基于抗血管生成作用探討中藥抗腫瘤作用

【摘要】 腫瘤血管的生成對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有促進作用，因此抑制腫瘤血管生成是抑制腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移的有效手段之一。而促血管生成因子與腫瘤血管的生長密切相關(guān)，干擾促血管生成因子的表達有助于抑制腫瘤生長。中藥具有多成分、多靶點、多途徑抗腫瘤的特點，也具有增效減毒、緩解化療藥耐藥性的作用。本文通過總結(jié)中藥對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、表皮生長因子（EGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血小板衍生生長因子（PDGF）等促進血管生成因子的抑制作用，分析中藥抗腫瘤血管生成的作用的機制，為中藥抗腫瘤作用提供理論支持。

【關(guān)鍵詞】 抗血管生成 腫瘤 中藥

Investigate the Anti-tumor Effect of Chinese Medicine Based on Anti-angiogenesis/CHEN Liang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -174

[Abstract] The generation of tumor blood vessels promotes the occurrence， development， and metastasis of tumors， therefore inhibiting tumor blood vessel generation is one of the effective means to suppress tumor development and metastasis. And angiogenic factors are closely related to the growth of tumor blood vessels， interfering with the expression of angiogenic factors can help inhibit tumor growth. Traditional Chinese medicine has the characteristics of multi-component， multi-target， and multi pathway anti-tumor effects， as well as the effects of enhancing efficacy， reducing toxicity， and alleviating chemotherapy drug resistance. This article summarizes the inhibitory effects of traditional Chinese medicine on angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor （VEGF）， hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α）， matrix metalloproteinases （MMPs）， basic fibroblast growth factor （bFGF）， epidermal growth factor （EGF）， angiopoietin-2 （Ang-2）， platelet-derived growth factor （PDGF）， etc.， and analyzes the mechanism of traditional Chinese medicine's anti-tumor angiogenesis effect， providing theoretical support for the anti-tumor effect of traditional Chinese medicine.

[Key words] Anti-angiogenesis Tumor Traditional Chinese medicine

First-author's address： Department of Oncology， Fuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.038

腫瘤生長的微環(huán)境主要由腫瘤細胞、血管組織、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、免疫細胞及細胞外基質(zhì)等組成[1]。1971年，F(xiàn)olkman等報道了血管生成在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中的重要作用，并提出通過抑制血管新生控制腫瘤細胞生長的假說[2]。腫瘤血管的生成為腫瘤生長提供營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細胞也通過血管隨血液循環(huán)向遠端轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞可分泌蛋白酶，降解細胞外基質(zhì)和血管周圍基膜，幫助新生內(nèi)皮細胞從微血管中移出，形成新芽并發(fā)育為新生血管[3]。抑制腫瘤的血管生成是抑制腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移的有效手段之一。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、表皮生長因子（EGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等因子具有促進血管生成的作用。干擾促血管生成因子的表達有助于抑制腫瘤生長。中藥具有多成分、多靶點的作用，其抗腫瘤作用也越來越受到重視。本文對近年來中藥抗腫瘤血管生成的研究進行一定歸納，分析中藥對促血管生成因子的影響，從抗血管生成角度出發(fā)探討中藥抗腫瘤作用。

1 抑制VEGF表達

VEGF是現(xiàn)在目前已知促血管生成因子中特異性最高、作用力最強的因子，還具有增加血管通透性，促進腫瘤細胞發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移的作用[4]。VEGF表達可作為臨床監(jiān)測腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況的依據(jù)[5]。VEGF及其受體（VEGFRs）在腫瘤血管生成過程中可誘導(dǎo)廣譜的信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，VEGF家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子，VEGF受體可分為VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3[6]。

