他汀類(lèi)藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

【摘要】 一直以來(lái)，他汀類(lèi)藥物是治療心血管疾病的一線(xiàn)用藥，但有研究表明長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)帶來(lái)諸多不良效應(yīng)。本篇綜述主要探討他汀類(lèi)藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的相關(guān)因素及發(fā)病機(jī)制，具體包括影響胰島素分泌、胰島素敏感性與抵抗性、影響miRNA及β細(xì)胞線(xiàn)粒體功能等。雖然他汀類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致新發(fā)糖尿病，但臨床上仍應(yīng)該鼓勵(lì)患者使用他汀類(lèi)藥物來(lái)預(yù)防心血管疾病，如沒(méi)有禁忌，還可以聯(lián)用非他汀類(lèi)降脂藥物來(lái)減輕他汀類(lèi)藥物帶來(lái)的不良效應(yīng)，同時(shí)醫(yī)生應(yīng)測(cè)量藥物開(kāi)始使用后的血糖狀態(tài)，并根據(jù)結(jié)果定制生活方式建議和護(hù)理。希望本篇綜述能夠?yàn)樘悄虿』颊叩膫€(gè)體化診治提供指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】 新發(fā)糖尿病 他汀類(lèi)藥物 非他汀類(lèi)藥物

Advances in Research on the Risk of New-onset Diabetes Mellitus Induced by Statins/WANG Xiaoning， XIAO Xi， SHI Doufei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -184

[Abstract] Statins have long been the first-line drug for the treatment of cardiovascular disease， but studies have shown that long-term use will bring many adverse effects. This review focuses on the related factors and pathogenesis of new-onset diabetes mellitus induced by statins， including the effects on insulin secretion， insulin sensitivity and resistance， miRNA and β cell mitochondrial function. Although statins may lead to new-onset diabetes mellitus， patients should be encouraged to use statins to prevent cardiovascular disease in the clinic， and if there is no contraindication， they can also be combined with non-statin lipid-lowering drugs to reduce the adverse effects of statins， and doctors should measure blood sugar status after starting the drug and customize lifestyle recommendations and care based on the results. It is hoped that this review can provide guidance for the individualized diagnosis and treatment of diabetic patients.

[Key words] New-onset diabetes mellitus Statins Non-statin drugs

First-author's address： General Medicine Department， Binzhou Medical Univetsity Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.040

他汀類(lèi)藥物在一級(jí)和二級(jí)心血管疾病預(yù)防中的廣泛使用已超過(guò)25年，這些藥物為數(shù)百萬(wàn)人提供了冠狀動(dòng)脈益處及大量高質(zhì)量的科學(xué)數(shù)據(jù)。他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)在內(nèi)皮細(xì)胞中保留一氧化氮合酶來(lái)改善內(nèi)皮功能，使血管舒張，從而明顯遠(yuǎn)離某些因素對(duì)動(dòng)脈疾病的影響[1]。通過(guò)應(yīng)用他汀藥物降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)降低總死亡率，該有效性已得到充分證明，但治療反應(yīng)的個(gè)體間差異仍然存在，因?yàn)檫@種差異會(huì)潛在地增加對(duì)不良反應(yīng)的易感性或減弱治療結(jié)果[2]。并且長(zhǎng)期應(yīng)用還會(huì)帶來(lái)諸多不良效應(yīng)，例如新發(fā)糖尿?。╪ew-onset diabetes mellitus，NODM）、白內(nèi)障、橫紋肌溶解及神經(jīng)系統(tǒng)不適[3]。本文將從他汀類(lèi)藥物致NODM的相關(guān)因素及發(fā)病機(jī)制展開(kāi)敘述。

1 他汀類(lèi)藥物致NODM的相關(guān)因素

2008年，是對(duì)于NODM風(fēng)險(xiǎn)研究具有里程碑意義的一年，Jupiter研究提供的證據(jù)表明，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀（每日20 mg）使新診斷糖尿病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加25%[4]。該研究得出了與他汀類(lèi)藥物可以降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相反的結(jié)論，首次證明了他汀類(lèi)藥物可能會(huì)誘發(fā)NODM。NODM是指患者在使用他汀類(lèi)藥物前無(wú)糖尿病史，在用藥期間發(fā)生的血糖升高現(xiàn)象。NODM的發(fā)生增加了治療難度，也增加了大血管病變風(fēng)險(xiǎn)，所以有必要明確藥物與NODM發(fā)生的相關(guān)性，因?yàn)椴扇∮行У姆烙胧┛梢詢(xún)?yōu)化用藥效果[5]。有相關(guān)數(shù)據(jù)表示2021年全球糖尿病患病率為10.5%，預(yù)計(jì)到2045年將增加至12.2%[6]。糖尿病患病率的增加已成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。其中就包括長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥物而導(dǎo)致的NODM。NODM風(fēng)險(xiǎn)則可能跟藥物劑量與種類(lèi)、人群差異和羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）抑制等有關(guān)。

