄蟲片組（n=30）、扶正化瘀膠囊組（n=28）。對各組患者采用FibroTouch-B檢測LSM，全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測血小板（platelets，PLT），全自動(dòng)生化檢測儀檢測血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST），根據(jù)FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2）計(jì)算FIB-4，并進(jìn)行比較。采用Spearman分析不同抗纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關(guān)性。結(jié)果：抗纖維組與未抗纖維化組性別、年齡、PLT、ALT、LSM比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；抗纖維組AST、FIB-4均高于未抗纖維化組（Plt;0.05）；治療后，鱉甲軟肝片組、大黃蟄蟲片組、扶正化瘀膠囊組LSM、FIB-4及Ishak評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；在鱉甲軟肝片組中LSM與肝臟Ishak評分呈正相關(guān)（Plt;0.05），在扶正化瘀膠囊組中FIB-4、LSM與肝臟Ishak評分呈正相關(guān)（Plt;0.05），在大黃蟄蟲片組中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分無相關(guān)性（Pgt;0.05）。結(jié)論：不同抗肝纖維化治療方案對CHB患者的肝硬化評估存在差異。抗纖維化組的AST和FIB-4指數(shù)較未抗纖維化組顯著升高。在鱉甲軟肝片組中，LSM與肝臟Ishak評分呈正相關(guān)；扶正化瘀膠囊組則發(fā)現(xiàn)FIB-4和LSM與Ishak評分呈正相關(guān)，而大黃蟄蟲片組未見相關(guān)性。不同治療方案對肝硬化評估的影響不同。

【關(guān)鍵詞】 4因子纖維化指數(shù) 慢性乙型肝炎 肝纖維化 Ishak評分

Study on the Correlation between LSM， FIB-4， and Liver Ishak Scores in Patients with Chronic Hepatitis B Undergoing Different Anti-hepatic Fibrosis Treatment/WANG Kun， JIE Fangrong， PAN Jinping， SUN Xiuguang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： 0-082

[Abstract] Objective： To compare the correlation between liver stiffness measurement （LSM）， 4-factor fibrosis index （FIB-4）， and liver fibrosis histological staging （liver Ishak scores） in patients with chronic hepatitis B （CHB） undergoing different anti-fibrotic treatments. Method： A retrospective study was conducted on 137 CHB patients treated at Yichun People's Hospital from January 2022 to June 2023. All patients underwent liver biopsy， and were classified into the anti-fibrotic treatment group （n=92） and the non-anti-fibrotic treatment group （n=45） based on the Ishak scoring system. The anti-fibrotic group was further divided into three treatment subgroups： Biejia Ruangan Tablets group （n=34）， Dahuang Zhechong Tablets group （n=30）， and Fuzheng Huayu Capsules group （n=28）. For all groups， the FibroTouch-B was used to measure LSM， an automatic blood cell analyzer to count platelets （PLT）， and an automatic biochemical analyzer to test for serum alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）. The FIB-4 index was calculated as （age×AST）/（PLT×ALT1/2）. The results were compared， and the Spearman test was used to analyze the correlation between LSM， FIB-4， and liver Ishak scores in CHB patients under different anti-fibrotic treatments. Result： There were no significant differences in gender， age， PLT， ALT， and LSM between the anti-fibrotic and non-anti-fibrotic groups （Pgt;0.05）. However， AST and FIB-4

were higher in the anti-fibrotic group compared to the non-anti-fibrotic group （Plt;0.05）. After treatment， there were no significant differences in LSM， FIB-4， or Ishak scores among the three treatment subgroups （Pgt;0.05）. In the Biejia Ruangan Tablets group， LSM was positively correlated with the Ishak score （Plt;0.05）. In the Fuzheng Huayu Capsules group， both FIB-4 and LSM showed a positive correlation with the Ishak score （Plt;0.05）， while in the Dahuang Zhechong Tablets group， no significant correlation was found between LSM， FIB-4， and the Ishak score （Pgt;0.05）. Conclusion： Different anti-fibrotic therapies have varying effects on the assessment of liver cirrhosis in CHB patients. AST and FIB-4 levels are significantly higher in the anti-fibrotic treatment group. In the Biejia Ruangan Tablets group， LSM is positively correlated with the Ishak score， while in the Fuzheng Huayu Capsules group， both FIB-4 and LSM were positively correlated with the Ishak score. However， no significant correlations were found in the Dahuang Zhechong Tablets group. These findings suggest that different treatment regimens have different effects on the assessment of cirrhosis.