李紹霄等[7]研究發(fā)現(xiàn)連翹中含有的連翹苷具有抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞HUVECs的增殖、體外小管形成以及侵襲作用，抑制HUVECs細胞VEGFR-2的蛋白表達，提示具有抑制血管新生的作用。李紹霄等[7]還發(fā)現(xiàn)連翹苷可抑制人鼻咽癌細胞HNE1的增殖，抑制HNE1細胞荷瘤裸鼠移植瘤的生長，抑制瘤體內(nèi)血管生成，抑制瘤體VEGF-A的蛋白表達。蔡霄月等[8]研究發(fā)現(xiàn)“食道通結(jié)方”可抑制人食管癌細胞TE-1裸鼠移植瘤生長，抑制移植瘤微血管生成，抑制VEGFA、p-VEGFR2蛋白表達。許玲等[9]研究發(fā)現(xiàn)“解毒散結(jié)方”可抑制人胃癌細胞BCG-823的增殖、遷移、管腔形成，其機制可能與抑制VEGF-A及VEGFR-2蛋白的表達相關(guān)。屈直等[10]研究發(fā)現(xiàn)“二陳湯”聯(lián)合順鉑可抑制小鼠肺癌細胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤的生長及移植瘤血管生成，其抗腫瘤機制可能與通過抑制PI3K/Akt通路降低VEGFR-2蛋白表達，抑制VEGF/VEGFR軸，從而影響腫瘤血管生成有關(guān)。抑制VEGF的表達，減少VEGF與VEGFR的結(jié)合，有助于減少腫瘤血管新生。

2 抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達

腫瘤發(fā)生缺氧，HIF-1被激活，刺激VEGF表達及發(fā)揮功能，促進瘤體內(nèi)新生血管生長及癌細胞增殖，使得腫瘤快速生長[11]。HIF-1是為異源二聚體結(jié)構(gòu)，由HIF-1α和HIF-1β兩個亞基組成[12]。翁苓苓等[13]通過氯化鈷化學(xué)模擬低氧下觀察天冬含有的天冬多糖對人肝癌細胞HepG2、Hep3B、SMMC-7721及Bel-7402生長的影響，發(fā)現(xiàn)天冬多糖可抑制上述4種肝癌細胞增殖，降低HIF-1α、VEGF、MMP-9的蛋白表達。吳茱萸堿是中藥吳茱萸中含有主要的生物堿類物質(zhì)之一，有研究表明吳茱萸堿可抑制小鼠肺癌細胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤生長，減少移植瘤血管生成，下調(diào)移植瘤組織中HIF-1α及VEGF的mRNA及蛋白表達[14]?？鄥⒑械目鄥A可抑制小鼠結(jié)腸癌細胞CT26荷瘤小鼠移植瘤的生長，其機制可能與抑制移植瘤組織中HIF-1α及VEGF的mRNA及蛋白表達相關(guān)[15]。楊倩宇等[16]研究發(fā)現(xiàn)黃芪與莪術(shù)配伍可通過抑制血管生成抑制小鼠肺癌細胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤的生長，減少移植瘤血管生成，其機制可能與抑制HIF-1α/VEGF信號通路中HIF-1α、VEGF的蛋白表達相關(guān)。HIF-1α與VEGF表達緊密聯(lián)系，抑制HIF-1α表達也可影響VEGF表達，起到抑制腫瘤血管生成的作用。

3 抑制MMPs表達

MMPs是一種內(nèi)源性蛋白酶，根據(jù)其底物特異性、序列相似性和結(jié)構(gòu)域，分為膠原酶（MMP-1、MMP-8和MMP-13）、明膠酶（MMP-2和MMP-9）、基質(zhì)蛋白酶（MMP-3、MMP-10 和MMP-11）、膜型（MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17）和其他MMPs，MMPs可促進腫瘤侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移[17]。腫瘤細胞外基質(zhì)（ECM）的降解和基底膜完整性的破壞與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，MMPs是關(guān)鍵的蛋白分解酶，能夠通過降解ECM和基底膜，促進腫瘤細胞侵犯周圍組織[18]。有研究表明，苦參堿可抑制人肝癌細胞HepG2的增殖，抑制HepG2細胞的VEGF、MMP-9的蛋白表達[19]。安禎祥等[20]研究發(fā)現(xiàn)，附子中含有的附子多糖可抑制小鼠胃癌細胞MFC荷瘤裸鼠移植瘤的生長，其抑瘤機制可能與下調(diào)移植瘤組織MMP-2，MMP-14的mRNA及蛋白表達有關(guān)。劉杰[21]研究“健脾化痰祛濕方”對脾虛痰濕型非小細胞肺癌患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其可降低非小細胞肺癌患者血清中MMP-9的水平，聯(lián)合化療可提高療效，降低化療產(chǎn)生的副反應(yīng)。降低MMPs表達，減少ECM和基底膜的降解，降低腫瘤侵襲性，也可抑制腫瘤血管新生。

