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    間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

    2025-02-06 00:00:00付學(xué)奇曾琳琳劉洋
    關(guān)鍵詞:間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用外泌體

    摘要: 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(MSC-Exos)是一類在實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用中具有巨大潛力的納米級(jí)囊泡, 含有多種生物分子, 包括miRNA、 mRNA、 蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等, 具有介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和參與調(diào)控受體細(xì)胞的功能. 基于MSC-Exos的重要作用, 從研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用等方面綜述MSC-Exos在促進(jìn)組織修復(fù)、 免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)方面的顯著效果, 尤其在自身免疫性疾病、 神經(jīng)退行性疾病、 心血管疾病及腫瘤方面的治療中發(fā)揮重要作用, 并分析其臨床應(yīng)用面臨一系列尚未解決的問題及應(yīng)用普及的挑戰(zhàn), 包括闡明作用機(jī)制、 分離提取純化技術(shù)、 制訂標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)規(guī)則、 確定劑量和給藥途徑、 增強(qiáng)穩(wěn)定性和降低免疫原性等, 為解決這些局限性, 實(shí)現(xiàn)MSC-Exos在臨床上的廣泛應(yīng)用提供依據(jù).

    關(guān)鍵詞:" 間充質(zhì)干細(xì)胞; 外泌體; 免疫疾??; 神經(jīng)疾病; 臨床應(yīng)用

    中圖分類號(hào):" Q593" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:" A" 文章編號(hào): 1671-5489(2025)01-0207-09

    Research Progress and Clinical Application of Exosomes

    from Mesenchymal Stem Cells

    FU Xueqi," ZENG Linlin," LIU Yang

    (School of Life Sciences," Jilin University,

    Changchun 130012," China)

    Abstract:""" Mesenchymal stem cell exosomes (MSC-Exos) are a class of nanoscale vesicles with great potential in experimental research" and clinical applications. They contain a variety of biomolecules," including miRNA," mRNA," proteins and lipids," and have the function of" mediating" cell signaling and participating in regulation of receptor cells. Based on the important role of" MSC-Exos, we review the significant effects of" MSC-Exos in promoting tissue repair," immune regulation and neuroprotection from the research progress and clinical applications,"" especially in the treatment of autoimmune diseases," neurodegenerative diseases," cardiovascular diseases and tumors. We analyze a series of unsolved problems and application popularization challenges in its clinical application," including elucidation of mechanism of action," separation," extraction and purification technology," formulation of standardized production rules," determination of dosage and administration route," enhancement of stability," and reduction of immunogenicity. This provides a basis for addressing these limitations to achieve widespread clinical application of MSC-Exos.

    Keywords: mesenchymal stem cell;" exosome; immune disease;" nervous disease;" clinical application

    1 MSC-Exos的生物學(xué)特性

    外泌體是一類由細(xì)胞分泌的納米級(jí)囊泡, 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(MSC-Exos)的直徑約為50~150 nm, 含有多種生物活性分子, 包括生長因子、 細(xì)胞因子和小分子非編碼RNA(miRNA)等[1]. 它們與細(xì)胞膜的特定受體結(jié)合, 影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)(圖1)[2]. 目前, MSC-Exos的主要分離提取方法包括超速離心法、 聚合物沉淀法、 尺寸排除色譜法、 超濾法和免疫磁珠分離法等. 其中超速離心法具有高效性和經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)勢(shì), 在外泌體提取方法中應(yīng)用最廣泛, 但純度和產(chǎn)量仍有待提高[3].