[Key words] 4-factor fibrosis index Chronic hepatitis B Liver fibrosis Ishak score

First-author's address： Department of Hepatology， Yichun People's Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.018

隨著世界衛(wèi)生組織提出“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo)，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）及其引發(fā)的肝纖維化問題引起全球關(guān)注[1]。肝纖維化是慢性乙型病毒性肝炎病情進(jìn)展的標(biāo)志，其早期診斷和治療對防止肝硬化和肝癌至關(guān)重要[2]。近年來，無創(chuàng)檢測技術(shù)FibroTouch及4因子纖維化指數(shù)（fibrosis-4 index，F(xiàn)IB-4）因其操作簡便、風(fēng)險(xiǎn)低，成為肝纖維化評估的重要工具。FibroTouch通過測量肝硬度間接評估肝纖維化[3]，F(xiàn)IB-4指數(shù)則結(jié)合年齡、血小板計(jì)數(shù)和肝功能測試為肝纖維化提供了另一種無創(chuàng)評估方法[4]。然而，肝臟Ishak評分系統(tǒng)，通過直接觀察肝臟組織病理變化，仍是評估肝纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。盡管已有多種藥物和生物治療方法應(yīng)用于臨床，現(xiàn)有研究往往缺乏對肝硬化程度（liver stiffness measurement，LSM）、FIB-4指數(shù)與Ishak評分相關(guān)性的深入分析，限制了這些工具的精確度和廣泛適用性。鑒于此，本研究致力于探索不同抗肝纖維化治療策略下，F(xiàn)ibroTouch技術(shù)與FIB-4指數(shù)在CHB患者中的應(yīng)用價(jià)值及其與肝臟Ishak評分之間的關(guān)聯(lián)性，為臨床提供一種更為科學(xué)和精準(zhǔn)的肝纖維化評估工具，從而促進(jìn)個(gè)性化治療方案的制定。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取宜春市人民醫(yī)院2022年1月—2023年6月收治的CHB患者137例進(jìn)行回顧性研究，患者均行肝穿刺活檢，通過Ishak評分系統(tǒng)將患者分為抗肝纖維化組（n=92）和未抗肝纖維化組（n=45）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲，性別不限；（2）符合文獻(xiàn)[5]《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）HBsAg陽性至少6個(gè)月以上，HBV-DNA陽性；（4）膽紅素及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常值上限3倍以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴(yán)重或終末期肝?。唬?）不可控制的心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道嚴(yán)重原發(fā)病；（3）精神??；（4）過敏體質(zhì)或?qū)λ弥兴庍^敏；（5）孕婦或哺乳期婦女；（6）合并其他嗜肝病毒感染所致的肝臟疾?。唬?）酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪肝、中藥、化學(xué)物品或其他因素引起的肝損害；（8）研究者認(rèn)為不宜入選本試驗(yàn)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（【2022】醫(yī)倫審第（100）號）。

1.2 方法

1.2.1 血清學(xué)指標(biāo)檢測 （1）血小板計(jì)數(shù)（platelets，PLT）：早晨抽取患者2 mL血液，使用EDTA-K2作抗凝劑，進(jìn)行重復(fù)混勻處理后。使用SYSMEX XN-1000全自動(dòng)血液分析儀（生產(chǎn)廠家：希森美康公司）進(jìn)行測定，PLT參考范圍：（125～350）×109/L。

（2）血清ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）檢測：采集患者清晨5 mL血液，經(jīng)促凝血?jiǎng)┗靹?，利用ADVIA 2400全自動(dòng)生化檢測儀（生產(chǎn)廠家：西門子有限公司）進(jìn)行測定，ALT參考范圍：10～49 U/L，AST參考范圍：0～34 U/L。

1.2.2 肝臟穿刺活檢組織病理學(xué)檢查 經(jīng)宜春市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，患者簽署知情同意書，均在超聲引導(dǎo)下接受穿刺檢測，使用GALLINI S.R.L.品牌的活檢槍及16G活檢針在FibroTouch檢查區(qū)域進(jìn)行組織采集，確保獲取組織長度≥15 mm，將采集到的標(biāo)本用10%甲醛溶液固定，并采用石蠟包埋及切片處理，進(jìn)行HE染色和網(wǎng)狀纖維染色。經(jīng)宜春市人民醫(yī)院病理科及中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的病理科病理醫(yī)師進(jìn)行閱片診斷。根據(jù)文獻(xiàn)[6]《病毒性肝炎防治方案》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用Ishak評分系統(tǒng)對所獲組織肝纖維化程度分為S0（無纖維化，Ishak評分為1分）、S1（輕度纖維化，Ishak評分為1或2分）、S2或S3（中度纖維化，Ishak評分為3或4分）、S4（重度纖維化，Ishak評分為3或4分）、S5或S6（重度纖維化，肝硬化Ishak評分為5或6分）。根據(jù)肝組織炎癥活動(dòng)程度分為G0（匯管區(qū)及周圍、小葉內(nèi)無炎癥活動(dòng)）、G1（匯管區(qū)炎癥，小葉內(nèi)變性及少數(shù)點(diǎn)狀壞死）、G2（匯管區(qū)及周圍輕度PN或嗜酸小體，小葉內(nèi)變性，點(diǎn)、灶狀壞死）、G3（匯管區(qū)及周圍中度PN，小葉內(nèi)融合壞死或見PN）、G4（匯管區(qū)及周圍中度PN，小葉內(nèi)BN廣泛，累及多個(gè)小葉壞死）[7]。肝硬化程度S2以上且炎癥活動(dòng)為G3和G4的患者歸為抗肝纖維化組，其余歸為未抗肝纖維化組。