4 抑制bFGF表達

bFGF屬于多肽因子，可促進成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞增殖，進而促進組織異常增生和腫瘤新生血管形成[22]。當(dāng)腫瘤細胞在缺血缺氧狀態(tài)下出現(xiàn)小部分壞死，可導(dǎo)致VEGF、bFGF大量釋放，血清中VEGF、bFGF水平升高，并通過促進新生血管生成，維持殘存腫瘤的生長[23]。王紹輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)蘇鐵中含有的總黃酮可抑制小鼠肺癌細胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤的生長，其機制可能與抑制bFGF、VEGF、HIF-1α、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的mRNA及蛋白表達相關(guān)。張志恒等[25]研究發(fā)現(xiàn)龍膽草中含有的龍膽苦苷能抑制小鼠肝癌細胞H22荷瘤小鼠移植瘤的生長，抑制bFGF、VEGF蛋白表達，其機制可能與抑制PI3K/Akt通路相關(guān)。李道睿等[26]研究發(fā)現(xiàn)全蝎、蜈蚣、守宮的含藥血清在常氧及乏氧條件下均可抑制人肺癌細胞A549的增殖，降低A549細胞VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、bFGF的蛋白表達。臧文華等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃芪、莪術(shù)配伍聯(lián)合順鉑具有抑制人肝癌細胞HepG2荷瘤裸鼠移植瘤血管新生的作用，可降低裸鼠血清中bFGF、MMP-2的表達。馮高華等[28]研究“扶正抗瘤方”對肺癌患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療可提高療效，降低化療不良反應(yīng)，降低患者血清中的bFGF、MMP-9水平。降低bFGF水平，減少成纖維細胞及血管內(nèi)皮細胞生成，降低對腫瘤血管生成的刺激，也可起到抑制腫瘤生長的作用。

5 抑制EGF表達

EGF為多肽類物質(zhì)，能刺激細胞增殖，是促血管生成因子，可促進腫瘤血管新生，促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展[29-31]。青藤堿是青藤中含有的生物堿之一，有研究表明鹽酸青藤堿可抑制小鼠乳腺癌細胞4T1的增殖，抑制4T1細胞荷瘤小鼠移植瘤的生長，抑制移植瘤血管新生，抑制bFGF蛋白表達[32]。陳晴等[33]研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草可抑制小鼠腎癌細胞Renca的增殖及遷移，抑制Renca細胞荷瘤小鼠移植瘤的生長，抑制EGF的mRNA表達，抑制EGF-PI3K-AKT-MDM2信號通路。謝斌等[34]發(fā)現(xiàn)“清燥救肺湯”可抑制小鼠結(jié)腸癌細胞CT26荷瘤小鼠移植瘤的生長，其機制可能與抑制EGF、MMP-2、細胞間黏附分子1（ICAM-1）、轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）蛋白表達相關(guān)。抑制EGF表達，抑制腫瘤細胞增殖及遷移，減少腫瘤血管生成，也可抑制腫瘤生長。

6 抑制血管生成素-2（Ang-2）表達

Ang-2在血管生成過程中具有重要作用，可維持血管內(nèi)皮細胞的穩(wěn)定，能夠促進腫瘤血管內(nèi)皮始祖細胞增殖以及內(nèi)皮細胞蛋白酶生成，提升腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[35-36]。孫喜波等[37]研究“乳康飲”對乳腺癌細胞人MDA-MB-435S裸鼠移植瘤的生長的影響，發(fā)現(xiàn)其可抑制移植瘤生長，機制可能與抑制Ang-2的mRNA和蛋白表達相關(guān)。王啟娟等[38]研究發(fā)現(xiàn)“仙連解毒方”可抑制腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞（CRE）的增殖、遷移，并誘導(dǎo)其凋亡，其機制可能與降低CRE中的Ang-2蛋白表達，抑制腫瘤血管新生相關(guān)。劉小紅等[39]采用“西黃丸”聯(lián)合TP方案治療晚期非小細胞肺癌，發(fā)現(xiàn)“西黃丸”可提高化療療效，降低化療副反應(yīng)，降低晚期非小細胞肺癌患者血清Ang-2水平。抑制Ang-2表達，減少腫瘤血管內(nèi)皮始祖細胞增殖，降低腫瘤侵襲性，也可抑制腫瘤血管新生，起到抗腫瘤作用。