    2 MSC-Exos的作用機(jī)制

    2.1 MSC-Exos的生物分子組成

    MSC-Exos含有多種生物分子, 包括生長因子、 細(xì)胞因子、 miRNA和蛋白質(zhì)等, 這些分子在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用, 參與調(diào)節(jié)受體細(xì)胞功能, 促進(jìn)細(xì)胞增殖、 遷移、 分化和抗凋亡等[4]. 研究表明, 外泌體中的血管內(nèi)皮生長因子能促進(jìn)血管生成, 加強(qiáng)細(xì)胞增殖. 轉(zhuǎn)化生長因子β和血小板衍生生長因子可促進(jìn)重塑細(xì)胞外基質(zhì)和組織修復(fù). 外泌體中富含miRNA, 這類小分子通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)參與信號(hào)傳導(dǎo), 調(diào)控細(xì)胞功能, 影響疾病發(fā)病進(jìn)展. MSC-Exos中的miRNA還能被受體細(xì)胞吸收并影響其基因表達(dá), 該過程稱為細(xì)胞間RNA傳輸. 這種通訊方式在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、 促進(jìn)組織修復(fù)和抑制炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]. 膜蛋白通過信號(hào)通路傳遞和細(xì)胞間的相互聯(lián)系發(fā)揮作用[6]. MSC-Exos通過將這些生物分子傳遞給受體細(xì)胞, 影響受體細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)(圖2).

    2.2 MSC-Exos在組織修復(fù)中的作用

    MSC-Exos在促進(jìn)組織修復(fù)和器官再生中發(fā)揮重要作用. MSC-Exos可針對(duì)不同時(shí)期優(yōu)化成纖維細(xì)胞特性促進(jìn)皮膚傷口愈合和軟組織修復(fù), 在皮膚傷口愈合早期, MSC-Exos能促進(jìn)膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ的產(chǎn)生, 后期可抑制膠原蛋白表達(dá)阻斷疤痕形成[7]. MSC-Exos還有心臟保護(hù)功能, 在與心肌梗塞治療劑的聯(lián)合作用下, MSC-Exos通過促進(jìn)miR25-3p等小分子過表達(dá)或阻斷EZH2蛋白表達(dá), 保護(hù)心肌細(xì)胞, 還能增強(qiáng)促血管生成因子的作用, 促進(jìn)新血管形成, 平衡免疫調(diào)節(jié)功能[8-9]. 此外, MSC-Exos可激活Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路, 加速成骨細(xì)胞分化, 同時(shí)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性, 減少或抑制炎癥因子釋放, 增加細(xì)胞外基質(zhì)成分表達(dá), 緩解炎癥損傷. MSC-Exos也可影響巨噬細(xì)胞中M1型和M2型的平衡, 誘導(dǎo)M2型向損傷部位浸潤, 參與骨再生和修復(fù). MSC-Exos還可通過調(diào)控腺苷酸5′-單磷酸(AMP)依賴的蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路, 激活蛋白激酶B(protein kinase B," AKT)和細(xì)胞激酶(extracellular regulated protein kinases," ERK)磷酸化, 介導(dǎo)軟骨組織再生[10-12]. 通過多種途徑, MSC-Exos能增強(qiáng)受損細(xì)胞的增殖和分化, 加速組織修復(fù)過程[13].

    3 MSC-Exos在疾病治療中的應(yīng)用3.1 MSC-Exos在自身免疫疾病中的應(yīng)用

    MSC-Exos在自身免疫疾病中的應(yīng)用非常重要. 研究表明, MSC-Exos通過影響系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血單核細(xì)胞的功能, 調(diào)節(jié)患者的免疫反應(yīng), 減少炎癥因子分泌, 緩解炎癥反應(yīng)[14]. MSC-Exos也能通過抑制炎癥因子產(chǎn)生、 促炎細(xì)胞因子表達(dá)或促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子表達(dá), 從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng), 為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及多發(fā)性硬化癥提供了新的策略 [15-16]. 研究表明, MSC-Exos通過抑制T淋巴細(xì)胞增殖或功能, 以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量等方式, 保護(hù)胰島β細(xì)胞免受自身反應(yīng)性T細(xì)胞免疫攻擊, 緩解胰島素分泌不

    足等癥狀, 為治療1型糖尿病提供了理論依據(jù)[17]. MSC-Exos通過局部組織損傷減弱, 調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng), 有效抑制黏膜炎癥反應(yīng), 治療炎癥性腸?。?4]. MSC-Exos通過逆轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平的下降, 保護(hù)肝臟免疫穩(wěn)態(tài), 改善自身免疫性肝炎. MSC-Exos通過抑制多種促炎細(xì)胞的活化和增殖, 阻斷白細(xì)胞介素1β(interleukin-1 beta, IL-1β)的釋放, 釋放更多的抗炎細(xì)胞因子, 減弱皮膚中纖維細(xì)胞因子表達(dá), 有效緩解皮膚纖維化, 加速創(chuàng)面愈合, 從而改善硬皮病癥狀[18-19]. 這些研究表明, MSC-Exos在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和減輕自身免疫疾病癥狀方面具有重要作用, 但大多數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)室研究或早期臨床試驗(yàn)階段, 需進(jìn)一步研究以確定MSC-Exos的最佳劑量、 給藥途徑和長期效果.

