2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)性研究進展

【摘要】 2型糖尿病和甲狀腺結(jié)節(jié)均為常見的內(nèi)分泌疾病。目前認為，2型糖尿病患者中甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率較高，但2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)之間的關(guān)系仍未完全闡明。該文旨在綜述2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)的流行病學、危險因素、發(fā)病機制、治療進展等內(nèi)容，以探討兩者之間的關(guān)聯(lián)。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 甲狀腺結(jié)節(jié) 危險因素

Research Progress on the Correlation between Thyroid Nodule and Type 2 Diabetes Mellitus/LU Huiping， WANG Zhichao. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -179

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus and thyroid nodule are common endocrine diseases. At present， it is considered that the incidence of thyroid nodule is high in patients with type 2 diabetes mellitus， but the relationship between type 2 diabetes mellitus and thyroid nodule has not been fully clarified. This article aims to review the epidemiology， risk factors， pathogenesis and treatment progress of type 2 diabetes mellitus and thyroid nodule， so as to explore the relationship between them.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Thyroid nodule Risk factors

First-author's address： Department of General Medicine， Karamay Central Hospital， Karamay 834000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.039

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種常見的慢性非傳染性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。目前，糖尿病發(fā)病率持續(xù)快速增長，據(jù)估計，到2035年，全球糖尿病患者人數(shù)將達到近6億[1]。T2DM的特點是胰島素抵抗或胰島素分泌不足導致高血糖[2]。近年來，甲狀腺結(jié)節(jié)（thyroid nodule，TN）患病率呈上升趨勢，尤其是在T2DM患者中，但其發(fā)病機制尚不清楚[3]。既往研究顯示，在T2DM患者中，胰島素抵抗可能是TN的危險因素[4]。目前尚未明確T2DM與TN之間的關(guān)系，因此該文將對近年來有關(guān)T2DM與TN之間關(guān)系的研究進展進行簡要綜述。

1 T2DM與TN的流行病學

一項關(guān)于T2DM患者中TN的患病率調(diào)查結(jié)果顯示，與非T2DM患者相比，T2DM及糖尿病前期患者中TN的患病率明顯升高，TN在T2DM、糖尿病前期、血糖正常人群中的患病率分別為60%、50%、43%[5]。一項對有詳細資料和超聲檢查結(jié)果的7 568例患者（T2DM患者1 883例，非糖尿病患者5 685例）進行TN患病率的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的TN患病率高于非糖尿病患者（53.9% vs.46.7%，Plt;0.001）[3]。另一項研究結(jié)果顯示，在內(nèi)分泌門診就診的196例初發(fā)T2DM患者中，合并TN的發(fā)病率為63.78%[6]。一項回顧性研究收集了4 696例成年T2DM住院患者，其中19.6%的患者有TN，且研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM所有并發(fā)癥中，并發(fā)眼部疾病患者的TN發(fā)病率最高，為29.4%，與有并發(fā)癥的患者相比，無并發(fā)癥的患者TN患病率較低，占14.1%，logistic回歸顯示周圍神經(jīng)病變、眼部疾病和周圍血管疾病均與TN風險增加顯著相關(guān)，但研究未發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病和TN之間的相關(guān)性[7]。一項薈萃分析顯示，2011—2020年中國T2DM伴發(fā)TN患病率為29%～75%。我國T2DM伴發(fā)TN患病率和流行存在性別、地區(qū)差異，女性高于男性，南方高于北方，肥胖患者患病率偏高，血糖控制不佳者患病率偏高，且隨年齡增長而升高[8]。

2 T2DM伴發(fā)TN的危險因素

2.1 年齡與性別

年齡與性別是T2DM患者發(fā)生TN不可改變的危險因素。國內(nèi)一項研究將202例新診斷T2DM的患者分為結(jié)節(jié)組與非結(jié)節(jié)組，logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡與性別是T2DM患者發(fā)生TN的獨立危險因素，且TN的發(fā)病率女性高于男性[9]?？赡苁且驗榕源萍に貙谞钕俳M織的直接作用增加了TN的發(fā)生風險[10]。另一項研究結(jié)果表明，年齡≥60歲、女性是T2DM伴發(fā)TN的獨立危險因素[11]?？赡芤驗殡S著年齡增長，甲狀腺發(fā)生退行性病變，導致甲狀腺代償性增生，進而形成TN[8]。臨床工作中應(yīng)重視在老年女性T2DM患者中普及甲狀腺超聲檢查。

