異常糖鏈糖蛋白在惡性腫瘤診治中的研究進展

【摘要】 惡性腫瘤是全球范圍內導致死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率呈現逐年上升的趨勢。盡管惡性腫瘤檢查手段取得了一定的進展，但惡性腫瘤的早期診斷和療效評估仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。近年來，異常糖鏈糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）作為腫瘤標志物在多種惡性腫瘤診治中的作用逐漸受到關注。本文旨在綜述TAP在常見惡性腫瘤診斷、治療及預后評估中的應用，總結TAP在惡性腫瘤診治中的研究現狀及未來發(fā)展方向。

【關鍵詞】 惡性腫瘤 異常糖鏈糖蛋白 早期診斷 預后評估

Research Progress of Tumor Abnormal Protein in the Diagnosis and Treatment of Malignant Tumors/ZHAO Dong， CAI Fei， LIU Xuefei， FAN Guangye， ZHENG Zhendong. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： -170

[Abstract] Malignant tumors is one of the main causes of death worldwide， and its morbidity and mortality are increasing year by year. Although some progress has been made in the examination of malignant tumors， the early diagnosis and curative effect evaluation of malignant tumors is still a huge challenge. In recent years， the role of tumor abnormal protein （TAP） as a tumor marker in the diagnosis and treatment of various malignant tumors has attracted increasing attention. This article aims to review the application of TAP in the diagnosis， treatment and prognosis assessment of common malignant tumors， and summarize the research status and future development direction of TAP in the diagnosis and treatment of malignant tumors.

[Key words] Malignant tumors TAP Early diagnosis Prognosis assessment

First-author's address： Department of Oncology， General Hospital of Northern Theater Command， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.038

惡性腫瘤已成為中國居民最主要的死亡原因之一。手術切除、放療和化療是惡性腫瘤的常規(guī)治療方法，在過去的10年間，基因組和轉錄組學數據實現了整合[1]，發(fā)現了腫瘤關鍵因子驅動因素，揭示了腫瘤亞型，在此基礎上，靶向治療和免疫治療應運而生[2]。目前，靶向治療和免疫治療在肺癌和乳腺癌中較為常見，例如在人表皮生長因子受體2（HER2）突變的乳腺癌中應用曲妥珠單抗，以及在基因檢測高表達PD-1/PD-L1的腫瘤類型中應用帕博利珠單抗等。使用對靶標高選擇性的特異性藥物為患者帶來了更長的總生存期及更高的緩解率。然而，新的治療方式面臨最大的問題就是患者產生耐藥及缺乏能夠在診治過程中提供及時且有效反饋的生物標志物[3]。盡管腫瘤標志物種類繁多，但這些標志物普遍存在缺陷：準確度和特異度有限，致使這些標志物的臨床意義局限。因此，迫切需要一種新的標志物用于診斷及指導治療效果。

與正常細胞相比，腫瘤細胞具有廣泛的糖基化改變的特點。糖基化是蛋白質翻譯后最重要的修飾之一，蛋白質的糖基化增加了細胞群內的分子異質性及功能多樣性[4]。糖基化不完全或新糖基轉移酶活化產生的新糖基化就會產生異常糖鏈糖蛋白（TAP）[5]，其是人類癌基因和抑癌基因突變的產物。研究顯示TAP在正常組織中處于低水平，很難被檢測出來，而當正常細胞發(fā)生癌變之后，就會有較多的TAP產生，而這種糖蛋白積累到一定程度時即可以被檢測到[6]。人類癌基因通過表達失調而參與細胞生長、增殖和死亡的信號通路來促進細胞向腫瘤的轉化[7]?，F有的TAP檢測技術則是一種特異性識別“糖鏈”結構，能夠在同一反應體系中同時將多類腫瘤細胞產生的20多種TAP凝聚在一起一次性檢測出來的技術[5]。TAP主要存在于血清中，一般抽取患者少量的指尖末梢血即可，且目前已經有含有凝集素（凝集素組合）的TAP檢測試劑盒，可輔助和促進多種TAP相互凝聚成特異形狀的類晶體凝聚物，方便快捷，可以用于癌癥的早期篩查，符合國家二級預防措施[8]。已經有多項研究顯示TAP在多種常見腫瘤中具有診斷價值。此外在許多研究中還驚奇地發(fā)現TAP除了具有診斷價值之外，還可以用于治療及預后的效果評價，并據此指導治療[9]。本篇綜述主要就近些年來TAP聯(lián)合各類惡性腫瘤現有的生物標志物在癌癥診斷中的應用價值進行匯總討論。