    3.2 MSC-Exos在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

    MSC-Exos對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在的治療效果. 研究表明, 脂肪源性MSC-Exos富含腦啡肽酶, 可減少阿爾茨海默病模型中的β-淀粉樣蛋白積累, 還可通過調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞活性和功能, 介導(dǎo)炎癥反應(yīng), 改善阿爾茨海默病的認(rèn)知缺陷[20]. MSC-Exos能抑制多巴胺神經(jīng)元凋亡, 保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能, 減少氧化應(yīng)激, 并提升帕金森病小鼠模型的運(yùn)動(dòng)能力[21]. 一項(xiàng)臨床前的研究表明, MSC-Exos通過參與缺血性大腦血管生成、 小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)再生, 可增強(qiáng)神經(jīng)血管重塑, 促進(jìn)白質(zhì)恢復(fù), 改善腦卒中后的功能, 緩解腦損傷[22]. MSC-Exos還能減少脊髓損傷后的炎癥反應(yīng), 促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù), 改善運(yùn)動(dòng)功能障礙[23]. MSC-Exos在神經(jīng)損傷導(dǎo)致的疼痛模型中顯示出鎮(zhèn)痛效果, 可通過調(diào)節(jié)疼痛信號(hào)通路減輕疼痛[24].

    3.3 MSC-Exos在心血管疾病中的應(yīng)用

    研究表明, MSC-Exos可通過減少中性粒細(xì)胞浸潤緩解心肌缺血/再灌注損傷, 或介導(dǎo)miR-182信號(hào)通路影響M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞的極化, 以減輕心肌缺血/再灌注損傷[25]. 在心肌梗死小鼠模型中, 將富含miR-22的MSC-Exos注射至缺血心臟中, 阻斷了缺血心肌細(xì)胞凋亡, 使心臟纖維化面積減小. 實(shí)驗(yàn)表明, MSCs靶向抑制miR-155, 阻斷心臟纖維化上游信號(hào)傳導(dǎo), 具有預(yù)防心臟纖維化的作用, 并修復(fù)心臟功能[26-27]. 源自iPSC-MSC-Exos的miR-9-5p通過抑制心肌細(xì)胞衰老, 改善阿霉素誘導(dǎo)的心臟功能損傷, 減輕心肌細(xì)胞的線粒體功能障礙和衰老[28]. 在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)方面, 經(jīng)MSC-Exos處理可減少小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物CD68的表達(dá), 進(jìn)而改善梗死區(qū)的炎性細(xì)胞浸潤程度, 緩解心肌細(xì)胞損傷. 此外, miR-146a修飾脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體可通過下調(diào)早期生長反應(yīng)因子1的表達(dá), 阻斷白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、 IL-1β和腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)的釋放, 調(diào)控NF-κB信號(hào)通路, 減輕心肌局部炎性反應(yīng), 改善急性心肌梗死所致的心肌損傷[29]. MSC-Exos還富含與血管生成有關(guān)的蛋白質(zhì), 如血小板衍生生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等, 促進(jìn)血管生成. 它們還具有減小心肌梗死范圍、 修復(fù)心肌細(xì)胞、 增加毛細(xì)血管密度和提高左心房射血分?jǐn)?shù)的作用, 并通過減少氧化應(yīng)激損傷保護(hù)心肌細(xì)胞[30]. 最后, MSC-Exos中的miRNA和lncRNA, 如miR-21,miR-146a,miR-181b和miR-126等, 通過特定的信號(hào)通路調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的功能和血管生成[31].

