自主神經(jīng)調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

【摘要】 神經(jīng)病理性疼痛是一種常見(jiàn)的以神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病為病理性基礎(chǔ)的疼痛感受，其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明確，與神經(jīng)損傷、炎癥反應(yīng)、免疫失調(diào)、代謝紊亂等密切相關(guān)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)改變相關(guān)，在其臨床癥候群中往往伴隨著各種各樣自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)，探究自主神經(jīng)系統(tǒng)參與神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病的作用機(jī)制有利于尋找新的治療靶點(diǎn)。在本綜述中，闡述了自主神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛傳導(dǎo)通路之間的解剖學(xué)關(guān)聯(lián)，總結(jié)了自主神經(jīng)系統(tǒng)參與神經(jīng)病理性疼痛的潛在的作用環(huán)節(jié)及其可能機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】 自主神經(jīng) 神經(jīng)病理性疼痛 疼痛傳導(dǎo)

Research Advances of Autonomic Nervous System in the Regulation of Neuropathic Pain/JIANG Xiaohua， LIU Yabin， CHEN Guowu. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -188

[Abstract] Neuropathic pain is a common pain sensation based on nervous system injury or disease. Its etiology is complex and its pathogenesis is unclear. It is closely related to nerve injury， inflammatory reaction， immune disorder and metabolic disorder. More and more studies have found that the occurrence of neuropathic pain is related to changes in the activity of autonomic nervous system， which is often accompanied by various manifestations of autonomic nervous system disorders in its clinical symptoms. Exploring the mechanism of autonomic nervous system's involvement in the pathogenesis of neuropathic pain is conducive to finding new therapeutic targets. In this review， the anatomical relationship between autonomic nervous system and pain pathways was elucidated， and the potential role of autonomic nervous system in neuropathic pain and its possible mechanisms were summarized.

[Key words] Autonomic nerves Neuropathic pain Pain conduction

First-author's address： Clinical Medical College of Jining Medical University， Jining 272000， China.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.041

神經(jīng)病理性疼痛是指各種原因造成的神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛感受[1]，其具體的病理生理機(jī)制仍不明確，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生常常伴隨著各種自主神經(jīng)功能紊亂的臨床表現(xiàn)，如三叉神經(jīng)疼痛癥狀與同側(cè)顱自主神經(jīng)特征相關(guān)（如流淚、結(jié)膜充血、鼻塞和鼻漏）[2]；小纖維神經(jīng)病變的臨床癥狀可能以感覺(jué)/自主神經(jīng)分離癥狀為特征，如出汗異常、口干、皮膚色素減退和呼吸道運(yùn)動(dòng)性下降[3]；腸神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)受到自主神經(jīng)反射的影響而引起，如腸道麻痹等相關(guān)癥狀[4]。自主神經(jīng)系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能并維持人體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)合的同時(shí)，它可以自主發(fā)揮作用。自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，通常情況下起相反的作用[5]。本文就自主神經(jīng)系統(tǒng)參與神經(jīng)病理性疼痛的研究做一綜述。

1 自主神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛傳導(dǎo)通路的解剖聯(lián)系

傷害性感受系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)完整的神經(jīng)系統(tǒng)的兩個(gè)組成部分，它們均對(duì)軀體或內(nèi)臟感覺(jué)輸入做出反應(yīng)，傷害性感受神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)在前腦、腦干、脊髓和外周的水平上相互作用并啟動(dòng)自主、鎮(zhèn)痛和行為反應(yīng)。

1.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)

自主神經(jīng)纖維由節(jié)前神經(jīng)元和節(jié)后神經(jīng)元組成，節(jié)前神經(jīng)元分布在腦干或脊髓中，節(jié)后神經(jīng)元支配靶器。交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的位于脊髓的胸、腰椎節(jié)段，構(gòu)成自主神經(jīng)系統(tǒng)的“胸腰椎部分”；副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元位于中腦、腦橋、延髓和骶脊髓，構(gòu)成自主神經(jīng)系統(tǒng)的“顱骶部分”[6]。它們均受到自主神經(jīng)中樞網(wǎng)絡(luò)（central autonomic network，CAN）的調(diào)控，自主神經(jīng)中樞網(wǎng)絡(luò)主要位于前腦和腦干區(qū)域，前腦區(qū)域包括中扣帶皮層、前扣帶皮層、島葉皮層、下丘腦和杏仁核，腦干結(jié)構(gòu)包括中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核、孤束核、延髓頭端腹外側(cè)、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)等[7]。它們整合內(nèi)臟傳入信息并調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)[8]。

