抗腫瘤治療與心臟毒性的關(guān)系及進展

【摘要】 隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，抗腫瘤治療方法不斷改進，腫瘤患者生存期明顯延長，與此同時，越來越多的抗腫瘤治療方法對心臟的毒性也被發(fā)現(xiàn)，使人們對抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的認識逐漸提升，臨床興趣日益濃厚，但由于學科交叉的原因仍存在認知不充分情況。本文對常見抗腫瘤治療致心臟毒性的表現(xiàn)、機制、預防和治療進行了梳理和總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】 抗腫瘤治療 心臟毒性 防治

The Relationship and Progress of Anti-tumor Therapy and Cardiac Toxicity/WANG Daifeng， LIU Ying， TAO Siming， DAI Hualei. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： -188

[Abstract] With the development of medical technology， anti-tumor treatment methods continue to improve， and the survival period of tumor patients is significantly prolonged. At the same time， more and more anti-tumor treatment methods have been found to have cardiactoxicity， which has gradually increased people's understanding of anti-tumor treatment related cardiactoxicity and increased clinical interest. However， due to interdisciplinary reasons， there is still insufficient understanding. This article summarizes the manifestations， mechanisms， prevention， and treatment of cardiactoxicity caused by common anti-tumor treatments.

[Key words] Anti-tumor treatment Cardiotoxicity Prevention and treatment

First-author's address： Dali University， Dali 671003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.042

2022年ESC腫瘤心臟病指南將心臟毒性定義為腫瘤治療相關(guān)心血管毒性（cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT），對抗腫瘤治療相關(guān)的心力衰竭（heart failure，HF）、心肌炎、高血壓、心律失常、血管毒性進行了明確規(guī)范的定義，而心臟瓣膜病和心包疾病的診斷則同一般人群，而心肌病和HF，則推薦使用描述性術(shù)語腫瘤治療相關(guān)心功能不全[1]。根據(jù)病理變化特點可將心臟毒性分為Ⅰ型和Ⅱ型，化療藥物導致的心臟毒性主要是

Ⅰ型，即藥物對心肌細胞造成不可逆性超微結(jié)構(gòu)損傷，導致的心臟損傷與累積劑量和治療時間相關(guān)；而靶向藥物導致的心臟毒性為Ⅱ型，即藥物對心肌細胞超微結(jié)構(gòu)呈良性改變，及時干預或中斷抗腫瘤藥物治療能夠有效逆轉(zhuǎn)心臟損傷，不呈劑量-毒性反應(yīng)相關(guān)性。此外放射治療也可能產(chǎn)生心臟毒性。2022年美國腫瘤統(tǒng)計報告指出2022年美國預計有超過60萬人、我國預計有近32萬人死于惡性腫瘤[2]，同年一項基于惡性腫瘤患者的大型隊列研究表明接受放射治療的患者有13.19%死于心血管疾病[3]。一項基于美國惡性腫瘤患者心血管疾病認為風險研究表明在28種常見惡性腫瘤類型中，有38.0%死于惡性腫瘤本身，11.3%死于心血管疾病，且隨著抗腫瘤治療方法的進展，惡性腫瘤本身導致的死亡率逐漸下降，心血管疾病所致的死亡率甚至超過腫瘤本身，而心血管疾病與抗腫瘤治療所致的心臟毒性相關(guān)[4]。但由于學科交叉導致臨床工作人員對心臟毒性的認知及重視不足。本文總結(jié)了常見抗腫瘤方法導致的心臟毒性的表現(xiàn)、機制、預防和治療，幫助醫(yī)務(wù)人員對腫瘤治療相關(guān)心臟毒性有更系統(tǒng)的了解，在抗腫瘤治療過程更加重視心臟毒性，從而盡可能減少心臟毒性的發(fā)生，或在發(fā)生后給予積極的治療。

1 常用化療藥物相關(guān)心臟毒性的機制、臨床表現(xiàn)及防治措施

隨著醫(yī)學的發(fā)展，抗腫瘤治療手段日新月異，但是化療仍然是惡性腫瘤最重要的治療手段之一，具有不可替代的地位。在各系統(tǒng)實體瘤中，化療聯(lián)合手術(shù)、放療均取得了良好的療效。在血液系統(tǒng)等特殊腫瘤中，大劑量化療可以達到治愈的目的。但是，化療帶來的副作用是化療劑量限制、影響患者預后最重要的因素。其中，化療藥物所致的心臟毒性發(fā)生率高、處理困難是腫瘤醫(yī)生面臨的嚴重問題。近年來，針對化療藥物所致心臟毒性的機制、臨床表現(xiàn)、防治措施的研究取得了很大的進展，腫瘤心臟病學逐漸發(fā)展成為一門新興學科。目前臨床上常用的具有心臟毒性的化療藥物有以下幾種。