    3.4 MSC-Exos在腫瘤中的治療

    MSC-Exos在腫瘤治療中展現(xiàn)出多方面的潛力. 首先, 它們可作為藥物載體, 將抗腫瘤藥物如miR-379等靶向遞送到腫瘤部位. 研究表明, 工程化的MSC-Exos能高效、 精確地將這些藥物遞送到小鼠腫瘤部位, 并減少了與治療相關(guān)的不良反應(yīng)[32]. 其次, MSC-Exos在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)方面也顯示出重要作用. 它們可有效調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞, 激活或抑制免疫反應(yīng), 并參與感染性疾病、 炎癥、 腫瘤和自身免疫疾病的發(fā)展[33]. 尤其在調(diào)節(jié)先天性免疫反應(yīng)方面, MSC-Exos可影響巨噬細(xì)胞的極化, 即M1向M2表型轉(zhuǎn)化, 這對(duì)于腫瘤疾病的發(fā)展具有重要影響[34]. 第三, MSC-Exos在臨床試驗(yàn)中顯示出作為細(xì)胞間通訊的載體, 傳遞蛋白質(zhì)、 mRNA和microRNAs進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞, 并在組織恢復(fù)、 免疫調(diào)節(jié)和刺激血管生成方面顯示出治療潛力[35-36].

    根據(jù)中國臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心的信息及相關(guān)

    參考文獻(xiàn), 將中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心公布正在進(jìn)行的MSC-Exos臨床試驗(yàn)的詳細(xì)信息(部分)和國際上正在研究MSC-Exos臨床應(yīng)用的機(jī)構(gòu)及其研究項(xiàng)目(部分)分別列于表1和表2.

    參考文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫可能需進(jìn)一步確認(rèn)和更新, 具體研究進(jìn)展和詳細(xì)情況可通過聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu)或查閱其發(fā)布的研究資料獲得.

    4 MSC-Exos臨床應(yīng)用的局限性和倫理性

    4.1 MSC-Exos臨床應(yīng)用的局限性

    MSC-Exos在實(shí)驗(yàn)室研究及臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了巨大的潛力和應(yīng)用前景, 但也存在臨床應(yīng)用的局限性. 主要包括[36-40]:

    1) 分離提取和純化技術(shù)瓶頸.

    目前MSC有較多的分離提取方法, 其中高效的MSC-Exos分離和純化技術(shù)需進(jìn)行臨床應(yīng)用測(cè)試, 超速離心法是使用最廣泛的方法, 但存在無法完全去除雜質(zhì)、" 操作復(fù)雜、 外泌體損失和成本較高等問題.

    2) 標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模化生產(chǎn).

    MSC-Exos的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程尚未建立, 不同批次產(chǎn)品間質(zhì)量存在差異, 無法保證治療效果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性. MSC-Exos在體外和體內(nèi)的生物活性可能存在差異, 而且在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中也會(huì)受到影響, 如何保持生物活性和穩(wěn)定性也是目前面臨的難題. 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行需嚴(yán)格監(jiān)管, 以確?;颊叩陌踩院椭委煹挠行? 不同國家和地區(qū)的法規(guī)也會(huì)對(duì)MSC-Exos的臨床應(yīng)用進(jìn)行限制.

    3) 免疫原性和作用機(jī)制.

    盡管MSC-Exos被認(rèn)為是低免疫原性的, 但在異體應(yīng)用中仍可能導(dǎo)致宿主的免疫反應(yīng). MSC-Exos的具體作用機(jī)制尚未完全闡明, 如MSC-Exos如何影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、 基因表達(dá)以及與受體細(xì)胞的相互作用, 這些答案都是闡述其發(fā)揮具體作用的重要機(jī)制.

    4) 成本效益分析及長期安全性考察.

    MSC-Exos的生產(chǎn)成本相對(duì)較高, 需進(jìn)行成本效益分析以確定其在臨床應(yīng)用中的經(jīng)濟(jì)可行性. 同時(shí)還需評(píng)估MSC-Exos治療的安全性和長期效果, 包括是否有潛在的副作用或長期影響.

    5) 患者選擇和個(gè)性化治療. 確定哪些患者群體最能從MSC-Exos治療中受益, 以及如何根據(jù)患者的具體情況定制個(gè)性化治療方案.