2.2 血脂異常

血脂異常是T2DM患者發(fā)生TN的重要危險因素。研究顯示，T2DM伴發(fā)惡性TN患者與伴發(fā)良性TN患者相比，高密度脂蛋白膽固醇低，且甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and date system，TI-RADS）評分與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關(guān)[12]。另一項研究結(jié)果顯示，T2DM伴發(fā)TN組的總膽固醇水平高于非結(jié)節(jié)組，發(fā)現(xiàn)總膽固醇高是T2DM患者發(fā)生TN的危險因素[9]。血脂異常導致T2DM患者發(fā)生TN的發(fā)病機制有待進一步研究，但在臨床實踐中，T2DM患者常伴有高膽固醇血癥，提示降低總膽固醇或許可以預(yù)防TN發(fā)生。

2.3 血糖控制不佳

糖化血紅蛋白及空腹血糖高是T2DM患者發(fā)生TN的危險因素[9， 11]。血糖控制不佳時，T2DM患者體內(nèi)瘦素分泌水平明顯升高，瘦素通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸刺激促甲狀腺激素（TSH）合成[13]。長期高水平的TSH會導致機體產(chǎn)生TN。血糖控制不佳的T2DM還會加重胰島素抵抗和導致高胰島素血癥，進而導致甲狀腺組織增生，增加結(jié)節(jié)形成和甲狀腺腫大風險[14]。

2.4 肥胖

超過標準體重20%或體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28 kg/m2稱肥胖癥。研究表明，肥胖也是T2DM患者發(fā)生TN的獨立危險因素[15]。肥胖是一種低度炎癥反應(yīng)。肥胖患者體內(nèi)脂肪組織炎癥因子升高，促使炎癥細胞在脂肪組織中浸潤，導致胰島素抵抗，長期胰島素抵抗會代償性引起高胰島素血癥。研究表明，高胰島素血癥會促進甲狀腺細胞增殖，促進TN形成[16]。

2.5 碘攝入量

碘是人體內(nèi)合成甲狀腺素的重要原料，缺碘和碘過量都會導致TN。一項薈萃分析結(jié)果顯示，我國秦嶺-淮河以南的地區(qū)是T2DM伴發(fā)TN的危險因素，可能與南方地區(qū)高碘飲食有關(guān)[8]。碘攝入過量，會抑制甲狀腺功能，導致甲減，在甲減的情況下，由于甲狀腺激素分泌減少，對下丘腦和垂體的抑制作用減弱，從而導致TSH水平升高，這種升高的TSH水平會刺激甲狀腺濾泡細胞過度增生，進而形成TN。

2.6 胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-1升高

研究顯示，T2DM伴發(fā)惡性TN患者的IGF-1水平高于伴發(fā)良性TN患者，原因可能為IGF-1能刺激甲狀腺細胞的增殖，從而可能導致TN的產(chǎn)生[12]。

2.7 胰島素抵抗與高胰島素血癥

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素敏感性下降，胰島素抵抗會引起高胰島素血癥。國內(nèi)研究結(jié)果顯示，T2DM患者中TN組的空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)均高于非結(jié)節(jié)組，TN大小與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，高胰島素抵抗指數(shù)是TN發(fā)生的危險因素[9]。

2.8 全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune inflammatory index，SII）

