急性蟲螨腈中毒治療現(xiàn)狀

【摘要】 蟲螨腈農(nóng)藥是一種新型殺蟲、殺螨劑，其通過影響線粒體氧化磷酸化，使生物體能量生成障礙起到殺蟲作用。近年來，隨著蟲螨腈農(nóng)藥的廣泛使用，蟲螨腈中毒患者數(shù)量也呈上升趨勢(shì)，中毒早期無特異性表現(xiàn)，遲發(fā)性加重常見，致死率極高，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本文主要從急性蟲螨腈中毒的機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，為該病的臨床治療提供一定的參考。

【關(guān)鍵詞】 蟲螨腈 中毒 殺蟲劑

Current Treatment Status of Acute Chlorfenapyr Poisoning/FENG Xiaoxiao， REN Jing， SONG Jinghua， MA Bin. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： -174

[Abstract] Chlorfenapyr pesticide is a new insecticidal and acaricidal agent. It can affect the oxidative phosphorylation of mitochondria and inhibit the energy production of organisms. In recent years， with the widespread use of chlorfenapyr pesticide， the number of chlorfenapyr poisoning patients is also on the rise. There is no specific manifestation in the early stage of poisoning， delayed aggravation is common， and the fatality is very high. Currently， there is no standard treatment plan. In this paper， the mechanism， clinical manifestations and treatment status of acute chlorfenapyr poisoning are discussed， providing some reference for the clinical treatment of the disease.

[Key words] Chlorfenapyr Poisoning Insecticide

First-author's address： Emergency Department， Zaozhuang Municipal Hospital， Zaozhuang 277102， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.039

蟲螨腈又名溴蟲腈，分子量為407.61 Da，1985年

由美國氰胺公司首先合成，具有殺蟲譜廣、速效性強(qiáng)、持效期長等特性，2001年被美國環(huán)境保護(hù)署批準(zhǔn)為新型殺蟲劑，廣泛應(yīng)用于控制農(nóng)作物、觀賞植物上的各種病蟲害[1-2]。雖然蟲螨腈被WHO歸類為中度危險(xiǎn)毒性（Ⅱ類）[3]，但自其上市以來人類急性中毒發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，且病死率極高，故臨床醫(yī)師在診治過程中應(yīng)該熟悉其導(dǎo)致人類中毒的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及一般診斷治療方法，不應(yīng)該簡單的以其毒性分級(jí)來低估患者中毒的風(fēng)險(xiǎn)。蟲螨腈中毒目前尚無特效解毒劑，目前的治療經(jīng)驗(yàn)多源于病例報(bào)道。故了解其中毒機(jī)制、典型臨床特點(diǎn)，探尋更有效的診斷治療措施對(duì)于目前臨床需求較為迫切。本文以“蟲螨腈、蟲螨腈中毒”為中文檢索詞，以“chlorfenapyr、chlorfenapyr poisoning”為英文檢索詞，搜索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed，檢索時(shí)間截至2024年2月，共檢索中文文獻(xiàn)31篇，英文文獻(xiàn)22篇，共報(bào)道病例44例，男性病例26例，女性病例18例，包括1例11歲的兒童病例，其余均為成年病例，年齡跨度從21歲至79歲，其中存活病例7例，死亡病例36例，失訪病例1例，總體病死率高達(dá)81.8%?，F(xiàn)以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)撰寫本文，綜述急性蟲螨腈中毒的中毒機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診治現(xiàn)狀及探索性治療，為其臨床診治提供一定的參考依據(jù)。

1 蟲螨腈的中毒機(jī)制

蟲螨腈屬于芳基吡咯類殺蟲、殺螨劑，屬于弱酸質(zhì)子型氧化磷酸化解耦連劑，主要?dú)⑾x機(jī)制是氧化磷酸化解耦連效應(yīng)，通過抑制昆蟲線粒體中二磷酸腺苷（ADP）向三磷酸腺苷（ATP）的轉(zhuǎn)化，使ATP產(chǎn)生中斷、能量喪失，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，最終引起機(jī)體死亡[4]。