1.2 疼痛傳導(dǎo)通路

疼痛的傳導(dǎo)可分為3級(jí)：痛覺(jué)通過(guò)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元（Aδ纖維和C纖維）傳到疼痛的初級(jí)中樞—脊髓背角，在脊髓背角經(jīng)脊髓丘腦側(cè)束上行經(jīng)某些腦干區(qū)域（如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核、孤束核）后直達(dá)丘腦，丘腦軸突經(jīng)內(nèi)囊投射到疼痛涉及的大腦網(wǎng)絡(luò)，即“疼痛矩陣”（pain neuromatrix，PNM）[9]，它由許多皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)組成，包括島葉皮層、前扣帶皮層、后頂葉皮層、前額葉皮層和丘腦[10]。

1.3 自主神經(jīng)與疼痛通路的聯(lián)系

在大腦皮層區(qū)域，島葉皮層和前扣帶皮層同時(shí)參與PNM與CAN的構(gòu)成。島葉皮層被認(rèn)為是人類疼痛處理的主要體感區(qū)域[11]，它接受疼痛信號(hào)的傳入并投射到自主神經(jīng)中樞網(wǎng)絡(luò)，刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生自主神經(jīng)活動(dòng)[12]。前扣帶皮層的活動(dòng)不僅與疼痛期間發(fā)生的交感神經(jīng)反應(yīng)和皮膚傳導(dǎo)反應(yīng)相關(guān)，而且參與下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞[13]。島葉皮層、前扣帶皮層同時(shí)參與CAN和PNM的構(gòu)成，這為Karri等[10]提出的PNM-CAN機(jī)制（即PNM能夠?qū)AN活性產(chǎn)生調(diào)節(jié)）提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。正常情況下，PNM對(duì)CAN的影響較小，但在脊髓損傷的神經(jīng)病理性疼痛患者中，疼痛誘導(dǎo)PNM的活動(dòng)增加并導(dǎo)致PNM與CAN關(guān)聯(lián)性增強(qiáng)，PNM活動(dòng)引起CAN功能改變，可引起副交感神經(jīng)張力降低[14]。Huynh等[15]也指出脊髓損傷的神經(jīng)病理性疼痛患者中，前額葉皮層與丘腦的連接性更強(qiáng)，神經(jīng)病理性疼痛的嚴(yán)重程度與島葉皮層和丘腦的連接程度呈正相關(guān)。

除了在大腦皮層的相互作用，腦干疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)作為自主神經(jīng)中樞網(wǎng)絡(luò)的一部分，二者在腦干水平也有密切聯(lián)系。其中最為重要的結(jié)構(gòu)是導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，其主要包括4個(gè)細(xì)胞柱，分別為背內(nèi)側(cè)區(qū)、背外側(cè)區(qū)、外側(cè)區(qū)及腹外側(cè)區(qū)[16]。外側(cè)區(qū)主要接受皮膚傷害性刺激，引發(fā)交感神經(jīng)活動(dòng)和深度鎮(zhèn)痛。腹外側(cè)區(qū)接收來(lái)自肌肉和內(nèi)臟的傷害感受輸入，引發(fā)副交感神經(jīng)活動(dòng)[17]。

除了向腦干、前腦提供輸入外，脊髓丘腦束神經(jīng)元還將感覺(jué)信息傳遞到脊髓側(cè)角中的胸腰交感神經(jīng)，引起交感神經(jīng)的活動(dòng)。傳遞疼痛信號(hào)的感覺(jué)神經(jīng)元主要位于脊髓的Ⅰ、Ⅴ板層，在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生時(shí)，這些神經(jīng)元的樹(shù)突可延伸至其他板層，如交感神經(jīng)所在的Ⅶ板層，從而引起交感神經(jīng)的活動(dòng)[17]。