SII是一種新的炎癥指標，其計算公式為血小板計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值的乘積，綜合了機體內(nèi)存在的各種炎癥細胞類型，能夠更全面地評價機體的整體炎癥狀態(tài)。一項回顧性研究納入了370例T2DM患者，logistic回歸分析結(jié)果顯示，SII是T2DM患者發(fā)生TN的獨立危險因素，高水平的SII可以促進TN的發(fā)生，ROC曲線分析顯示，這種相關(guān)關(guān)系僅存在男性患者中，在女性患者中沒有發(fā)現(xiàn)顯著的關(guān)聯(lián)，揭示了SII在男性T2DM患者TN發(fā)展中的潛在作用。值得注意的是，在該研究中，女性參與者的樣本量可能會影響統(tǒng)計評估，因此，需要進一步的研究和驗證，以確定這種與性別有關(guān)的現(xiàn)象的確切程度[17]。臨床實踐中，可以將SII作為T2DM患者發(fā)生TN風險的潛在篩查和預(yù)測指標。

2.9 尿微量白蛋白

Cao等[18]對270例T2DM患者進行回顧性研究，將T2DM患者分為TN組（n=172）與非TN組（n=98），研究發(fā)現(xiàn)，TN組尿微量白蛋白比例明顯高于非TN組，二元logistic回歸分析顯示，尿微量白蛋白是T2DM患者發(fā)生TN的危險因素，Spearman相關(guān)分析顯示，TN發(fā)生率與尿微量白蛋白呈顯著正相關(guān)。T2DM被認為是一種慢性低水平炎癥狀態(tài)，T2DM引起炎癥因子的聚集和釋放，損害腎臟并導致TN的形成[19]。

3 T2DM與TN發(fā)生相關(guān)的可能機制

眾多研究表明，T2DM患者TN的患病率增加。傳統(tǒng)觀點認為，瘦素水平升高、胰島素抵抗、高胰島素血癥、IGF-1水平升高可能與此相關(guān)。T2DM患者因胰島素抵抗常伴有脂肪過度堆積，脂肪組織釋放瘦素增加，瘦素通過刺激下丘腦-垂體-甲狀腺軸，進而提高TSH水平，TSH刺激甲狀腺濾泡細胞過度增生，進而形成TN[13]。T2DM患者胰島素抵抗與高胰島素血癥可以誘導甲狀腺增生，增加TN的發(fā)生率、大小和體積，減輕胰島素抵抗可以減緩TN的生長速度，減小TN體積和大小[4]。既往研究表明，胰島素抵抗、高胰島素血癥和高血糖共同作用，引發(fā)炎癥反應(yīng)，刺激甲狀腺內(nèi)血管異常生長，導致TN發(fā)生[20]。IGF-1和胰島素樣生長因子受體-1（insulin-like growth factor receptor-1，IGFR-1）由甲狀腺濾泡細胞和C細胞表達，在甲狀腺組織中發(fā)揮細胞調(diào)節(jié)和增殖作用[21]。胰島素/IGF-1信號通路是一種重要的細胞信號傳導途徑，是甲狀腺細胞正常生長和發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因素，調(diào)控甲狀腺基因表達，影響甲狀腺細胞的增殖和分化。高胰島素血癥和IGF-1水平過高時，通過過度表達胰島素受體或間接通過過度激活胰島素/IGF-1信號通路，導致甲狀腺細胞過度增殖和分化，可能會形成甲狀腺增生和TN，甚至惡化為甲狀腺癌[22-23]。

新近研究表明，骨保護素（osteoprotegerin，OPG）可能與T2DM患者TN的形成有關(guān)，T2DM患者血清OPG水平升高與TN患病率增加相關(guān)。有研究將大鼠隨機分為正常飲食組和高脂高糖飲食組，對喂食高脂高糖飲食的大鼠進行了甲狀腺病理學研究，發(fā)現(xiàn)高脂高糖飲食誘導的T2DM大鼠存在嚴重胰島素抵抗和葡萄糖耐量異常，在高脂高糖飲食大鼠的Hamp;E染色甲狀腺組織中觀察到甲狀腺濾泡增生。實時定量PCR分析結(jié)果顯示，與正常飲食組相比，高脂高糖飲食組OPG mRNA表達水平明顯上調(diào)。Western blot分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)高脂高糖飲食組甲狀腺組織中OPG蛋白水平高于正常飲食組，換言之，T2DM大鼠甲狀腺組織中OPG表達增加[3]，提示OPG可能通過刺激T2DM患者甲狀腺濾泡增生，參與TN的發(fā)生，但具體的分子機制還需要進一步研究。