對(duì)于人類蟲螨腈中毒，相關(guān)的毒理研究較少，文獻(xiàn)推測(cè)可能與細(xì)胞內(nèi)線粒體能量合成受阻，機(jī)體ATP合成不足或缺乏有關(guān)[5]。ATP合成受阻理論上可能導(dǎo)致任何器官和組織的功能障礙，從臨床資料分析，急性蟲螨腈中毒后，對(duì)ATP需求量較大的器官如腦、骨骼肌、心肌等功能受損的表現(xiàn)尤為突出[6-7]，嚴(yán)重患者可以出現(xiàn)腦細(xì)胞能量代謝障礙及心肌細(xì)胞功能損害，導(dǎo)致神志變化、心搏驟停[8]。

為了使蟲螨腈農(nóng)藥的殺蟲作用增強(qiáng)，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，國內(nèi)多使用其與其他農(nóng)藥的復(fù)配混懸劑，比如甲維·蟲螨腈、虱脲·蟲螨腈、吡丙醚·蟲螨腈，蟲螨腈含量一般在10%左右，一些研究認(rèn)為，某些復(fù)配成分能夠使蟲螨腈的毒性增強(qiáng)[9]。曾經(jīng)有研究報(bào)道，甲氨基阿維菌素能夠協(xié)同蟲螨腈農(nóng)藥中毒引起的氧化磷酸化解偶聯(lián)作用[10]。

另外有研究顯示，溴代吡咯腈是蟲螨腈唯一具有獨(dú)立學(xué)意義的代謝產(chǎn)物，其毒性是蟲螨腈的10倍[11-12]。目前臨床方面尚未對(duì)此有研究關(guān)注，在中毒機(jī)制研究中探尋能夠影響蟲螨腈代謝的藥物或措施可能有利于改善蟲螨腈中毒患者的不良結(jié)局，有待進(jìn)一步臨床探索。

2 蟲螨腈中毒臨床表現(xiàn)

雖然口服自殺經(jīng)消化道吸收中毒是目前蟲螨腈中毒的主要原因，但蟲螨腈也可以經(jīng)呼吸道、皮膚黏膜吸收，宮玉等[5，13]共報(bào)道了3例經(jīng)過呼吸道吸入蟲螨腈粉劑中毒的病例，Lee等[14]報(bào)道了1例腹腔注射蟲螨腈溶液中毒的病例，Han等[15]報(bào)道了1例經(jīng)過皮膚接觸蟲螨腈溶液中毒的病例。

蟲螨腈中毒致死率極高，致死劑量不詳，本文所有病例中，中毒劑量5～250 mL不等，有口服5 mL、口含未咽下及經(jīng)過呼吸道、皮膚吸收導(dǎo)致死亡的病例，提示致死量可能較低。

無論是經(jīng)過何種途徑吸收，急性蟲螨腈中毒早期均無特異性的臨床表現(xiàn)，癥狀常較輕微，一般僅表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐、胸悶、乏力等，遲發(fā)性加重常見，可能累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肝臟、肌肉、視神經(jīng)等多個(gè)器官系統(tǒng)，多數(shù)患者出現(xiàn)高熱、出汗、肌酶升高、進(jìn)行性加重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)如下：（1）消化系統(tǒng)。經(jīng)消化道吸收中毒的多數(shù)患者早期出現(xiàn)非特異性惡心、嘔吐等一般消化道癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、急性胰腺炎[16]，經(jīng)呼吸道吸收中毒或經(jīng)皮膚黏膜接觸中毒患者早期消化系統(tǒng)癥狀并不明顯。（2）自主神經(jīng)功能紊亂。多數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、多汗，持續(xù)的高熱、大汗可能是患者預(yù)后不良的征象，其中有2例患者出現(xiàn)排尿異常[6，17]。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)。多數(shù)患者起初表現(xiàn)為嗜睡、胡言亂語、躁動(dòng)不安，癥狀進(jìn)行性加重出現(xiàn)昏迷，少數(shù)患者出現(xiàn)肌力下降、癱瘓、感覺障礙、視力異常，本文納入的病例中，有11例完善了顱腦或脊髓MRI，白質(zhì)變性是其主要特點(diǎn)，部分伴有神經(jīng)或脊髓脫髓鞘病變。（4）呼吸系統(tǒng)。胸悶、氣促是多數(shù)患者的初始表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展，部分患者會(huì)出現(xiàn)呼吸窘迫、淺慢，甚至呼吸停止。（5）心血管系統(tǒng)。多數(shù)患者早期出現(xiàn)心跳加快，病情加重可出現(xiàn)心律失常，最終會(huì)毫無征兆地出現(xiàn)心搏驟停。（6）肌肉系統(tǒng)。多數(shù)患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，實(shí)驗(yàn)室檢查肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌紅蛋白（Myo）明顯升高，患者可有肌肉疼痛、尿色加深。（7）肝臟損傷。多數(shù)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。（8）急性腎功能不全。極少數(shù)出現(xiàn)了腎功能不全，血肌酐升高、少尿[9，18]。