    4.2 MSC-Exos臨床應(yīng)用的倫理性

    MSC-Exos具有巨大的臨床應(yīng)用前景和潛力, 為確保MSC-Exos臨床試驗(yàn)的倫理性和有效性, 采取了一系列措施. MSC-Exos臨床試驗(yàn)倫理與質(zhì)量監(jiān)管框架如圖3所示. 由圖3可見:

    MSC-Exos臨床試驗(yàn)是核心節(jié)點(diǎn), 所有其他節(jié)點(diǎn)都與其直接相關(guān);

    倫理審查委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行倫理審查;

    國家藥品監(jiān)督管理局對(duì)倫理委員會(huì)的藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作進(jìn)行檢查和評(píng)價(jià), 實(shí)施指導(dǎo)和監(jiān)督管理;

    研究者對(duì)受試者保護(hù)負(fù)首要責(zé)任, 確保提供給受試者確切信息, 獲得有效的知情同意;

    受試者是臨床試驗(yàn)的參與者, 需獲得其知情同意;

    申辦者負(fù)責(zé)建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系, 涵蓋臨床試驗(yàn)的全過程;

    藥品監(jiān)督管理部門依法開展試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查, 確保試驗(yàn)機(jī)構(gòu)符合條件, 遵守臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范.

    5 MSC-Exos的臨床應(yīng)用潛力和前景

    盡管MSC-Exos在臨床應(yīng)用中存在較多尚未解決的問題, 但對(duì)實(shí)驗(yàn)室研究及臨床藥物開發(fā)仍具有巨大的研究潛力和應(yīng)用前景.

    5.1 臨床應(yīng)用潛力

    實(shí)驗(yàn)室研究及臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明:" MSC-Exos能促進(jìn)受損組織的修復(fù)和再生, 如心血管疾病、 神經(jīng)損傷和骨關(guān)節(jié)炎; 在自身免疫疾病和炎癥性疾病中, MSC-Exos調(diào)節(jié)免疫反應(yīng), 可減輕癥狀, 改善預(yù)后; MSC-Exos還能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移, 也具有神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)神經(jīng)再生的潛力. 此外, MSC-Exos也被用于嚴(yán)重新冠肺炎治療的安全性和有效性測(cè)試, 顯示出具有改善臨床狀態(tài)和氧合的潛力.

    相比傳統(tǒng)的干細(xì)胞治療, MSC-Exos作為一種無細(xì)胞療法, 可消除干細(xì)胞移植后形成潛在腫瘤的風(fēng)險(xiǎn), 由于其為納米尺寸, 因此可更有效地轉(zhuǎn)移到特定組織, 避免在肺微血管中聚集, 從而減少了肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn). MSC-Exos的應(yīng)用前景廣闊, 未來將研究優(yōu)化其臨床應(yīng)用的安全性、 有效性和功能性以及解決產(chǎn)業(yè)化和規(guī)?;a(chǎn)中的技術(shù)問題.

    5.2 未來研究方向

    MSC-Exos作為一種新興的治療工具, 在未來的研究方向和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大的潛力[41]:

    1) 優(yōu)化MSC-Exos的劑量、 給藥途徑和MSC來源." 未來將研究優(yōu)化MSC-Exos的劑量、 給藥途徑和MSC來源, 以提高治療效果. 這是因?yàn)镸SC-Exos的固有變異會(huì)影響其治療效果, 而不同的培養(yǎng)條件和細(xì)胞傳代也會(huì)導(dǎo)致MSC-Exos的異質(zhì)性.

    2) 增強(qiáng)MSC-Exos在體內(nèi)的持久性." 由于MSC-Exos的快速清除可能限制其長期治療效果, 因此需研究如何增強(qiáng)其在體內(nèi)的持久性, 如通過使用封裝技術(shù)等.

    3) MSC-Exos的長期保存方法." 長期保存以延長MSC-Exos的保質(zhì)期是一個(gè)重要的研究方向. 研究者正在探索凍干或添加穩(wěn)定劑(如糖或聚乙二醇)使外泌體保存更長時(shí)間.

    4) 外泌體的工程化." 隨著生物工程和細(xì)胞操作技術(shù)的進(jìn)步, 外泌體的工程化將成為未來的發(fā)展趨勢(shì), 使其更具有特異性, 并用于更復(fù)雜的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域.