綜上所述，T2DM與TN可能存在共同發(fā)病機制，胰島素抵抗和高胰島素血癥通過直接或間接作用導致TN發(fā)生。然而，T2DM與TN之間相關(guān)的具體分子機制尚有待進一步研究。

4 降糖藥物與TN

二甲雙胍作為T2DM治療的一線藥物，據(jù)研究顯示，它也有可能成為治療伴隨TN的胰島素抵抗的新興藥物之一。二甲雙胍通過調(diào)控與胰島素抵抗和TN發(fā)生機制的相關(guān)途徑來發(fā)揮作用。雖然在治療胰島素抵抗和伴隨TN方面，二甲雙胍仍處于早期應(yīng)用階段，但已有一些研究表明其潛在的治療效果。

一項薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙胍治療后良性TN體積顯著減小，TSH水平明顯降低，F(xiàn)T3水平升高，F(xiàn)T4水平保持不變，胰島素抵抗指數(shù)顯著下降，這表明二甲雙胍在縮小良性TN體積、改善甲狀腺功能和胰島素抵抗方面有安全有效的作用[24]。這一研究結(jié)果也說明二甲雙胍可能通過降低TSH水平來減小TN的體積。一項前瞻性研究表明，二甲雙胍用于有胰島素抵抗和微小TN的患者能夠顯著降低結(jié)節(jié)大小，而聯(lián)合使用二甲雙胍和左甲狀腺素則是女性胰島素抵抗患者縮小TN的最佳治療方案[25]。另一項研究納入了100例新診斷為胰島素抵抗的受試者，每位受試者均遵循標準飲食和運動計劃，并接受1 700 mg/d的二甲雙胍治療，持續(xù)6個月。經(jīng)過二甲雙胍治療后，受試者BMI和腰圍均顯著降低，同時，胰島素抵抗也得到了改善，此外，在治療結(jié)束后，甲狀腺平均體積和TN平均大小也有所減小[26]。以上兩項研究結(jié)果表明，二甲雙胍可能通過改善胰島素抵抗和減輕高胰島素血癥來抑制甲狀腺細胞增殖，進而減小TN大小。一篇綜述研究指出，二甲雙胍可通過激活A(yù)MP活化蛋白激酶和調(diào)節(jié)線粒體呼吸等機制，直接抑制甲狀腺癌細胞的增殖，并間接影響TSH水平和代謝參數(shù)，從而抑制細胞增殖并提高某些化療藥物的效果[27]。但需進一步研究，以確定該機制是否適用于良性TN。一項前瞻性研究納入39例肥胖T2DM患者，使用艾塞那肽5 μg/次，2次/d起始劑量，并隨訪6個月。比較基線和治療6個月后的甲狀腺體積、功能檢查及結(jié)節(jié)大小和外觀等指標變化情況。結(jié)果顯示，在6個月內(nèi)，艾塞那肽可顯著降低甲狀腺體積和血清TSH水平，但不會影響ATG1、FT4、FT3水平及結(jié)節(jié)大小和外觀等其他指標變化。此外，該研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺體積減少與TSH、BMI和糖化血紅蛋白降低無關(guān)[28]。

5 小結(jié)

近年來，T2DM與TN的發(fā)病率持續(xù)攀升，對人類健康構(gòu)成嚴重威脅。目前，研究T2DM伴發(fā)TN的危險因素和治療措施成為學術(shù)界關(guān)注的焦點。二甲雙胍有望成為并發(fā)這兩種疾病的治療藥物，但目前仍缺乏高質(zhì)量的科學研究證據(jù)。既往研究表明，胰島素抵抗和高胰島素血癥可能共同參與發(fā)病機制，然而仍需進一步深入研究加以證實。

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（收稿日期：2024-04-29） （本文編輯：陳韻）