在外周，周圍神經(jīng)損傷后觀察到交感神經(jīng)纖維開(kāi)始芽生，在一些背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia， DRG）神經(jīng)元大細(xì)胞胞體周圍形成籃狀結(jié)構(gòu)。這種交感神經(jīng)芽生形成的籃狀結(jié)構(gòu)被認(rèn)為與交感-感覺(jué)耦連有關(guān)，是神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制之一[18]。除了與損傷神經(jīng)相連的DRG之外，在神經(jīng)損傷區(qū)或組織炎癥和損傷區(qū)遠(yuǎn)處的傳入神經(jīng)纖維、傳入神經(jīng)末梢的感受器及慢性壓迫的背根神經(jīng)節(jié)等部位均存在交感-感覺(jué)耦連現(xiàn)象[19]。此外，在初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的胞體和末梢，α-腎上腺素能受體的增生也是神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的機(jī)制之一。綜上所述，自主神經(jīng)在大腦皮層、腦干、脊髓及外周參與疼痛調(diào)節(jié)，在疼痛調(diào)節(jié)的多個(gè)環(huán)節(jié)起著重要作用。

2 交感神經(jīng)調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛

在健康個(gè)體中，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)脊髓外側(cè)束的交感神經(jīng)細(xì)胞，抑制傷害感受器以減輕急性疼痛。矛盾的是，在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活可能會(huì)增加疼痛，并導(dǎo)致交感神經(jīng)維持性疼痛（sympathetic maintenance pain， SMP）[20]。在臨床上，許多神經(jīng)性疼痛疾病與SMP有關(guān)，SMP交感神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度活躍，交感神經(jīng)阻滯或腎上腺素受體阻滯劑可以部分緩解SMP[21]，在建立大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎（spinal nerve ligation，SNL）模型前后采用交感神經(jīng)切除均可減輕神經(jīng)病理性疼痛[22-23]。交感神經(jīng)調(diào)控疼痛的機(jī)制并不明確，神經(jīng)電活動(dòng)、炎癥、細(xì)胞因子、兒茶酚胺類物質(zhì)等因素可能參與交感神經(jīng)對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)控。

2.1 神經(jīng)電活動(dòng)

損傷神經(jīng)元胞體會(huì)產(chǎn)生大量異位自發(fā)放電等異常電活動(dòng)，這些異常電活動(dòng)傳入中樞后便表現(xiàn)為自發(fā)痛、痛覺(jué)過(guò)敏及痛覺(jué)感覺(jué)異常等慢性神經(jīng)病理性疼痛，離子通道蛋白尤其是鈉離子通道的積聚是自發(fā)放電的主要原因[18，24]。Xie等[25]在大鼠SNL模型觀察到被交感神經(jīng)纖維包圍的感覺(jué)神經(jīng)元更有可能表現(xiàn)出自發(fā)性活動(dòng)和興奮性增加，并指出神經(jīng)電活動(dòng)與交感神經(jīng)芽生之間可能存在相互促進(jìn)的關(guān)系。

2.2 炎癥、細(xì)胞因子

炎癥反應(yīng)有利于神經(jīng)損傷后的組織恢復(fù)，但持續(xù)性炎癥是有害的并參與神經(jīng)性疼痛[26-27]。受損神經(jīng)周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)，激活并募集免疫細(xì)胞，然后免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、趨化因子和促炎介質(zhì)，從而改變疼痛信號(hào)在神經(jīng)干、背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體和脊髓背角突觸末端的傳遞[28]。交感神經(jīng)是神經(jīng)系統(tǒng)中免疫調(diào)節(jié)的主要成分，可能通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)以促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛，同時(shí)炎癥也促進(jìn)交感神經(jīng)的芽生[29]，Xie等[30]通過(guò)切斷進(jìn)入腰4、5神經(jīng)根附近的同側(cè)脊神經(jīng)灰支進(jìn)行了“微交感神經(jīng)切除術(shù)”，發(fā)現(xiàn)DRG局部炎癥和外周炎癥模型引起的疼痛行為顯著持續(xù)減少，并且減少了巨噬細(xì)胞的增加。