1 TAP檢測技術在乳腺癌中的應用價值

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[10]，目前用于乳腺癌治療指導的主要有腫瘤大小、淋巴結受累情況、遠處轉移及組織病理學等經典參數。通過分子標志物孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）及HER2表達可將乳腺癌大致分為三型[11]。通過分析乳腺癌患者與良性腫瘤患者之間及不同病理學特征的乳腺癌患者之間TAP的表達差異，結果顯示乳腺癌患者的TAP凝聚顆粒明顯大于良性腫瘤患者，但TAP的表達與年齡、分期、激素表達水平及乳腺癌分子分型無明顯關聯(lián)[12]。為了進一步探討其在乳腺癌中的意義，有研究納入了36例接受化療的乳腺癌患者，分析其化療前后TAP表達情況，發(fā)現不同療效患者的TAP凝聚物面積表達有顯著差異[11]，這一結果與另一個納入了156例乳腺癌患者的研究結果一致，該研究中完全緩解患者的TAP水平較化療前下降明顯，而病情進展患者的TAP水平則呈現升高趨勢[13]。此外，一項研究顯示乳腺癌保乳手術患者的術后血清TAP水平相較于術前顯著降低，并且未復發(fā)者較復發(fā)者降低更明顯，提示TAP可能與遠期預后存在著一定聯(lián)系[14]。相較于其他血清生物標志物，如胚胎型抗原標志物CEA、黏蛋白抗原型標志物CA15-3和糖類抗原CA125在晚期乳腺癌患者的療效評價中，TAP對化療效果的評估更有優(yōu)勢。當TAP與另三者分別聯(lián)合時，檢測的敏感度均增加，四者聯(lián)合時的敏感度最高[15]。研究表明，ER、PR與乳腺癌細胞生長有明顯關聯(lián)，而TAP的表達與ER、PR均呈正相關，提示TAP檢測一定程度上可以預測患者的療效[16]。這些研究均提示TAP除了可以作為診斷指標之外，還可以作為評價預后的指標，并可在治療過程中通過檢測其水平變化從而對治療進行指導。

2 TAP檢測技術在肝癌診斷及預后中的應用價值

原發(fā)性肝癌是全球第三大導致癌癥死亡的疾病[17]。肝癌早期癥狀不明顯，一經發(fā)現多數已處于中晚期。甲胎蛋白（AFP）是原發(fā)性肝癌血清學篩查的主要指標[18]，其敏感度為20%～60%，特異度為80%～100%。TAP在肝癌中具有較高的陽性率，為70%～95%，在高危人群篩查中，TAP檢測的特異度可達97.7%[19]。一項研究中，選取了50例進行肝癌根治性切除術的患者，檢測其術前、術后1周和術后1個月的TAP水平，結果顯示，術后1個月血清TAP水平較術前顯著降低，而術后1周TAP水平較術前有所升高，這可能是由于手術創(chuàng)傷引發(fā)的炎癥反應所致[20]。另一項研究也證實了這一結果：168例原發(fā)性肝癌患者接受了根治性切除術，其中78例患者復發(fā)，術前TAP低組的無復發(fā)生存率顯著高于TAP高組，表明術前TAP水平較高與不良預后有關[9]。在肝細胞癌的診斷中，將TAP與AFP檢測聯(lián)合應用，相較于單獨使用AFP檢測，在不降低敏感度的前提下，特異度提高了25.71%。

3 TAP檢測技術有利于提高胃癌診斷準確性

胃癌是全球第四大癌癥相關死亡原因，5年生存率不足30%[21]。盡管近年來胃癌治療取得了顯著進展，如靶向HER2治療和免疫檢查點抑制劑治療，但胃癌在確診時往往已處于晚期，實現早期發(fā)現和減少復發(fā)仍然是胃癌面臨的重要挑戰(zhàn)[22]。目前用于胃癌診斷的傳統(tǒng)標志物包括CEA、CA19-9、CA72-4和CA125，但它們的敏感度和特異度相對較低。在對335例胃癌患者的TAP、CA19-9、CA72-4和CA125表達水平進行檢測后發(fā)現，TAP的敏感度和特異度均高于其他三項指標，并且TAP的表達與總生存期和無病生存期均呈負相關[23]。研究還證實，TAP與CT聯(lián)合應用可使胃癌檢測的敏感度和特異度達到100%。此外，在臨床治療中，化療前后TAP水平的變化也與化療效果相關[24]。因此，TAP可作為胃癌早期篩查、診斷和預后評估的重要指標。