對(duì)于部分患者延遲癥狀的發(fā)生原因有報(bào)道認(rèn)為，其可能與蟲螨腈在體內(nèi)活化需要一定時(shí)間有關(guān)，且患者中毒早期體內(nèi)貯存的ATP能夠維持一定時(shí)間的基礎(chǔ)代謝，當(dāng)線粒體功能被完全抑制，ATP完全耗竭后會(huì)突然出現(xiàn)心搏驟停而死亡[19-20]。也有報(bào)道指出，早期的血液凈化治療能夠清除血液中的毒物，但親脂性的蟲螨腈很容易被臟器吸收，當(dāng)血液凈化結(jié)束后，這部分毒物會(huì)再次釋放入血，引起遲發(fā)性中毒癥狀[21]。

值得一提的是，本文納入的文獻(xiàn)中，有7例患者死亡時(shí)呈特有的“冰僵”樣表現(xiàn)，即表現(xiàn)為全身僵直，四肢繃緊，肌肉觸之如石，胸外心臟按壓時(shí)胸部不能下壓及回彈，部分死亡病例死亡2 h后全身肌肉仍呈“冰僵”狀態(tài)。有報(bào)道認(rèn)為該表現(xiàn)為持續(xù)性拮抗肌收縮所致，可能與橫紋肌長時(shí)間痙攣、抽搐導(dǎo)致乳酸增多有關(guān)[22-24]。

針對(duì)蟲螨腈中毒以上臨床表現(xiàn)，有學(xué)者團(tuán)隊(duì)將蟲螨腈中毒分為三型：Ⅰ型無癥狀型，即整個(gè)發(fā)病過程中無任何異常臨床表現(xiàn)；Ⅱ型輕微癥狀型，即出現(xiàn)輕微的肌無力癥狀，無明顯高熱、大汗、橫紋肌溶解等表現(xiàn)；Ⅲ型典型癥狀型，即出現(xiàn)典型的高熱、大汗、橫紋肌溶解、逐漸惡化的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（肌麻痹、言語混亂、意識(shí)障礙等），一般在中毒14～21 d出現(xiàn)心率減慢、血壓下降、心臟驟停且復(fù)蘇無效[25]。目前該分型為臨床首個(gè)蟲螨腈中毒臨床分型方式，有利于臨床病例評(píng)估、診治及預(yù)后判斷，但該方法未納入毒物檢測(cè)具體標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于初期患者準(zhǔn)確的病情判斷、治療方式的選擇指導(dǎo)價(jià)值有限。

3 蟲螨腈中毒治療現(xiàn)狀

目前蟲螨腈中毒尚無特效解毒劑，病例報(bào)道治療原則主要是按照一般急性中毒的基本治療原則進(jìn)行。

3.1 減少毒物吸收

文獻(xiàn)報(bào)道的病例中，經(jīng)消化道中毒者大多數(shù)入院時(shí)即進(jìn)行了全消化道消洗，包括洗胃、吸附和導(dǎo)瀉，洗胃均采用清水洗胃，吸附多數(shù)應(yīng)用活性炭、蒙脫石散，導(dǎo)瀉多數(shù)應(yīng)用甘露醇、聚乙二醇電解質(zhì)散、硫酸鎂、乳果糖，也有病例采用聯(lián)合用藥。少數(shù)未進(jìn)行消化道消洗的病例，原因主要包括患者及家屬拒絕、到達(dá)醫(yī)院時(shí)距離服藥時(shí)間過長[7，26]。