2.3 去甲腎上腺素及其受體

交感神經(jīng)分別在中樞、外周釋放不同的神經(jīng)遞質(zhì)以參與疼痛調(diào)控。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，交感神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)主要是去甲腎上腺素，主要作用于α腎上腺素能受體，背根神經(jīng)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元也是α腎上腺素能受體的主要效應(yīng)細(xì)胞[31]。神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生時(shí)，交感神經(jīng)芽生的同時(shí)還伴隨DRG神經(jīng)元上α2-腎上腺素受體表達(dá)上調(diào)。芽生的交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素直接或間接作用于感覺(jué)神經(jīng)元上的α受體進(jìn)而對(duì)神經(jīng)病理性疼痛進(jìn)行調(diào)控[32]。Eisenach等[33]指出α2-腎上腺素受體在神經(jīng)病理性疼痛中是主要起抑制作用的，后來(lái)的部分研究也支持這一觀點(diǎn)[34]，但另外一些研究則提出了相反觀點(diǎn)[29，35]。與爭(zhēng)議的α2-腎上腺素受體不同，α1-腎上腺素受體被大部分學(xué)者認(rèn)為在神經(jīng)病理性疼痛中起促進(jìn)作用[36-37]。Drummond等[37]在坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎的神經(jīng)病理性疼痛模型中，觀察到在受傷的坐骨神經(jīng)、真皮中的非肽能傷害性傳入神經(jīng)上的α1-腎上腺素受體表達(dá)增強(qiáng)。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，去甲腎上腺素能系統(tǒng)表現(xiàn)出對(duì)疼痛的抑制作用，這種疼痛抑制作用可能與α2-腎上腺素受體更加相關(guān)[38-41]。藍(lán)斑核-脊髓背角是緩解神經(jīng)病理性疼痛的重要通路[39]，該通路的激活通過(guò)增加去甲腎上腺素的釋放可以減少脊髓背角中星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎癥來(lái)減輕小鼠的神經(jīng)病理性疼痛[42]。除了去甲腎上腺素能系統(tǒng)，多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)可能也參與神經(jīng)病理性疼痛的抑制[43-44]。綜上，神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生時(shí)，去甲腎上腺素在外周與中樞似乎起著相反作用。

3 副交感神經(jīng)與神經(jīng)病理性疼痛

副交感神經(jīng)可能參與疼痛的下行抑制調(diào)節(jié)，這在一定程度上解釋了副交感神經(jīng)的抗傷害感受作用[45]。副交感神經(jīng)調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛的研究較少，但有限的研究似乎支持在疼痛發(fā)生時(shí)，副交感神經(jīng)的活動(dòng)呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)[10，14，46-49]。一項(xiàng)評(píng)估慢性疼痛狀態(tài)下的心率變異性的Meta分析指出，與健康對(duì)照組相比，慢性疼痛患者的副交感神經(jīng)激活程度更低[46]。Provan等[48]發(fā)現(xiàn)在炎癥性關(guān)節(jié)病患者中心臟副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)水平較低。Karri等[10，14]在患有慢性神經(jīng)性疼痛的脊髓損傷患者中觀察到副交感神經(jīng)張力降低，并且在進(jìn)行呼吸控制的電刺激（breathing-controlled electrical stimulation， BreEStim）后，患者表現(xiàn)出副交感神經(jīng)張力的增加，這種副交感神經(jīng)恢復(fù)與鎮(zhèn)痛作用相關(guān)。

另有研究指出，在健康受試者和疼痛患者中，較強(qiáng)的副交感神經(jīng)活動(dòng)與疼痛感知的降低有關(guān)，并認(rèn)為男性和女性在疼痛的自主調(diào)節(jié)方面存在差異。與男性相比，女性雖然表現(xiàn)出更高的副交感神經(jīng)活性，但女性的疼痛調(diào)節(jié)的效率更低，對(duì)疼痛的感知更加敏感[47]。

