COPD合并肺癌的臨床特征及腫瘤微環(huán)境相關(guān)研究

【摘要】 目的：探討分析慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并肺癌的臨床特征及腫瘤微環(huán)境相關(guān)研究。方法：選取2023年1—8月九江市第一人民醫(yī)院收治的40例COPD合并肺癌的患者納入COPD合并肺癌組，選擇同一時(shí)段入院的60例COPD患者納入COPD組，30例肺癌患者納入肺癌組。比較三組的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、肺功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞介素-6（IL-6）]、微環(huán)境免疫細(xì)胞T細(xì)胞[CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞]。結(jié)果：三組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率均高于肺癌組，COPD合并肺癌組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率均高于COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。三組肺紋理改變、“毛刺”征、“分葉”征、肺葉透亮度改變發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。三組間肺功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。三組IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；三組T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+、CD4+/CD8+均低于肺癌組，CD8+高于肺癌組，且NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均低于COPD組，CD8+高于COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均低于肺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：COPD合并肺癌與單純COPD患者臨床癥狀存在重疊性，COPD合并肺癌存在腫瘤免疫抑制微環(huán)境特征。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 肺癌 臨床特征 腫瘤微環(huán)境

Study the Clinical Characteristics and Tumor Microenvironment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Lung Cancer/ZHU Shaoqun， CHEN Guangxi， DU Dandan， DENG Jianhua， LIU Zhiqiang， ZHANG Min. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -132

[Abstract] Objective： To investigate the clinical characteristics of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with lung cancer and the study of tumor microenvironment. Method： A total of 40 patients with COPD and lung cancer admitted to Jiujiang NO.1 People's Hospital from January to August 2023 were included in COPD complicated with lung cancer group， 60 patients with COPD and 30 patients with lung cancer admitted at the same time were included in COPD group and lung cancer group. The clinical manifestations， imaging features， pulmonary function indicators， inflammatory indicators [interleukin-6 （IL-6）]， microenvironmental immune cells T cells [CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， B cells， natural killer （NK） cells] of the three groups were compared. Result： There were significant differences in the incidence of hemoptysis， atelectasis， emphysema and pleural effusion among the three groups （Plt;0.05）. The incidence of cough， sputum， chest tightness， hemoptysis， emphysema and pleural effusion in COPD complicated with lung cancer group were higher than those in lung cancer group， and the incidence of hemoptysis， atelectasis， emphysema and pleural effusion in COPD complicated with lung cancer group were higher than those in COPD group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There were significant differences in the incidence of lung texture change， \"burr\" sign， \"lobed\" sign and changes in lung lobe transmittance among the three groups （Plt;0.05）. There were no significant differences in the levels of lung function indexes among the three groups （Pgt;0.05）. There was no significant difference in IL-6 levels among the three groups （Pgt;0.05）. There were significant differences in T cells， B cells， NK cells， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ among the three groups （Plt;0.05）. T cells， B cells， NK cells， CD4+， CD4+/CD8+ in COPD complicated with lung cancer group were lower than those in lung cancer group， CD8+ was higher than that in lung cancer group， and NK cells， CD4+/CD8+ were lower than those in COPD group， CD8+ was higher than that in COPD group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. NK cells and CD4+/CD8+ in COPD group were lower than those in lung cancer group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： There is overlap of clinical symptoms between COPD patients with lung cancer and simple COPD patients， and there are tumor immunosuppressive microenvironment characteristics in COPD patients with lung cancer.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease Lung cancer Clinical characteristics Tumor microenvironment

First-author's address： Department of Radiology， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.029