3.2 促進(jìn)毒物排出

急性蟲螨腈中毒后，幾乎所有病例都采用了補(bǔ)液聯(lián)合利尿的方式促進(jìn)毒物排泄，約半數(shù)的病例采用了血液凈化治療。血液凈化是目前臨床上常用的、有效的清除毒物的方法，但其需根據(jù)毒物的理化特性選用不同的凈化模式[27]。蟲螨腈及其代謝產(chǎn)物溴代吡咯腈的相對(duì)分子質(zhì)量較小，分別為407.61 Da和349.53 Da，理論上可以經(jīng)過血液灌流（HP）和血液透析清除，但目前臨床病例數(shù)較少，不同血液凈化方式凈化效果的優(yōu)劣，缺乏相關(guān)毒物濃度檢測(cè)證據(jù)支持。有研究認(rèn)為，相對(duì)于短時(shí)間的單獨(dú)血液灌流，早期采用多模式的連續(xù)性血液凈化治療能夠最大限度降低血中毒物濃度，效果較好[9]。孟娜等[28]對(duì)1例蟲螨腈急性中毒患者進(jìn)行了強(qiáng)化血液凈化治療，即中毒早期反復(fù)進(jìn)行8次HP串聯(lián)持續(xù)性血液透析濾過（CVVHDF），并進(jìn)行了2次血漿置換，僅在血漿置換時(shí)暫停連續(xù)性腎臟替代治療，治療過程中動(dòng)態(tài)檢測(cè)血液、尿液、超濾液及血漿置換液中毒物濃度，直到均為陰性，后停止血液凈化治療，最終患者存活。根據(jù)毒物檢測(cè)分析，HP治療后血液中毒物濃度出現(xiàn)下降，可能與HP吸附作用相關(guān)，血漿置換治療前后血液中毒物濃度下降明顯，且置換液中毒物濃度較高，故認(rèn)為血漿置換清除血液中蟲螨腈效果相對(duì)肯定。CVVHDF適合清除中小分子物質(zhì)，該患者在強(qiáng)化血液凈化治療的前45 h內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的超濾液中均可以測(cè)出相關(guān)毒物，且其濃度與血液中毒物濃度有相同的變化趨勢(shì)，中毒45 h后血液及超濾液中均測(cè)不出相關(guān)毒物，而在中毒120 h后患者尿液中仍有微量蟲螨腈檢出，其推測(cè)農(nóng)藥蟲螨腈在體內(nèi)可能存在二次分布機(jī)制，強(qiáng)化血液凈化治療可能在清除此部分毒物有重要意義。時(shí)育彤等[26]對(duì)收治的2例急性蟲螨腈中毒患者進(jìn)行了血液凈化治療并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)毒物濃度，其中病例1在口服蟲螨腈后13、16、38、41、60、63 h共行6次HP，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血液中蟲螨腈及其代謝產(chǎn)物溴代吡咯腈的濃度，前72 h血液毒物濃度并沒有明顯的下降，甚至存在反跳現(xiàn)象，攝入后130 h和178 h血液蟲螨腈濃度呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，血液溴代吡咯腈濃度在130 h達(dá)到高峰，178 h開始下降，結(jié)合目前已知的其理化性質(zhì)，推測(cè)蟲螨腈及溴代吡咯腈可能在除胃腸道以外的其他臟器中廣泛分布，緩慢釋放入血，這一點(diǎn)對(duì)應(yīng)了孟娜等[28]提出的二次分布機(jī)制，患者住院9 d后自動(dòng)出院，之后失訪；病例2在口服蟲螨腈后149 h入院，進(jìn)行了4次HP，同時(shí)聯(lián)合CVVHDF 85 h，兩次HP后血液中溴代吡咯腈濃度下降率分別為33.67%和32.99%，后期持續(xù)給予CVVHDF，血液中溴代吡咯腈濃度下降不明顯，甚至出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，患者在入院后98 h死亡，故推測(cè)：CVVHDF清除溴代吡咯腈的能力較差，在病程后期給予CVVHDF可以控制體溫、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，但對(duì)于減輕腦水腫、挽救患者生命并沒有明顯作用?；谝陨涎芯?，認(rèn)為在蟲螨腈中毒早期進(jìn)行強(qiáng)化的血液凈化治療可能對(duì)于挽救患者生命具有重要意義，但目前病例數(shù)較少，且大多缺乏毒物檢測(cè)數(shù)據(jù)支持，血液凈化的具體效果仍需進(jìn)一步臨床探討。