4 小結(jié)及展望

自主神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛傳導(dǎo)通路在大腦皮層、腦干、脊髓及外周水平相互聯(lián)系，二者均參與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生、發(fā)展。目前的研究大多集中于交感神經(jīng)與神經(jīng)病理性疼痛之間的調(diào)控，并已經(jīng)提出了許多可能的機(jī)制，如神經(jīng)芽生、神經(jīng)電活動(dòng)、炎癥等，但其完整的作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制仍未完全闡明。目前，針對(duì)這些作用靶點(diǎn)的藥物正在研發(fā)，如亞型特異性鈉通道阻滯劑、鉀通道激動(dòng)劑等，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)也通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療神經(jīng)病理學(xué)疼痛。不同于對(duì)交感神經(jīng)密切關(guān)注，關(guān)于副交感神經(jīng)調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛的研究較為有限，但似乎都表明在神經(jīng)病理性疼痛中副交感神經(jīng)張力下降，副交感神經(jīng)活動(dòng)的恢復(fù)對(duì)神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)出抑制作用，但有關(guān)的機(jī)制仍待闡明。相信隨著自主神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)系更加清晰，神經(jīng)病理性疼痛的治療將邁入一個(gè)新的臺(tái)階。

參考文獻(xiàn)

[1] JENSEN T S，BARON R，HAANP?? M，et al.A new definition of neuropathic pain[J].Pain，2011，152（10）：2204-2205.

[2] ARSLAN D，üNAL? I.Interactions between the painful disorders and the autonomic nervous system[J].Agri，2022，34（3）：155-165.

[3] DEVIGILI G，CAZZATO D，LAURIA G.Clinical diagnosis and management of small fiber neuropathy： an update on best practice[J].Expert Rev Neurother，2020，20（9）：967-980.

[4] DREWES A M，OLESEN A E，F(xiàn)ARMER A D，et al.Gastrointestinal pain[J].Nat Rev Dis Primers，2020，6（1）：1-16.

[5] HENKE A M，BILLINGTON Z J，GATER D J.Autonomic dysfunction and management after spinal cord injury： a narrative review[J].J Pers Med，2022，12（7）：1110.

[6] ROCHE F，PICHOT V，MOUHLI-GASMI L，et al.Anatomy and physiology of the autonomic nervous system： implication on the choice of diagnostic/monitoring tools in 2023[J].Rev Neurol（Paris），2024，180（1/2）：42-52.

[7] SKLEROV M，DAYAN E，BROWNER N.Functional neuroimaging of the central autonomic network： recent developments and clinical implications[J].Clin Auton Res，2019，29（6）：555-566.

[8] BENARROCH E E.Physiology and pathophysiology of the autonomic nervous system[J].Continuum （Minneap Minn），2020，26（1）：12-24.

[9] YAO D，CHEN Y，CHEN G.The role of pain modulation pathway and related brain regions in pain[J].Rev Neurosci，2023，34（8）：899-914.

[10] KARRI J，LI S，ZHANG L，et al.Neuropathic pain modulation after spinal cord injury by breathing-controlled electrical stimulation （BreEStim） is associated with restoration of autonomic dysfunction[J].J Pain Res，2018，11：2331-2341.

[11] LABRAKAKIS C.The role of the insular cortex in pain[J].Int J Mol Sci，2023，24（6）：5736.

[12] CORTELLI P，PIERANGELI G.Chronic pain-autonomic interactions[J].Neurol Sci，2003，Suppl 2：S68-S70.

[13] AUVICHAYAPAT P，KEERATITANONT K，JANYACHAREON T，

et al.The effects of transcranial direct current stimulation on metabolite changes at the anterior cingulate cortex in neuropathic pain： a pilot study[J].J Pain Res，2018，11：2301-2309.

[14] KARRI J，LI S，CHEN Y T，et al.Observations of autonomic variability following central neuromodulation for chronic neuropathic pain in spinal cord injury[J].Neuromodulation，2021，24（3）：427-433.