4 TAP檢測技術在結直腸癌中的應用價值

近年來，越來越多的證據表明，在年輕人中結直腸癌的發(fā)病率逐年上升[25]。作為我國的五大癌癥之一，盡管治療手段不斷更新，但結直腸癌的總生存率并未得到顯著改善。美國預防服務工作組推薦了7種篩查策略，包括基于糞便的微生物組測試、尿代謝組學、CT、結腸造影、結腸鏡檢查、結腸膠囊內鏡及基于血液的篩查試驗[26]。自外周血TAP被認為是一種有潛力的腫瘤早期篩查及診斷標志物后，大量研究證實其在結直腸癌中具有診斷價值。一項研究選取了237例結直腸癌患者，檢測其外周血TAP表達水平，陽性率為59.92%。此外，在低分化或有淋巴結轉移的患者中，TAP的陽性表達率較高[26]。另一項研究選取了109例結直腸癌患者，結果發(fā)現TAP的陽性率高達75.23%，同時發(fā)現結直腸癌患者術后TAP表達水平明顯低于術前表達水平。TAP表達水平與腫瘤負荷相關，與目前在結直腸癌中常用的血清生物標志物CEA和CA19-9的表達無關，是一個獨立的預后因素，診斷價值高于CEA和CA19-9。然而，當TAP與CEA、CA19-9聯(lián)合檢測時，檢測效能有所提高，以三者聯(lián)合時最高[27]。早在2018年，即有研究發(fā)現TAP的表達與結直腸癌癌前病變之間有相關性[28]。選取患者分別為結腸炎、結腸息肉、結腸癌，結果顯示TAP陽性表達在治療前呈現上升趨勢，組間差異有統(tǒng)計學意義。在之后的隨訪監(jiān)測中，TAP陽性的結腸炎、結腸息肉患者的腫瘤發(fā)病率顯著高于TAP陰性者。在TAP陰性表達后，若患者隨后出現弱陽性，并在很短的時間內表達TAP陽性，可能說明惡性腫瘤復發(fā)或轉移[29]。以上研究充分說明了TAP在結直腸癌的診斷中具有重要的價值。

5 TAP檢測技術在肺癌早期診斷及預后中的應用價值

肺癌是全球最常見的癌癥類型，也是癌癥相關死亡的主要原因之一[30]。CT掃描是肺癌早期篩查的主要手段，具有較高的敏感度，但對于早期肺癌的特異度較低[31-32]。在肺癌治療中，無論是化療、靶向治療還是免疫治療，除了影像學檢查外，目前還沒有敏感度和特異度都很高的生物標志物來評估治療效果。肺癌與其他癌癥一樣，面臨著缺乏有效治療指導指標的問題。目前，非小細胞肺癌中主要的候選分子包括mRNA、循環(huán)腫瘤DNA和血液蛋白分析[32]。在一項針對非小細胞肺癌的研究中，檢測了TAP、CEA、NSE和Cyfra21-1的表達水平，結果顯示TAP的陽性率顯著高于其他三項，敏感度高達84.25%，特異度為34.91%，檢測效能優(yōu)于其他三項。將TAP與Cyfra21-1、NSE聯(lián)合使用時，在不降低肺癌診斷敏感度和準確度的前提下，可以提高檢測的特異度[33-34]。在另一項研究中，將TAP與CEA、NSE和Cyfra21-1聯(lián)合檢測，對肺癌診斷的敏感度高達94.3%，顯著高于單獨檢測。肺癌患者化療前后的TAP表達水平同樣具有意義，化療后的TAP凝聚物面積明顯小于化療前[35]，這可能是由于化療后腫瘤細胞縮小或凋亡，產生的TAP減少所致。TAP除了在非小細胞肺癌中具有診斷價值，在小細胞肺癌中也有病例納入研究，結果顯示TAP凝聚物面積在小細胞肺癌中相較于在肺鱗癌、肺腺癌中增加，這可能與小細胞肺癌分化差、初診時多為晚期有關[36]。

6 問題與展望

TAP檢測技術在癌癥診斷中具有重要價值，除了在結直腸癌、胃癌、肺癌和乳腺癌中具有診斷價值外，還在腎癌[37]、膀胱癌[38]、子宮頸癌[39]和頭頸部腫瘤[40]中具有較高的陽性率。目前的研究重點是將TAP與其他生物標志物聯(lián)合檢測以提高敏感度和特異度。然而，TAP在臨床上的應用仍然不夠廣泛，研究納入的樣本量相對較少，因此TAP的診斷價值是否具有一致性，以及TAP與腫瘤病理特征之間的關系是否受到其他病理生理因素的影響，這些問題都需要進一步研究。此外，治療后TAP檢測轉陰的惡性腫瘤復發(fā)率是否有所差異，也需要更多的樣本量來驗證。

參考文獻

[1] BARZAMAN K，KARAMI J，ZAREI Z，et al.Breast cancer：biology， biomarkers， and treatments[J].International Immunopharmacology，2020，84：106535.