1.2.3 肝臟硬度檢測 采用海斯凱爾FibroTouch-B檢測LSM。測量時(shí)患者通常為仰臥位，并將右手置于頭部下方，以便暴露右側(cè)胸腹部第5～10肋間，選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢測點(diǎn)，使用B型超聲探頭進(jìn)行定位時(shí)，探頭應(yīng)垂直皮膚，且避免接觸肝臟內(nèi)的大血管等重要組織，以減少檢測誤差，觀察壓力指示器過程中，指示器顯示綠色，同時(shí)屏幕上的M波形應(yīng)呈現(xiàn)強(qiáng)度一致且分布均勻的特征，A波形應(yīng)保持線性，可開始檢測，當(dāng)四分位間距與中位數(shù)的比值（IQR/med）lt;10％，認(rèn)為此次測量數(shù)據(jù)有效，連續(xù)有效檢測10次，采用測量值的中位數(shù)作為最終的F值（單位：kPa）。

1.2.4 FIB-4 參考文獻(xiàn)[8]《肝纖維化診斷及治療共識（2019年）》中FIB-4計(jì)算公式=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2）。

1.2.5 治療方法及分組 將肝硬化程度S2以上且炎癥活動(dòng)為G3和G4的患者92例歸為抗肝纖維化組，其余45例歸為未抗肝纖維化組。并根據(jù)抗纖維化治療方案不同，將抗纖維化組患者分為三組，鱉甲軟肝片組（34例）接受鱉甲軟肝片治療（生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z19991011，規(guī)格：每片重0.51 g）4片/次，3次/d，大黃蟄蟲片組（30例）接受大黃蟄蟲片組治療（生產(chǎn)廠家：江西青春康源制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20060179，規(guī)格：每片重0.52 g）4片/次，2次/d，扶正化瘀膠囊組（28例）接受扶正化瘀膠囊治療（生產(chǎn)廠家：上海黃海制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20020073，規(guī)格：每粒裝0.3 g）5粒/次，3次/d，服用方式均為口服，治療周期為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）肝硬化程度：通過FibroTouch-B設(shè)備檢測LSM，觀察時(shí)間為治療前。（2）FIB-4指數(shù)：采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測定血小板（PLT），使用全自動(dòng)生化檢測儀測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），根據(jù)公式計(jì)算FIB-4指數(shù)，觀察時(shí)間為治療前。（3）三組不同抗肝纖維化治療后患者的FIB-4及LSM。（4）不同抗肝纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 25.0軟件統(tǒng)計(jì)分析所得數(shù)據(jù)，使用Kolmogorov-Smirnov統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來檢驗(yàn)測量數(shù)據(jù)的正態(tài)性。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布且方差不齊的以M（P25，P75）表示，組間采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間采用字2檢驗(yàn)。采用Spearman檢驗(yàn)在不同抗纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關(guān)性，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗肝纖維化組與未抗肝纖維化組患者基本特征比較

兩組性別、年齡、PLT、ALT及LSM水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），抗纖維化組AST及FIB-4均高于未抗肝纖維化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 三組不同抗肝纖維化治療患者的FIB-4及LSM比較

治療后，鱉甲軟肝片組、大黃蟄蟲片組、扶正化瘀膠囊組FIB-4、LSM、Ishak評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 不同抗肝纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關(guān)性

采用Spearman分析在不同抗纖維治療的CHB患者中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分的相關(guān)性結(jié)果顯示，F(xiàn)IB-4在扶正化瘀膠囊組與肝臟Ishak評分呈正相關(guān)；LSM在鱉甲軟肝片組、扶正化瘀膠囊組中與肝臟Ishak評分呈正相關(guān)（Plt;0.05），在大黃蟄蟲片組中LSM、FIB-4與肝臟Ishak評分無相關(guān)性（Pgt;0.05），見表3。