[15] HUYNH V，LüTOLF R，ROSNER J，et al.Supraspinal nociceptive networks in neuropathic pain after spinal cord injury[J].Hum Brain Mapp，2021，42（12）：3733-3749.

[16]杜宜楠，馬寧，張海波，等.導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在痛覺(jué)調(diào)控過(guò)程中作用的研究進(jìn)展[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2019，35（6）：675-679.

[17] BENARROCH E E.Pain-autonomic interactions：a selective review[J].Clin Auton Res，2001，11（6）：343-349.

[18]祁琪，魯亞成，李飛，等.背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)纖維芽生與神經(jīng)病理性痛[J].解剖學(xué)雜志，2023，46（4）：331-334.

[19] NASCIMENTO F P，MAGNUSSEN C，YOUSEFPOUR N，et al.

Sympathetic fibre sprouting in the skin contributes to pain-related behaviour in spared nerve injury and cuff models of neuropathic pain[J].Mol Pain，2015，11：59.

[20] PHUPHANICH M E，CONVERY Q W，NANDA U，et al.

Sympathetic blocks for sympathetic pain[J].Phys Med Rehabil Clin N Am，2022，33（2）：455-474.

[21] KIM J，YUN M，HAN A H，et al.Thoracic sympathetic ganglion blocks：real-world outcomes in 207 chronic pain patients[J].Reg Anesth Pain Med，2024，49（7）：528-535.

[22] XIE W，STRONG J A，ZHANG J M.Increased excitability and spontaneous activity of rat sensory neurons following in vitro stimulation of sympathetic fiber sprouts in the isolated dorsal root ganglion[J].Pain，2010，151（2）：447-459.

[23] XIE W，STRONG J A，ZHANG J M.Localized sympathectomy reduces peripheral nerve regeneration and pain behaviors in 2 rat neuropathic pain models[J].Pain，2020，161（8）：1925-1936.

[24]王韜.初級(jí)痛覺(jué)神經(jīng)元異常電活動(dòng)在大鼠神經(jīng)病理性疼痛中的機(jī)制研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2017.

[25] XIE W，STRONG J A，MAO J，et al.Highly localized interactions between sensory neurons and sprouting sympathetic fibers observed in a transgenic tyrosine hydroxylase reporter mouse[J].Mol Pain，2011，7：53.

[26] OLIVER S H，DAVID L B，AKIRA W，et al.Systemic inflammatory markers in neuropathic pain， nerve injury， and recovery[J].Pain，2022，163（3）：526-537.

[27] PETER M G，XIAOHUI W，KEITH A S，et al.DREADDed microglia in pain：implications for spinal inflammatory signaling in male rats[J].Exp Neurol，2018，304：125-131.

[28] JESSICA S L，PETER C K.Neuroimmune mechanisms of pain：basic science and potential therapeutic modulators[J].Anaesth Intensive Care，2020，48（3）：167-178.

[29]葉海濤，楊紅軍.交感神經(jīng)、炎性細(xì)胞因子與神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)系[J].中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志，2017，22（2）：91-93.

[30] XIE W，CHEN S，STRONG J A，et al.Localized sympathectomy reduces mechanical hypersensitivity by restoring normal immune homeostasis in rat models of inflammatory pain[J].J Neurosci，2016，36（33）：8712-8725.

[31]葉海濤.交感神經(jīng)芽生對(duì)神經(jīng)病理性疼痛大鼠的影響及其機(jī)制[D].廣州：廣東藥科大學(xué)，2017.

[32] ZHENG Q，XIE W，LüCKEMEYER D D，et al.Synchronized cluster firing，a distinct form of sensory neuron activation，drives spontaneous pain[J].Neuron，2022，110（2）：209-220.

[33] EISENACH J C，ZHANG Y，DUFLO F.alpha2-adrenoceptors inhibit the intracellular Ca2+ response to electrical stimulation in normal and injured sensory neurons，with increased inhibition of calcitonin gene-related peptide expressing neurons after injury[J].Neuroscience，2005，131（1）：189-197.