3.3 藥物治療

蟲螨腈中毒無特效解毒藥物，主要以對(duì)癥支持藥物為主。由于蟲螨腈具有親脂性，因此有學(xué)者認(rèn)為，早期應(yīng)用脂肪乳劑能夠防止毒物在體內(nèi)積累，臨床上有應(yīng)用脂肪乳的病例[7，29]，但未能遏制患者病情的惡化，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有成功案例報(bào)道[30]。其他病例報(bào)道中應(yīng)用廣泛的藥物還包括三磷酸腺苷二鈉、輔酶Q10、門冬氨酸鉀鎂、乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉[6，9，12，31]。還有部分病例報(bào)道應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白、烏司他丁，尚無確切的治療效果[6，25，32]。另外，還有學(xué)者提出安宮牛黃丸、亞甲藍(lán)用于治療急性蟲螨腈中毒的可能性[5，33]，但尚未應(yīng)用于臨床。

3.4 高壓氧治療（HBOT）

HBOT是指在高于大氣壓的環(huán)境下吸入純氧，主要用于各種缺血缺氧性疾病的治療[34]。目前，HBOT已被廣泛應(yīng)用于臨床，比如一氧化碳中毒、難治性糖尿病足潰瘍、空氣栓塞、減壓病、燒傷組織修復(fù)等[35-36]。HBOT的主要機(jī)制包括維持線粒體功能、促進(jìn)腦血管生成和神經(jīng)元生長增殖、減少神經(jīng)炎癥、干擾氧化應(yīng)激和抗細(xì)胞凋亡[37]。值得注意的是，HBOT可以改善線粒體氧化還原，保持線粒體功能完整性[38]，可以誘導(dǎo)線粒體從星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)線粒體功能恢復(fù)，改善線粒體功能。蟲螨腈中毒最主要的機(jī)制就是抑制線粒體功能，所以筆者認(rèn)為，HBOT可能對(duì)蟲螨腈中毒有效，未來可能成為治療措施之一。

作者單位曾于2024年1月13日收治1例急性蟲螨腈中毒患者，患者為女性，78歲，自服農(nóng)藥“虱脲蟲螨腈約50 mL、甲維鹽氯氰約50 mL 6 h”入院，入院后給予溫開水洗胃，并予蒙脫石散、藥用碳片、甘露醇全胃腸道灌洗、導(dǎo)泄處理，除常規(guī)補(bǔ)液、利尿促排外，在入院的第3、20、47、70 h進(jìn)行了4次HP治療，血液流速200 mL/min，每次持續(xù)2 h，并自入院第2天開始給予高壓氧治療共7次（1次/d），患者于入院第11天好轉(zhuǎn)出院，出院后14、28、60 d隨訪患者無異常。

3.5 其他探索性治療

還有學(xué)者提出了其他可能的治療方案?；谙x螨腈對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害特點(diǎn)，程岳雷等[25]提出了鞘內(nèi)注射藥物的可能性，目前國內(nèi)外尚未有治療案例。李祥虎等[22]認(rèn)為，體外膜肺氧合（ECMO）是否能夠延長患者的生存時(shí)間尚需臨床驗(yàn)證，但部分蟲螨腈中毒患者呈現(xiàn)“冰僵樣”死亡，給穿刺置管帶來困難，ECMO是否可能順利進(jìn)行還有待考究。國外有人進(jìn)行了昆蟲實(shí)驗(yàn)[39-40]，證實(shí)了胡椒基丁醚（PBO，別稱增效醚）對(duì)于蟲螨腈毒性具有拮抗作用，提供了其作為蟲螨腈中毒解毒劑的可能性。

4 結(jié)語

急性蟲螨腈中毒患者病死率高達(dá)70%以上，在人體的毒代動(dòng)力學(xué)及中毒機(jī)制未能完全明確，目前尚無特效解毒劑，治療經(jīng)驗(yàn)多來源于臨床病例報(bào)道，且部分患者存在“假愈現(xiàn)象”，潛伏期長，給臨床治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。對(duì)于臨床醫(yī)師來說，包括血液凈化在內(nèi)的現(xiàn)有治療方案應(yīng)進(jìn)一步深入探討，對(duì)于所有蟲螨腈中毒的患者，不論中毒途徑及中毒劑量多少，均應(yīng)高度重視、密切監(jiān)護(hù)，盡量早期進(jìn)行消化道消洗及血液凈化治療，將患者的觀察時(shí)間延長至2～3周，有條件者可以試行包括高壓氧治療在內(nèi)的一些探索性治療措施。

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（收稿日期：2024-05-27） （本文編輯：馬嬌）