[2] MIDDLETON G，ROBBINS H，ANDRE F，et al.A state-of-the-art review of stratified medicine in cancer：towards a future precision medicine strategy in cancer[J].Ann Oncol，2022，33（2）：143-157.

[3] LIM Z F，MA P C.Emerging insights of tumor heterogeneity and drug resistance mechanisms in lung cancer targeted therapy[J].Journal of Hematology Oncology，2019，12（1）：134.

[4] PINHO S S，REIS C A.Glycosylation in cancer：mechanisms and clinical implications[J].Nature Reviews Cancer，2015，15（9）：540-555.

[5] ZHANG M，WANG X Y，WANG Z H.Early study of tumor abnormal protein in gastric adenocarcinoma[J].Onco Targets and Therapy，2021，14：1719-1726.

[6] CASTEL P，RAUEN K A，MCCORMICK F.The duality of human oncoproteins：drivers of cancer and congenital disorders[J].Nature Reviews Cancer，2020，20（7）：383-397.

[7]王燕艷，王梅，黃琰菁，等.乳腺癌患者婆羅雙樹樣基因4表達情況及PTEN/AKT/mTOR通路對乳腺癌阿霉素耐藥性作用研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2023，51（9）：934-937.

[8] SUN D Q，LI H，CAO M M，et al.Cancer burden in China：trends， risk factors and prevention[J].Cancer Biol Med，2020，17（4）：879-895.

[9] CAI H Y，LI W X，ZHANG Y，et al.Preoperative tumor abnormal protein is a promising biomarker for predicting hepatocellular carcinoma oncological outcome following curative resection[J].Journal of Cancer Research and Therapeutics，2022，18（7）：2021-2026.

[10] MAOMAO C，HE L，DIANQIN S，et al.Current cancer burden in China：epidemiology， etiology， and prevention[J].Cancer Biol Med，2022，19（8）：1121-1138.

[11]王敏，謝薇，楊梅，等.乳腺癌不同分子分型及其中醫(yī)藥臨床治療進展[J].內蒙古中醫(yī)藥，2023，42（2）：133-136.

[12]薛金秋，顧朱彤，徐凜峰.乳腺癌患者化療前后腫瘤異常蛋白表達變化及臨床意義研究[J].中國腫瘤外科雜志，2022，14（1）：78-81.

[13]史英，柳志寶，趙瑾，等.腫瘤異常蛋白在乳腺癌患者中的表達及其與化療效果相關性[J].現代儀器與醫(yī)療，2016，22（6）：97-99.

[14] CHEN R，JIANG C，ZHU Q，et al.Combining the tumor abnormal protein test with tests for carcinoembryonic antigens，cancer antigen 15-3，and/or cancer antigen 125 significantly increased their diagnostic sensitivity for breast cancer[J/OL].Medicine，2020，99（29）：e21231（2020-07-11）[2024-04-22].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32702897/.DOI：10.1097/MD.0000000000021231.

[15]陳銳，王玨，印梓楠，等.腫瘤異常蛋白及血清腫瘤標記物評估乳腺癌新輔助化療效果的意義[J].南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2017，37（8）：1019-1022.

[16]沈國棟.TAP在乳腺癌中的表達及其與ER、PR、Ki-67、Her-2的關系[D].蘇州：蘇州大學，2019.

[17] FOGLIA B，TURATO C.Hepatocellular carcinoma：latest research in pathogenesis， detection and treatment[J].Int J Mol Sci，2023，24（15）：12224.

[18] OMAR M A，OMRAN M M，FARID K.Biomarkers for hepatocellular carcinoma：from origin to clinical diagnosis[J].Biomedicines，2023，11（7）：1852.

[19]丁艷，李丹，王念躍，等.高爾基蛋白73、甲胎蛋白異質體3、甲胎蛋白和α-L-巖藻糖苷酶在肝臟疾病中的診斷價值[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（8）：785-789.