3 討論

CHB在中國的流行狀況依然嚴(yán)峻，根據(jù)《2019年中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》的數(shù)據(jù)顯示，新報(bào)告乙型肝炎患者人數(shù)自2013年以來呈現(xiàn)波動(dòng)變化趨勢，特別是2017年以后，新增患者數(shù)量有所增長[9]。這一現(xiàn)象凸顯了HBV感染的持續(xù)公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)及其對患者健康造成的重大威脅。若HBV感染未能得到及時(shí)和有效的治療，會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化乃至肝癌，這不僅嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，還顯著降低生存率[10-11]。近年來，隨著對HBV生命周期和宿主反應(yīng)機(jī)制研究的深入，針對CHB的治療策略也在不斷進(jìn)展和更新。目前，抗病毒治療仍是控制HBV復(fù)制、減少肝臟病理損傷的主要手段，新近開發(fā)的核苷（酸）類似物，如恩替卡韋等已被證明能有效抑制HBV復(fù)制，改善肝功能，降低肝纖維化和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。盡管抗病毒治療能夠有效控制病毒復(fù)制，降低肝臟炎癥，但在肝纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)方面，其療效仍有限[15-16]。此外，中藥制劑因其多成分、多途徑作用的特性，在抗肝纖維化治療中顯示出潛在的應(yīng)用價(jià)值，但缺乏系統(tǒng)的評估和對比分析。為了綜合評估現(xiàn)有治療措施的療效及其對肝纖維化程度的影響，本研究通過對比分析不同中藥治療方法對肝功能指標(biāo)、肝纖維化程度及病毒載量等評估指標(biāo)的影響，驗(yàn)證和優(yōu)化中藥制劑治療在抗肝纖維化治療中的應(yīng)用潛力，為臨床提供更為準(zhǔn)確的治療效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從而促進(jìn)CHB患者治療策略的優(yōu)化和個(gè)性化治療的實(shí)施。

本研究的結(jié)果顯示，抗肝纖維化組與未抗肝纖維化組在AST和FIB-4方面具有顯著差異，特別是FIB-4，可反映肝纖維化程度。黃輝紅[17]研究通過將復(fù)方鱉甲軟肝片與恩替卡韋結(jié)合應(yīng)用于CHB伴肝纖維化的患者身上，觀察到不僅有助于提升患者的肝臟功能，還能有效增強(qiáng)免疫應(yīng)答能力，并減緩肝纖維化的發(fā)展速度。本研究在對不同抗肝纖維化治療（鱉甲軟肝片組、大黃蟄蟲片組、扶正化瘀膠囊組）的FIB-4和LSM比較中，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），表明治療策略對于改善肝纖維化的生物標(biāo)志物水平具有相似的效果。在陳日霞[18]的研究中發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊以丹參作為核心成分，發(fā)揮活血化瘀、涼血消腫及清熱止痛的作用；同時(shí)，輔以發(fā)酵蟲草菌粉補(bǔ)充精氣，桃仁和松花粉共同促進(jìn)血液循環(huán)并緩解內(nèi)部炎癥，絞股藍(lán)及制五味子則分別負(fù)責(zé)增強(qiáng)身體免疫、止咳和調(diào)節(jié)體內(nèi)水平。這一復(fù)合藥方通過協(xié)同作用，有效促進(jìn)肝臟健康，對抗肝纖維化的發(fā)展。FIB-4在扶正化瘀膠囊組與肝臟Ishak評分呈正相關(guān)，以及LSM在鱉甲軟肝片組和扶正化瘀膠囊組中與肝臟Ishak評分呈正相關(guān)（Plt;0.05），強(qiáng)調(diào)了這些非侵入性指標(biāo)在評估特定治療方法下對肝纖維化程度評價(jià)的潛在價(jià)值[19]。郝岸華等[20]針對CHB患者，特別肝纖維化分期在S2至S4范圍內(nèi)的個(gè)體，觀察發(fā)現(xiàn)LSM值及S指數(shù)均明顯高于纖維化程度較低的群體，強(qiáng)調(diào)了LSM和S指數(shù)作為評估肝纖維化程度的重要性能指標(biāo)，為識別和監(jiān)測CHB患者肝纖維化進(jìn)展提供了有效工具。

綜上所述，F(xiàn)IB-4和LSM作為非侵入性指標(biāo)在評估抗肝纖維化治療效果方面具有潛力，在不同治療組間的變化無意義，因此需結(jié)合更多生物標(biāo)志物和臨床指標(biāo)評估治療效果。研究應(yīng)探索更多綜合診斷工具，以提高對CHB患者肝纖維化程度評估的準(zhǔn)確性和敏感性，進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)性化治療策略。

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（收稿日期：2024-05-24） （本文編輯：何玉勤）