1.1 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物是特異性細胞抑制劑，是最常用同時也是對多種惡性腫瘤（包括乳腺癌、急性白血病、淋巴瘤等）的高效治療方案[5]，但因其誘發(fā)的心臟毒性限制了臨床應(yīng)用。常用藥物包括表柔比星、多柔比星（Doxorubicin，DOX）、柔紅霉素等。所致的心臟毒性分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型即急性期，通常發(fā)生在治療后1周或1周內(nèi)，主要表現(xiàn)為相對罕見的心律失常，通常為可逆的；Ⅱ型包括慢性期和遲發(fā)性，前者多在治療結(jié)束后1年內(nèi)發(fā)生，為最常見的形式；后者多發(fā)生在停藥1年后甚至幾十年內(nèi)，常表現(xiàn)為心律失常和最終的心力衰竭，為不可逆的心肌損傷。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的確切機制尚不清楚，目前多認為氧化應(yīng)激為主要原因，氧化應(yīng)激是指活性氧（reactive oxygen species，ROS）、活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和內(nèi)在抗氧化系統(tǒng)之間的不平衡[6]。由于心肌細胞中抗氧化應(yīng)激的物質(zhì)低于其他組織，心臟組織特別容易受到ROS和RNS損傷。導致氧化應(yīng)激的機制包括鐵過載、一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放、線粒體功能障礙、自噬和細胞死亡[7-8]。

治療和預防措施：2022年ESC腫瘤心臟病指南在之前的研究和實驗的基礎(chǔ)上總結(jié)出腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在預防LVEF降低方面有顯著益處。提出右雷佐生和脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物目前已經(jīng)被批準用于CTR-CVT風險高和非常高的患者，且右雷佐生已被正式批準用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。聚乙二醇化和非聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素被批準用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期卵巢癌、獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的卡波西肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤或已經(jīng)接受高累積蒽環(huán)類藥物劑量的患者[1]。

1.2 抗代謝類藥物

氟嘧啶（Fluoropyrimidine，F(xiàn)P）是一種抗代謝物，用于治療實體瘤，如結(jié)腸癌、乳腺癌和頭頸部腫瘤。它具有類似于DNA復制所需的底物和酶的結(jié)構(gòu)。在細胞攝取之后，F(xiàn)P通過每種細胞變得活躍，并通過抑制DNA和RNA合成來發(fā)揮其抗腫瘤作用。其心臟毒性是使用FP的潛在致命并發(fā)癥[9]，其引起的心臟毒性的發(fā)生率從1%～19%不等，死亡率為0～13%[10]。最常見心臟毒性表現(xiàn)是FP引起的類似于血管痙攣性的心絞痛，其他常見癥狀包括心悸、呼吸困難和血壓變化，而不太常見的有心肌梗死、心包炎、HF和可逆性心肌病[11]。此外，F(xiàn)P引起的嚴重心臟毒性表現(xiàn)包括快速性心律失常、冠狀動脈夾層、需要主動脈內(nèi)球囊泵和體外膜肺氧合支持的心源性休克及心臟性猝死[12]。目前其所致的心臟毒性發(fā)病機制尚不肯定，最常見的假設(shè)包括：可能由蛋白激酶C激活引起的冠狀動脈血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷、心肌耗氧量增加、有毒代謝物積聚及直接心肌損傷等[13]。在治療心臟毒性方面，使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和硝酸鹽進行血管舒張可有效緩解FP誘發(fā)的冠狀動脈血管痙攣引起的胸痛和心電圖變化，使高達70%的患者出現(xiàn)癥狀中止[14]。

1.3 抗微管類藥物

微管是由微管蛋白二聚體組成的空心圓柱形聚合物，它們在各種細胞功能中起著細胞內(nèi)運輸、細胞形態(tài)、細胞器在細胞內(nèi)的定位、細胞的運動和遷移及有絲分裂紡錘體的組裝等至關(guān)重要的作用，因此是抗腫瘤治療的重要細胞靶標[15]。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）、長春花生物堿和環(huán)噻酮等通過破壞有絲分裂紡錘的穩(wěn)定誘導增殖細胞中的有絲分裂停滯和凋亡。細胞在有絲分裂過程中無法去構(gòu)建有絲分裂紡錘體，導致細胞周期停止，停滯在G2/M期[16]。微管類藥物常見的心臟毒性包括HF、心肌缺血和心律失常，致命的心臟毒性很少見，最常描述的心臟毒性是緩慢性和快速性心律失常[17]。紫杉烷類藥物誘導的心臟毒性的潛在細胞和分子機制尚不清楚，目前已經(jīng)提出了具有大量組胺釋放的超敏反應(yīng)及隨后的傳導系統(tǒng)和心律失常的紊亂。因此，建議給予抗炎藥（糖皮質(zhì)激素）和抗組胺藥作為治療紫杉烷類藥物誘發(fā)的心臟過敏反應(yīng)的預防性治療[18]。