    5) 產(chǎn)業(yè)化和規(guī)?;a(chǎn)." 外泌體的產(chǎn)業(yè)化推進(jìn)和規(guī)?;苽浼夹g(shù)的發(fā)展將對(duì)外泌體的研究和應(yīng)用產(chǎn)生重大影響. 已有研究通過高效生物反應(yīng)器技術(shù)輔助解決了細(xì)胞外泌體大規(guī)模培養(yǎng)問題, 切向流和層析技術(shù)的應(yīng)用可維持外泌體的完整結(jié)構(gòu)并且提高得率和純度, 適用于外泌體的規(guī)模化制備.

    6) 治療潛力." MSC-Exos在治療多種疾病中顯示出潛力, 包括促進(jìn)受損組織的修復(fù)和再生, 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移等. 它們還能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境發(fā)揮作用, 并具有神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)神經(jīng)再生的潛力.

    6 展望與總結(jié)

    MSC-Exos作為一種新型的治療方法, 在多個(gè)疾病模型中展現(xiàn)出巨大的治療前景. 未來研究應(yīng)聚焦于闡明MSC-Exos的作用機(jī)制、 優(yōu)化分離和純化技術(shù)、 確定最佳劑量和給藥途徑、 評(píng)估長期安全性和效果, 并開發(fā)個(gè)性化治療方案. 通過跨學(xué)科合作和技術(shù)創(chuàng)新, MSC-Exos有望成為治療多種疾病的有效手段, 為患者帶來新的治療選擇.

    參考文獻(xiàn)

    [1] PHINNEY D G, PITTENGER M F. Concise Review: MSC-Derived Exosomes for Cell-Free Therapy [J]. Stem Cells, 2017, 35(4): 851-858.

    [2] KALLURI R, LEBLEU V S. The Biology, Function, and Biomedical Applications of Exosomes [J]. Science, 2020, 367: 640-1-640-16.

    [3] LOU G H, CHEN Z, ZHENG M, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes as a New Therapeutic Strategy for Liver Diseases [J]. Exp Mol Med, 2017, 49(4): e346-1-e346-9.

    [4] FERGUSON S W, WANG J L, LEE C J, et al. The microRNA Regulatory Landscape of MSC-Derived Exosomes: A Systems Riew [J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 1419-1-1419-12.

    [5] NIEl V G, CARTER R F D, VADER P, et al. Challenges and Directions in Studying Cell-Cell Communication by Extracellular Vesicles [J]. Nat Rev Mol Cell Bio, 2022, 23(5): 369-382.

    [6] KOU M, HUANG L, YANG J J, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles for Immunomodulation and Regeneration: A Next Generation Therapeutic Tool? [J]. Cell Death and Disease, 2022, 13: 580-1-580-16.

    [7] HU L, WANG J, ZHOU X, et al. Exosomes Derived from Human Adipose Mensenchymal Stem Cells Accelerates Cutaneous Wound Healing via Optimizing the Characteristics of Fibroblasts [J]. Sci Rep, 2016, 6: 32993-1-32993-11.

    [8] PENG Y, ZHAO J L, PENG Z Y, et al. Exosomal miR-25-3p from Mesenchymal Stem Cells Alleviates Myocardial Infarction by Targeting Pro-apoptotic Proteins and EZH2 [J]. Cell Death Dis, 2020, 11: 317-1-317-15.

    [9] TAN S J O, FLORIANO J F, NICASTRO L, et al. Novel Applications of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes for Myocardial Infarction Therapeutics [J]. Biomolecules, 2020, 10: 707-1-707-30.

    [10] ZHANG S P, CHUAH S J, LAI R C, et al. MSC Exosomes Mediate Cartilage Repair by Enhancing Proliferation, Attenuating Apoptosis and Modulating Immune Reactivity [J]. Biomaterials, 2018, 156: 16-27.

    [11] KIM Y G, CHOI J, KIM K. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes for Effective Cartilage Tissue Repair and Treatment of Osteoarthritis [J]. Biotechnol J, 2020, 15: e2000082-1-e2000082-14.