7 抑制血小板衍生生長因子（PDGF）表達

PDGF廣泛分布于人體各個器官，包括PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD四個家族成員，PDGF通過與其受體PDGFR的特異性結(jié)合啟動酪氨酸激酶的磷酸化，可促進內(nèi)皮細胞的增殖和血管生成，促進腫瘤生長[40-41]。孫曉東等[42]研究發(fā)現(xiàn)漢防己中含有的漢防己甲素可抑制人口腔鱗狀細胞癌細胞Tca8113荷瘤小鼠移植瘤的生長，降低移植瘤血管密度，降低荷瘤小鼠血清PDGF及TGF-β1水平，降低移植瘤組織PDGF及TGF-β1的mRNA表達水平。陳相霖[43]研究“和樞消積丸”對肝癌的作用，發(fā)現(xiàn)“和樞消積丸”可抑制小鼠肝癌細胞H22荷瘤小鼠移植瘤的生長，抑制VEGF、PDGF蛋白表達。降低PDGF表達，減少對血管內(nèi)皮細胞生長的刺激，也可抑制腫瘤血管生成，起到抑制腫瘤生長的作用。

8 其他

楊彥等[44]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，人參-莪術(shù)可能通過ABL1、AR、CDK2、CREBBP、CTNNB1、CUL1、EP300、HDAC1、MAPK1、MCM2、MDM2、MYC、SMAD3、TP53、YWHAE、YWHAG、YWHAQ、EGFR等77個關(guān)鍵靶點調(diào)控癌癥信號通路、PI3K-Akt、MNotch等信號通路，進而發(fā)揮抑制腫瘤血管新生的作用。

9 結(jié)語

抗腫瘤血管生成的藥物在腫瘤治療中有著廣泛應(yīng)用，例如貝伐珠單抗、索拉非尼、阿帕替尼、安羅替尼、呋喹替尼等都具有一定抗血管生成作用。但抗血管生成藥物可出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、骨髓抑制、腹瀉、消化道出血、手足綜合征等副反應(yīng)[45]。中藥具有多靶點、多途徑抗腫瘤的特點，也具有增效減毒、緩解化療藥耐藥性及提高腫瘤患者生活質(zhì)量、延長生存期的作用，是抗腫瘤藥物研究的熱點之一。

有觀點認為腫瘤血管生成可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“絡(luò)病”范疇，癌毒滋生，阻滯經(jīng)絡(luò)氣機，氣滯痰凝，血脈瘀堵，瘀血、痰濁、濕毒內(nèi)生，絡(luò)道增生無制，癌毒借由絡(luò)道之勢而流竄至其他部位形成新癌毒[46]。也有觀點認為是腫瘤血管生成的始動因素是癌毒，火邪內(nèi)生是腫瘤血管生成的關(guān)鍵動力，絡(luò)脈瘀阻是腫瘤血管形成的物質(zhì)基礎(chǔ)[47]。瘀血形成可使細胞和組織出現(xiàn)氧利用障礙，出現(xiàn)低氧環(huán)境，促使腫瘤細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子，誘導(dǎo)血管新生，促進腫瘤生長[48]。近年來很多研究證實一些具有扶正、化瘀、解毒等功效的中藥、中成藥或中藥復(fù)方可抑制腫瘤血管生成[49]。

綜上所述，多種中藥、中成藥及中藥復(fù)方可影響促血管生成因子的表達，從而抑制腫瘤血管生成。血管生成與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，臨證處方中可結(jié)合中藥抗血管的作用治療腫瘤，也可考慮從中藥中篩選出具有抗血管新生作用的抗腫瘤藥物，聯(lián)合化療、靶向治療及免疫治療等，起到協(xié)同作用，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。

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（收稿日期：2024-04-24） （本文編輯：馬嬌）