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）屬于一種常見(jiàn)的慢性氣道疾病，在老年群體，吸煙群體中較為常見(jiàn)。它以進(jìn)行性氣流受限、肺功能減退等為主要特點(diǎn)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，從而提高下呼吸道細(xì)菌感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的生命健康及日常生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響[1-2]。肺癌是一種最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率都在不斷上升，已經(jīng)成為一種威脅人們身體健康的重要疾病[3]。既往研究認(rèn)為COPD和肺癌是相互獨(dú)立的兩種疾病，但近年來(lái)的研究表明兩者之間存在著密切的聯(lián)系，遺傳信息改變、細(xì)胞損傷等因素都對(duì)COPD逐漸發(fā)展為肺癌有著重要作用[4]。COPD不僅會(huì)增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且與COPD和肺功能的嚴(yán)重程度成反比，并且研究發(fā)現(xiàn)，COPD伴肺癌的病理學(xué)類型以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為主，腺癌次之，小細(xì)胞癌次之，病理分型與肺功能損害程度有關(guān)，腺癌多見(jiàn)于輕型COPD，而中、重度COPD多見(jiàn)于鱗癌，并且與肺癌的早期癥狀非常類似，極易誤診、漏診[5]。腫瘤微環(huán)境包括由血管、腫瘤組織內(nèi)和周圍發(fā)現(xiàn)的所有成纖維細(xì)胞、細(xì)胞周圍由多種大分子和浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞組成。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境不但對(duì)癌癥的發(fā)生與發(fā)展有著重要的作用，還與癌癥的復(fù)發(fā)和預(yù)后有關(guān)[6]?；诖?，為探討COPD合并肺癌的臨床特征及腫瘤微環(huán)境等，本研究對(duì)COPD合并原發(fā)性肺癌患者的臨床資料進(jìn)行研究，以提高對(duì)COPD合并肺癌的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2023年1—8月九江市第一人民醫(yī)院收治的40例COPD合并肺癌患者納入COPD合并肺癌組，選擇同一時(shí)段入院的60例COPD患者納入COPD組，30例肺癌患者納入肺癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD組符合COPD的診斷[7]；（2）肺癌組有明確的病理診斷，符合肺癌相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（3）COPD合并肺癌組同時(shí)符合COPD和肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）意識(shí)良好，能進(jìn)行溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往已接受抗腫瘤藥物治療；（2）合并支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化等其他呼吸系統(tǒng)疾??；（3）合并有嚴(yán)重肝腎功能障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重左心功能不全等疾病；（4）意識(shí)障礙，無(wú)法溝通。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 主要臨床表現(xiàn) 通過(guò)電子病例系統(tǒng)對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液。

1.2.2 影像學(xué)特征檢查 三組均予以128層螺旋CT進(jìn)行檢查。檢查前囑患者取下金屬物件，做好呼吸訓(xùn)練，做好掃描時(shí)的注意事項(xiàng)，以防止呼吸運(yùn)動(dòng)偽跡的發(fā)生?；颊呷⊙雠P位，雙臂高舉，常規(guī)掃描，從肺頂部到肺底部，從雙側(cè)到腋下，從上到下，依次是從上到下，每一次屏住呼吸。其掃描參數(shù)，F(xiàn)OV為362 mm×347 mm，管電壓118 kV，管電流119 mA，掃描層厚0.637 mm，矩陣489×489，螺距為1.735，對(duì)重點(diǎn)感興趣區(qū)進(jìn)行薄掃。檢測(cè)到的所有圖像都被傳輸?shù)焦ぷ髡具M(jìn)行處理，然后通過(guò)多面重構(gòu)等后處理方法進(jìn)行重構(gòu)和觀測(cè)，影像學(xué)特征包括肺紋理改變、“毛刺”征、“分葉”征及肺葉透亮度改變。

1.2.3 肺功能指標(biāo) 采用德國(guó)耶格肺功能測(cè)試儀進(jìn)行檢測(cè)，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC，值越小，表示肺功能受損越嚴(yán)重。

1.2.4 炎癥因子水平 抽取患者外周靜脈血5 mL，置入抗凝管后，放入凱達(dá)儀器有限公司生產(chǎn)的DL6M離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行離心，離心半徑為10 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min，靜止后取出上層血清，放置-80 ℃中進(jìn)行保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6。