    [12] HA D H, KIM H K, LEE J, et al. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Derived Exosomes for Immunomodulatory Therapeutics and Skin Regeneration [J]. Cells, 2020, 9(5): 1157-1-1157-45.

    [13] ZHANG Z C, WU W F, LI M, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles: A Novel Nanoimmunoregulatory Tool in Musculoskeletal Diseases [J]. Nano Today, 2024, 57: 102343-1-102343-13.

    [14] LAI R C, ARSLAN F, LEE M M, et al. Exosome Secreted by MSC Reduces Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury [J]. Stem Cell Res, 2010, 4(3): 214-222.

    [15] BELTRAMI C, BESNIER M, SHANTIKUMAR S, et al. Human Pericardial Fluid Contains Exosomes Enriched with Cardiovascular-Expressed MicroRNAs and Promotes Therapeutic Angiogenesis [J]. Mol Ther, 2017, 25(3): 679-693.

    [16] HAO S G, BAI O, LI F, et al. Mature Dendritic Cells Pulsed with Exosomes Stimulate Efficient Cytotoxic T-Lymphocyte Responses and Antitumour Immunity [J]. Immunology, 2007, 120(1): 90-102.

    [17] SLVIJTER J P G, DAVIDSON S M, BOULANGER C M, et al. Extracellular Vesicles in Diagnostics and Therapy of the Ischaemic Heart: Position Paper from the Working Group on Cellular Biology of the Heart of the European Society of Cardiology [J]. Cardiovasc Res, 2018, 114(1): 19-34.

    [18] WANG M, ZHAO C, SHI H, et al. Deregulated MicroRNAs in Gastric Cancer Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells: Novel Biomarkers and a Mechanism for Gastric Cancer [J]. British Journal of Cancer, 2014, 110: 1199-1210.

    [19] SHIMBO K, MIYAKI S, ISHITOBI H, et al. Exosome-Formed Synthetic MicroRNA-143 Is Transferred to Osteosarcoma Cells and Inhibits Their Migration [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 445: 381-387.

    [20] DU W, ZHANG K Y, ZHANG S Q," et al. Enhanced Proangiogenic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Stimulated by a Nitric Oxide Releasing Polymer [J]. Biomaterials, 2017, 133: 70-81.

    [21] LIANG X L, ZHANG L N, WANG S H, et al. Exosomes Secreted by Mesenchymal Stem Cells Promote Endothelial Cell Angiogenesis by Transferring MiR-125a [J]. J Cell Sci, 2016, 129: 2182-2189.

    [22] MAO Q, LIANG X L, ZHANG C L, et al. LncRNA KLF3-AS1 in Human Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Ameliorates Pyroptosis of Cardiomyocytes and Myocardial Infarction through MiR-138-5p/Sirt1 Axis [J]. Stem Cell Res Ther, 2019, 10(1): 393-1-393-14.

    [23] SUN W C, YAN S S, YANG C J, et al. Mesenchymal Stem Cells-Derived Exosomes Ameliorate Lupus by Inducing M2 Macrophage Polarization and Regulatory T Cell Expansion in MRL/lpr Mice [J]. Immunol Invest, 2022, 51(6): 1785-1803.

    [24] TAN Y C, LAI C R, WONG W, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Promote Hepatic Regeneration in Drug-Induced Liver Injury Models [J]. Stem Cell Res Ther, 2014, 5: 76-1-76-14.

    [25] ZHAO J X, LI X L, HU J X, et al. Mesenchymal Stromal Cell-Derived Exosomes Attenuate Myocardial Ischaemia-Reperfusion Injury through MiR-182-Regulated Macrophage Polarization [J]. Cardiovasc Res, 2019, 115(7): 1205-1216.

    [26] AMRUTE J M, LUO X, PENNA V, et al. Targeting Immune-Fibroblast Cell Communication in Heart Failure [J]. Nature, 2024, 635: 423-433.

    [27] THUM T, GROSS C, FIEDLER J, et al. MicroRNA-21 Contributes to Myocardial Disease by Stimulating MAP Kinase Signalling in Fibroblasts [J]. Nature, 2008, 456: 980-984.

    [28] ZHENG H F, LIANG X T, LIU B J, et al. Exosomal MiR-9-5p Derived from iPSC-MSCs Ameliorates Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Inhibiting Cardiomyocyte Senescence [J]. J Nanobiotechnology, 2024, 22(1): 195-1-195-19.