1.4 烷化劑類

烷化劑如環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡莫司汀、白消安、氯甲烷和絲裂霉素也與心臟毒性有關(guān)。CTX和順鉑是大多數(shù)器官移植制備方案的主要藥物，也是一種廣泛活躍的抗癌免疫抑制劑。在高劑量下，CTX可以單獨使用或與骨髓移植聯(lián)合用于實體瘤和淋巴瘤的治療。CTX誘導的心臟毒性包括心肌缺血、HF、心律失常、高血壓和動脈血栓栓塞。其誘導心臟毒性的機制包括氧化和硝化應(yīng)激、導致心肌細胞炎癥的蛋白質(zhì)加合物形成、鈣穩(wěn)態(tài)改變、程序性細胞死亡、心肌細胞腫脹、核分裂、空泡化和信號通路改變。如果不及時診斷或治療，這些事件會導致心肌疾病，包括HF，并可能導致死亡[19-20]。二甲雙胍可通過抑制ROS的產(chǎn)生，維持能量產(chǎn)生來減輕線粒體損傷，以及激活AMPK抗氧化劑，抗炎和抗凋亡特性來提供對烷化劑類心臟毒性的保護和預防。

2 靶向藥物

隨著分子生物學的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了越來越多的腫瘤特異性的基因突變位點和信號通路，這點突變位點和信號通路對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用，故出現(xiàn)了針對特定基因和信號通路的靶向藥物。常見的包括抗HER2類、抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向藥物、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B基因（murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）抑制劑[21]。目前最常見和常用的抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗通過抑制HER2裂解、下調(diào)HER2表達及干擾HER2信號轉(zhuǎn)導對HER2過度表達的乳腺癌和HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌及結(jié)直腸癌患者有良好的療效[22]。貝伐珠單抗是目前最常用的VEGF抑制劑，通過直接抑制血管生成、促進腫瘤組織內(nèi)預先存在的內(nèi)皮細胞凋亡、降低異常的血管通透性和腫瘤內(nèi)壓力、抑制促血管生成炎癥反應(yīng)等作用被批準用于治療包括結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌及膠質(zhì)母細胞瘤等多種實體瘤，并顯現(xiàn)出顯著的療效[23]。常見的EGFR抑制劑包括：奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼，通過抑制EGFR影響DNA合成、細胞周期、細胞增殖、細胞轉(zhuǎn)移和侵襲等致癌作用，對多種表現(xiàn)出EGFR活性的增加惡性腫瘤如膠質(zhì)母細胞瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌有顯著療效[24-25]。突變的BRAF是多種組織起源的癌癥中基因改變的主要驅(qū)動基因。FDA批準使用BRAF抑制劑如索拉非尼、達拉非尼通過對絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路輸出的抑制對顯示BRAF突變的黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌等惡性腫瘤發(fā)揮治療作用[26]。靶向治療藥物具有副作用小、定位準確、適用性好、特異性高等優(yōu)點，但由于其精準的定位會產(chǎn)生嚴重的毒性，心臟毒性便為其中之一。以上幾類常用靶向藥物共同且常見的心臟毒性為HF，其次為高血壓，而QT間期延長、心房顫動、心肌缺血則相對罕見[21]。它們導致心臟毒性的機制尚不完全清楚，目前其導致心臟毒性的機制均可能與其抑制或阻斷了相關(guān)通路和靶向分子對血管生成、內(nèi)皮維持和心臟保護作用相關(guān)[27-28]。而心臟毒性的出現(xiàn)則限制了靶向藥物的使用，因此在開始靶向藥物之前應(yīng)充分評估左心室功能后再使用，治療期間仍需嚴密監(jiān)測有無心臟毒性產(chǎn)生。各類靶向藥物治療期間產(chǎn)生心臟毒性的相關(guān)治療方法大體一致。如一旦出現(xiàn)心臟毒性在確保病情穩(wěn)定之前均應(yīng)考慮停用靶向藥物，同時HF時需積極抗HF治療，高血壓時積極降壓治療，治療方案通常遵循HF和高血壓一線治療的國家指南。若經(jīng)過一段時間的治療后患者HF糾正、癥狀消失、血壓達標或盡管心衰未糾正、血壓仍偏高但沒有靶向藥物替代治療時可在密切監(jiān)測的相關(guān)指標的情況下再次嘗試使用原靶向藥物[21，29]。