1.2.5 微環(huán)境免疫細(xì)胞 采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群：在早晨空腹的情況下，從患者的靜脈中抽取血液，將血液放入肝素鈉抗凝試管中，搖動(dòng)均勻后放于室溫。熒光標(biāo)記的單克隆抗體包括：異硫氰酸熒光素（FITc）標(biāo)記的CD3抗體、藻紅蛋白（PE）標(biāo)記的CD8、CDl6、CD56抗體、多甲藻素葉綠蛋白（PerCP）標(biāo)記的CD45抗體、別藻藍(lán)蛋白（APC）標(biāo)記的CD4、CD19抗體。用以上抗體對(duì)T細(xì)胞（CD3+CD19-）、B細(xì)胞（CD3-CDl9+）、CD4+（CD3+CD4+）、CD8+（CD3+CD8+）和自然殺傷（NK）細(xì)胞（CD3-/CD16+CD56+）進(jìn)行孵育，隨后采用美國(guó)BD公司的流式細(xì)胞儀（Calibur）及Procount方法測(cè)定細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量和比例。

1.2.6 采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定CD4+T淋巴細(xì)胞亞群 將10 μL的激活劑和1 μL蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑分別加入到80 μL抗凝血中，在37 ℃ O2培養(yǎng)箱，進(jìn)行5 h的刺激，將細(xì)胞分為兩個(gè)試管，在兩個(gè)試管中添加CD4-FITC，在室溫避光孵育30 min后，每個(gè)試管分別加入1 mL新配制的混合或擴(kuò)增溶液渦旋混勻，在4 ℃避光孵育30 min后，A管中添加IL-4-PE和IFN-γ-APC，B管加入IL-17-PE，在室溫避光孵育30 min后，用磷酸鹽緩沖溶液沖洗。將80 μL的抗凝血與CD4-FITC和CD25-APC混合，在室溫避光孵育30 min后，兩個(gè)試管分別加入1 mL新配制的混合或擴(kuò)增溶液渦旋混勻，在4 ℃避光孵育30 min后，加入FOXP3抗體，室溫避光孵育30 min后，用磷酸鹽緩沖劑（PBS）沖洗后，供上機(jī)測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

COPD合并肺癌組男35例，女5例；年齡58～80歲，平均（62.86±5.37）歲，體重指數(shù)（BMI）18～23 kg/m2；平均（20.13±0.56）kg/m2；吸煙35例，15例吸煙指數(shù)lt;500，20例吸煙指數(shù)≥500，平均（834.55±436.92）；病變位置：中央型22例，周圍型18例。COPD組男51例，女9例；年齡47～79歲，平均（61.89±5.91）歲；BMI 19～23 kg/m2，平均（21.55±0.47）kg/m2；吸煙56例，36例吸煙指數(shù)lt;500，20例吸煙指數(shù)≥500，平均（885.55±427.92）。肺癌組男25例，女5例；年齡48～83歲，平均（62.77±5.26）歲；BMI 19～24 kg/m2，平均（22.55±0.34）kg/m2；吸煙25例，12例吸煙指數(shù)lt;500，13例吸煙指數(shù)≥500，平均（785.92±491.92）；病變位置：中葉10例，肺尖11例，肺小葉9例。三組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 三組臨床表現(xiàn)比較

三組咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；三組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率均高于肺癌組，COPD合并肺癌組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率均高于COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 三組影像學(xué)特征比較

三組肺紋理改變、“毛刺”征、“分葉”征、肺葉透亮度改變發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組肺紋理改變、肺葉透亮度改變發(fā)生率均高于肺癌組，“毛刺”征、“分葉”征發(fā)生率均低于肺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組肺紋理改變、肺葉透亮度改變發(fā)生率均低于COPD組，“毛刺”征、“分葉”征發(fā)生率均高于COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD組肺紋理改變、肺葉透亮度改變發(fā)生率均高于肺癌組，“毛刺”征、“分葉”征發(fā)生率均低于肺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 三組肺功能指標(biāo)水平比較

三組間肺功能指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表3。

2.5 三組炎癥因子和微環(huán)境免疫細(xì)胞水平比較

三組IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；三組T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD合并肺癌組的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+、CD4+/CD8+均低于肺癌組，CD8+高于肺癌組，且NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均低于COPD組，CD8+高于COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；COPD組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均低于肺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