    [29] LIU C, XUE J H, XU B, et al. Exosomes Derived from miR-146a-5p-Enriched Mesenchymal Stem Cells Protect the Cardiomyocytes and Myocardial Tissues in the Polymicrobial Sepsis through Regulating MYBL1 [J]. Stem Cells Int, 2021, 2021: 1530445-1-1530445-17.

    [30] 馬元, 莊雪瑩, 陳旭. 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體調(diào)控血管生成機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 50(10): 944-947. (MA Y, ZHUANG X Y, CHEN X. Advances in Research Regarding the Mechanisms Whereby Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Regulate Angiogenesis [J]. Journal of China Medical University, 2021, 50(10): 944-947.)

    [31] NIE W B, HUANG X M, ZHAO L J, et al. Exosomal miR-17-92 Derived from Human Mesenchymal Stem Cells Promotes Wound Healing by Enhancing Angiogenesis and Inhibiting Endothelial Cell Ferroptosis [J]. Tissue Cell, 2023, 83: 102124-1-102124-13.

    [32] 唐香玲, 張鈺, 劉雄昊, 等. 間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤治療中的應(yīng)用 [J]. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2022, 47(10):" 1444-1453. (TANG X L, ZHANG Y, LIU X H, et al. Application of Mesenchymal Stem Cells in Tumor Therapy [J]. Journal of Central South University (Medical Science), 2022, 47(10): 1444-1453.)

    [33] SONG Y X, DOU H, LI X J, et al. Exosomal miR-146a Contributes to the Enhanced Therapeutic Efficacy of Interleukin-1β-Primed Mesenchymal Stem Cells against Sepsis [J]. Science Signaling, 2017, 35(5): 1208-1221.

    [34] YOU D G, LIM G T, KWON S, et al. Metabolically Engineered Stem Cell-Derived Exosomes to Regulate Macrophage Heterogeneity in Rheumatoid Arthritis [J]. Sci Adv, 2021, 7(23): eabe0083-1-eabe0083-13.

    [35] HARRELL C R, DJONOV V, VOLAREVIC A, et al. Molecular Mechanisms Responsible for the Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes in the Treatment of Lung Fibrosis [J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(8): 4378-1-4378-15.

    [36] LOFTY A, ABOQUELLA M N, WANG H J. Mesenchymal Stromal/Stem Cell (MSC)-Derived Exosomes in Clinical Trials [J]. Stem Cell Res Ther, 2023, 14(1): 66-1-66-18.

    [37] 朱夢(mèng)梅, 林佳莉, 王楚棋, 等. 治療性外泌體的研究進(jìn)展 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2022, 57(3): 627-637. (ZHU M M, LIN J L, WANG C Q, et al. Research Progress of Therapeutic Exosomes [J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022, 57(3): 627-637.)

    [38] 王傲晨, 陳旭. 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)組織再生的研究進(jìn)展 [J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 49(10): 954-957. (WANG A C, CHEN X. The Use of MSCs-Derived Exosomes to Promote Tissue Regeneration via Immunomodulation: Research Advances [J]. Journal of China Medical University, 2020, 49(10): 954-957.)

    [39] 翟驍, 王一然, 朱明向, 等. 間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體在氧化應(yīng)激損傷中的研究進(jìn)展 [J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 39(7): 716-721. (ZHAI X, WANG Y R, ZHU M X, et al. Research Progress of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes in Oxidative Stress Injury [J]. Academic Journal of Second Military Medical University, 2018, 39(7): 716-721.)

    [40] QIN X C, HE J, WANG X X, et al. The Functions and Clinical Application Potential of Exosomes Derived from Mesenchymal Stem Cells on Wound Repair: A Review of Recent Research Advances [J]. Front Immunol, 2023, 14: 1256687-1-1256687-20.

    [41] BABAK J, MOHAMMAD K K, ELAHE A, et al. Dual Impacts of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes on Cancer Cells: Unravelling Complex Interactions [J]. J Cell Commun Signal, 2023, 17(4): 1229-1247.

    (責(zé)任編輯: 單 凝)

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