3 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）

ICI通過釋放受抑制的抗腫瘤免疫反應(yīng)起抗腫瘤作用。迄今為止，F(xiàn)DA已批準7種ICI用于治療12種不同的癌癥，最常見的適應(yīng)證是黑色素瘤和非小細胞肺癌[30]。它們可能導致的免疫相關(guān)不良事件涉及胃腸道、內(nèi)分泌腺、皮膚和肝臟等多個器官，匯總發(fā)生率在54%～76%。心血管系統(tǒng)受累的發(fā)生率lt;1%，在心血管不良事件中，心肌炎是最常見和最危險的，有從無癥狀生物標志物升高到暴發(fā)性心肌炎伴心源性休克等多種表現(xiàn)，其中常見的首發(fā)癥狀包括呼吸困難、心悸、胸痛等，這些癥狀最常發(fā)生在ICI治療早期，高達80%發(fā)生在治療開始后的前3個月內(nèi)。其他不常見的ICI相關(guān)心臟毒性表現(xiàn)包括心包疾病、心律失常、急性冠脈綜合征、HF、心源性休克或猝死等[31-32]。雖然與心臟毒性發(fā)展的確切機制尚不完全清楚，但有證據(jù)表明，表達常見高頻受體的T細胞對腫瘤和受累組織共有的抗原的強烈增殖和活化有一定作用。皮質(zhì)類固醇是ICI相關(guān)性心肌炎免疫抑制治療的主要藥物，但治療應(yīng)根據(jù)每位患者的病史、合并癥、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、不良事件的類型、數(shù)量和嚴重程度，以及耐受皮質(zhì)類固醇的能力進行個體化治療[33]。

4 放射治療

放射治療是現(xiàn)代腫瘤治療的關(guān)鍵組成部分，可以通過高劑量的電離輻射殺死腫瘤細胞并縮小腫瘤從而降低腫瘤復發(fā)率和死亡率。雖然這種局部治療可以控制腫瘤進展并延長生存時間，但它也會導致一些不良事件，尤其是心血管不良事件，包括：心包疾病、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、傳導性疾病、心肌病和加速冠狀動脈疾病[34]。在臨床環(huán)境中，伽馬射線和X射線是最常用的電離輻射類型，輻射誘發(fā)的心臟毒性取決于輻射的類型和劑量。輻射誘發(fā)的心臟并發(fā)癥是乳腺癌、霍奇金淋巴瘤和其他常見縱隔惡性腫瘤患者發(fā)病和死亡的第二大常見原因[35]。這背后的潛在機制尚不完全清楚。一些研究的結(jié)果表明，放療誘導的心血管不良事件的發(fā)病機制與炎癥激活、ROS的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激對輻射誘導的心臟毒性的影響可能主要是由于生物大分子（DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)）的氧化損傷[3，36]。因此，為了提高放療癌癥患者的生存率和預后，使用天然抗氧化劑消除過量的ROS，抑制ROS的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激是治療放射誘發(fā)心臟病的有前途的策略，同時改變放射治療區(qū)域或靶向放射，避免和/或屏蔽心臟，仍然是預防輻射引起的心臟損傷的最重要因素之一。

5 總結(jié)

隨著抗腫瘤治療方法的不斷發(fā)展，腫瘤患者的生存率明顯提高，已進入慢病化管理的時代，而抗腫瘤治療所致的心臟毒性嚴重影響了患者的生存率和生活質(zhì)量，是抗腫瘤療法的主要局限性之一，在抗腫瘤治療領(lǐng)域無處不在且具有挑戰(zhàn)性，是臨床醫(yī)生必須面對的問題。如果錯過了心臟毒性并發(fā)癥的早期診斷和干預，可能導致治療計劃的延遲甚至廢除。本文對抗腫瘤相關(guān)藥物可能導致心臟毒性表現(xiàn)、機制、預防和治療方法進行了總結(jié)，以期可以幫助心血管病?？?、腫瘤專科人士、藥劑師及科研人員對抗腫瘤治療潛在心臟毒性有更全面的了解。

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（收稿日期：2024-05-20） （本文編輯：田婧）