[20]尹毅，姚向波，趙英仁.腫瘤異常蛋白（TAP）在肝癌診斷及預后評估中的應用價值[J].陜西醫(yī)學雜志，2016，45（9）：1253-1255.

[21] LóPEZ M J， CARBAJAL J， ALFARO A L，et al.Characteristics of gastric cancer around the world[J].Crit Rev Oncol Hematol，2023，181：103841.

[22] GUAN W L，HE Y，XU R H.Gastric cancer treatment：recent progress and future perspectives[J].Journal of Hematology Oncology，2023，16（1）：57.

[23] GU C，XIE L，LI B W，et al.Quantification of tumor abnormal proteins in the diagnosis and postoperative prognostic evaluation of gastric cancer[J].Clin Med Insights Oncol，2022，16：11795549221104440.

[24]云曉靜，王東梅，敬長春.CA72-4聯(lián)合腫瘤異常蛋白（TAP）對胃癌化療療效的評價價值[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2018，5（66）：131-132（2018-11-16）[2024-04-22].https：//d.wanfangdata.com.cn/periodical/lcyydzzz201866075.DOI： 10.3877/j.issn.2095-8242.2018.66.075.

[25] KIM B J，HANNA M H.Colorectal cancer in young adults[J].

J Surg Oncol，2023，127（8）：1247-1251.

[26] JAIN S，MAQUE J，GALOOSIAN A，et al.Optimal strategies for colorectal cancer screening[J].Curr Treat Options Oncol，2022，23（4）：474-493.

[27]譚婧宇，盧梅梅，梁靜秋，等.外周血腫瘤異常蛋白在結直腸癌患者中的表達及預后價值研究[J].重慶醫(yī)科大學學報，2020，45（9）：1336-1340.

[28] SUN C Q，DENG F，MENG L G，et al.Correlation between TAP detection and common digestive tract precancerous lesions[J].Oncology Letters，2018，15（2）：1616-1620.

[29] ALMADI M A，ALHARBI O，AZZAM N，et al.Prevalence and characteristics of colonic polyps and adenomas in 2654 colonoscopies in Saudi Arabia[J].Saudi Journal of Gastroenterology，2014，20（3）：154-161.

[30] NOORELDEEN R，BACH H.Current and future development in lung cancer diagnosis[J].Int J Mol Sci，2021，22（16）：8661.

[31] TOYODA Y，NAKAYAMA T，KUSUNOKI Y，et al.Sensitivity and specificity of lung cancer screening using chest low-dose computed tomography[J].British Journal of Cancer，2008，98（10）：1602-1607.

[32] SEIJO L M，PELED N，AJONA D，et al.Biomarkers in lung cancer screening：achievements， promises， and challenges[J].Journal of Thoracic Oncology，2019，14（3）：343-357.

[33] TONG H F，DAN B Z，DAI H P，et al.Clinical application of serum tumor abnormal protein combined with tumor markers in lung cancer patients[J].Future Oncol，2022，18（11）：1357-1369.

[34]丁好.TAP與NSE、CYFRA21-1在肺癌篩查中的聯(lián)合應用效果[J].名醫(yī)，2021（24）：30-31.

[35]廖信輝，張桂娟.肺癌患者血漿腫瘤異常糖鏈蛋白（TAP）的表達及其臨床分析[J].中國現代醫(yī)生，2020，58（22）：33-36.

[36]劉永敏.TAP聯(lián)合CEA、NSE、Pro-GRP檢測在小細胞肺癌診斷及療效評價中的臨床意義[D].長春：吉林大學，2023.

[37]蔣林君，高超，安相臣，等.腫瘤異常糖鏈糖蛋白在腎癌中的診斷價值[J].現代腫瘤醫(yī)學，2022，30（2）：278-281.

[38]吳萬文，呂蔡，劉振湘，等.血清異常糖鏈糖蛋白聯(lián)合尿細胞角蛋白-19檢測對膀胱癌早期診斷的價值[J].天津醫(yī)藥，2019，47（10）：1085-1088.

[39]王亞通，許丹，劉文旺，等.TAP與HPV E6/E7、TCT聯(lián)合應用在不同年齡段宮頸癌篩查中的價值及與組織病理學診斷的一致性[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2022，43（13）：1644-1647.

[40]史耀挺.頭頸部腫瘤放化療前后TAP以及T淋巴細胞亞群指標變化相關性分析[D].長春：吉林大學，2023.

（收稿日期：2024-05-15） （本文編輯：陳韻）