COPD和肺癌都是非常常見(jiàn)的呼吸道疾病，在臨床工作中，每年都會(huì)收治大量的COPD伴肺癌患者，但是這些患者的臨床癥狀往往都是重疊的，因此，當(dāng)他們被診斷出來(lái)的時(shí)候，已經(jīng)是晚期了，治療效果并不理想，而且術(shù)后會(huì)出現(xiàn)很多并發(fā)癥，預(yù)后很差。由于COPD合并肺癌的影響，患者的生存質(zhì)量比單純的肺癌和COPD的患者要差，給患者和家屬造成了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究旨在實(shí)現(xiàn)對(duì)COPD高危人群的早期篩查，以及對(duì)COPD高危人群的肺癌篩查，提高肺癌的早期檢出率[9-10]。COPD與肺癌都是由煙草引起的，兩者之間可能有一些共同的致病機(jī)制。已知的一個(gè)局部或一個(gè)系統(tǒng)在COPD及肺癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[11]。炎癥細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其相關(guān)細(xì)胞因子的迅速生長(zhǎng)，使機(jī)體的免疫系統(tǒng)不能有效地及時(shí)清除大量生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)肺部腫瘤發(fā)生[12]。

本研究結(jié)果顯示，COPD合并肺癌組咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率高于肺癌組，COPD合并肺癌組咯血、肺不張、肺氣腫、胸腔積液發(fā)生率均高于COPD組，與楊瑞虹[13]的研究結(jié)果一致，如果COPD患者表現(xiàn)出咯血等癥狀，應(yīng)考慮為COPD高危人群，同時(shí)要提高胸部CT和腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，以提高對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)。大部分肺癌患者因?yàn)槠浒Y狀不明顯，在確診的時(shí)候常被確診為中晚期，特別是COPD合并肺癌的患者在首次發(fā)現(xiàn)的時(shí)候就已經(jīng)有了局部轉(zhuǎn)移的跡象。

在COPD合并肺癌的過(guò)程中，多是因?yàn)樯眢w受到感染、化學(xué)刺激、物理刺激等因素的影響。而炎癥持續(xù)不緩解，腫瘤發(fā)生的可能性就越大。慢性的炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致小氣道攝入氧氣不足，造成氣道功能發(fā)生損傷，進(jìn)而誘發(fā)肺癌[14]。IL-6等細(xì)胞因子可引起人體中具有較強(qiáng)的處理、加工抗原信息的細(xì)胞障礙、成熟障礙和表型異常，影響樹(shù)突細(xì)胞給抗原提供淋巴細(xì)胞的免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。本研究結(jié)果顯示，三組IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Barreiro等[16]研究結(jié)果不一致，可能是因?yàn)闃颖玖可伲枰髽颖镜难芯孔C實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，COPD合并肺癌組的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+、CD4+/CD8+均低于肺癌組，CD8+高于肺癌組，且NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均低于COPD組，CD8+高于COPD組，COPD組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均低于肺癌組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），提示肺癌微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)。分析其原因可能是腫瘤微環(huán)境包括腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、微血管及浸潤(rùn)其中的信號(hào)分子，肺癌微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能及其信號(hào)交流與腫瘤微環(huán)境有關(guān)時(shí)，被稱為肺癌免疫微環(huán)境[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在黑色素瘤組織中，基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-3、IL-6、IL-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、細(xì)胞凋亡因子-1的表達(dá)及分泌均顯著升高，且上述蛋白組改變?cè)鰪?qiáng)了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的殺傷效應(yīng)[18]。前期研究發(fā)現(xiàn)，NKG2D是一種重要的抗腫瘤藥物，其主要功能是通過(guò)蛋白酶體（MMPs）降解NKG2D，誘導(dǎo)NKG2D表達(dá)下降，從而引起腫瘤的免疫逃逸。MMP-7通過(guò)剪切syndecan-1/CXCL1復(fù)合物，釋放出的CXCL1募集并激活腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞，形成一種免疫抑制的微環(huán)境[19-20]。

綜上所述，COPD合并肺癌與單純COPD患者臨床癥狀存在重疊性，COPD合并肺癌存在腫瘤免疫抑制微環(huán)境特征。

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（收稿日期：2024-04-25） （本文編輯：馬嬌）