[34]閆棟，蔣勁，張德仁.背根節(jié)交感芽生與神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系的總結(jié)和思考[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2010，16（3）：169-171.

[35] JI Y，SHI W J，YANG J，et al.Effect of sympathetic sprouting on the excitability of dorsal root ganglion neurons and afferents in a rat model of neuropathic pain[J].Biochem Biophys Res Commun，2022，587：49-57.

[36] WIJAYA L K，STUMBLES P A，DRUMMOND P D.A positive feedback loop between alpha1-adrenoceptors and inflammatory cytokines in keratinocytes[J].Exp Cell Res，2020，391（2）：112008.

[37] DRUMMOND P D，DRUMMOND E S，DAWSON L F，et al.

Upregulation ofα1-adrenoceptors on cutaneous nerve fibres after partial sciatic nerve ligation and in complex regional pain syndrome type Ⅱ[J].Pain，2014，155（3）：606-616.

[38] DAXIAN L，JI H L，CHANG W C，et al.The analgesic effect of venlafaxine and its mechanism on oxaliplatin-induced neuropathic pain in mice[J].Int J Mol Sci，2019，20（7）：1652.

[39] BáN E G，BRASSAI A，VIZI E S.The role of the endogenous neurotransmitters associated with neuropathic pain and in the opioid crisis： the innate pain-relieving system[J].Brain Res Bull，2020，155：129-136.

[40] BAHARI Z，MEFTAHI G H.Spinalα2-adrenoceptors and neuropathic pain modulation；therapeutic target[J].Br J Pharmacol，2019，176（14）：2366-2381.

[41] YAMAGUCHI C，YAMAMOTO D，F(xiàn)UJIMARU Y，et al.

Acetaminophen exerts an analgesic effect on muscular hyperalgesia in repeated cold-stressed rats through the enhancement of the descending pain inhibitory system involving spinal 5-HT3 and noradrenergicα2 receptors[J].Biol Pharm Bull，2021，44（8）：1067-1074.

[42] LI J，WEI Y Y，ZHOU J L，et al.Activation of locus coeruleus-spinal cord noradrenergic neurons alleviates neuropathic pain in mice via reducing neuroinflammation from astrocytes and microglia in spinal dorsal horn[J].J Neuroinflammation，2022，19（1）：123.

[43] KEVIN L，CHAOLING Q，EDITA N，et al.Decreased dopaminergic inhibition of pyramidal neurons in anterior cingulate cortex maintains chronic neuropathic pain[J].Cell Repm，2021，37（9）：109933.

[44] MI C，HAJIME H，SHIGERU S，et al.Spinal dopaminergic involvement in the antihyperalgesic effect of antidepressants in a rat model of neuropathic pain[J].Neurosci Lett，2017（649）：116-123.

[45] RUFFLE J K，COEN S J，GIAMPIETRO V，et al.Preliminary report： parasympathetic tone links to functional brain networks during the anticipation and experience of visceral pain[J].Sci Rep，2018，8（1）：13410.

[46] TRACY L M，IOANNOU L，BAKER K S，et al.Meta-analytic evidence for decreased heart rate variability in chronic pain implicating parasympathetic nervous system dysregulation[J].Pain，2016，157（1）：7-29.

[47] NAHMAN-AVERBUCH H，DAYAN L，SPRECHER E，et al.

Sex differences in the relationships between parasympathetic activity and pain modulation[J].Physiol Behav，2016，154：40-48.

[48] PROVAN S A，OLSTAD D S，SOLBERG E E，et al.Evidence of reduced parasympathetic autonomic regulation in inflammatory joint disease： a meta-analyses study[J].Semin Arthritis Rheum，2018，48（1）：134-140.

[49] ON A Y，TANIGOR G，BAYDAR D A.Relationships of autonomic dysfunction with disease severity and neuropathic pain features in fibromyalgia： is it really a sympathetically maintained neuropathic pain？[J].Korean J Pain，2022，35（3）：327-335.

（收稿日期：2024-04-29） （本文編輯：馬嬌）