1.1 藥物劑量與種類(lèi)

與NODM相關(guān)的他汀類(lèi)藥物類(lèi)效應(yīng)數(shù)據(jù)仍在不斷發(fā)展，但總的趨勢(shì)是更高劑量的治療更容易導(dǎo)致高血糖[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于安慰劑，高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物可能會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)增加20%或更多[9]。對(duì)于有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的高危人群，在使用他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)該注意服用的劑量，最大化的減少他汀類(lèi)藥物所帶來(lái)的不良效應(yīng)。

在老年心梗患者使用他汀類(lèi)藥物研究中顯示，托伐他汀組、瑞舒伐他汀組空腹胰島素水平明顯低于治療前，且糖化血紅蛋白、空腹血糖水平均明顯升高（Plt;0.05），匹伐他汀組治療前后空腹胰島素、血糖指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。在另一項(xiàng)基于亞洲人群的研究和小鼠的對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中也都顯示匹伐他汀致糖尿病效應(yīng)低于瑞舒伐他汀[10-11]。可能是因?yàn)槠シニ儆谛滦腿斯ず铣傻腍MG-CoA，可增加血清脂聯(lián)素水平，發(fā)揮抗高血糖作用，降低NODM發(fā)生率。匹伐他汀與其他他汀類(lèi)藥物對(duì)NODM的作用是否不同？這個(gè)問(wèn)題仍有待討論，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，并且需要進(jìn)行額外的比較研究，來(lái)調(diào)查這些觀(guān)察到的差異是否反映了特定于一種藥物的致糖尿病能力。然而，近年也有研究顯示他汀類(lèi)藥物致糖尿病作用似乎不受他汀類(lèi)藥物類(lèi)型或劑量的影響[12]。具體相關(guān)性還需要大量實(shí)驗(yàn)研究證明。目前而言，將他汀類(lèi)藥物的致NODM風(fēng)險(xiǎn)視為類(lèi)效應(yīng)似乎是合適的。

1.2 人群差異

之前的研究數(shù)據(jù)顯示他汀類(lèi)藥物誘導(dǎo)的NODM大多是基于西方人群中的差異效應(yīng)。有關(guān)他汀類(lèi)藥物在亞洲人群中的療效的文獻(xiàn)有限。在亞洲的實(shí)際實(shí)踐中，他汀類(lèi)藥物的劑量通常低于西方血脂指南中推薦的劑量，因?yàn)樗☆?lèi)藥物的安全性問(wèn)題始終是亞洲人群的主要問(wèn)題[13]。所以對(duì)于不同地區(qū)的人群在比較他汀類(lèi)藥物誘發(fā)NODM風(fēng)險(xiǎn)上可能存在服用劑量導(dǎo)致的誤差。一項(xiàng)最新基于亞洲人群的研究顯示匹伐他汀組NODM發(fā)生率為9.84%，常規(guī)劑量組為10.88%，高劑量組為10.49%[11]。與基于西方人群得出的研究數(shù)據(jù)沒(méi)有顯著差異。他汀類(lèi)藥物誘發(fā)NODM的風(fēng)險(xiǎn)是否跟不同人群有關(guān)還需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)證明。

1.3 HMG-CoA抑制

他汀類(lèi)藥物的HMG樣部分是一種修飾的3，5-二羥基葡萄糖酸部分，在結(jié)構(gòu)上與HMG-CoA相似，可抑制HMG-CoA還原反應(yīng)。2018年有一項(xiàng)研究顯示HMG-CoA抑制不僅與血漿LDL-C水平降低相關(guān)，還與體重、腰圍、血漿胰島素和葡萄糖濃度小幅增加相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的部分原因可能是HMG-CoA抑制[14]。HMG-CoA還原酶不僅在胰島素分泌中起關(guān)鍵作用，而且在小鼠β細(xì)胞的發(fā)育中也起關(guān)鍵作用[15]。他汀類(lèi)藥物對(duì)HMG-CoA還原反應(yīng)的抑制可以使β細(xì)胞出現(xiàn)增值障礙以及胰島素分泌減少。

2 親水性和親脂性他汀類(lèi)藥物致新發(fā)糖尿病的區(qū)別

他汀類(lèi)藥物是兩親性藥物，它們需要進(jìn)入細(xì)胞，親脂性試劑（辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他?。┠苤苯油ㄟ^(guò)膜相互作用，可以降低肝選擇性；親水性試劑如普伐他汀能通過(guò)載體蛋白被肝臟攝取[1，3]。親脂性他汀類(lèi)藥物可能比親水性他汀類(lèi)藥物更易致糖尿病，是因?yàn)樗鼈兏菀状┩父瓮饧?xì)胞膜，如β細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞。有研究表明，他汀類(lèi)藥物的有害作用具有劑量和效價(jià)依賴(lài)性，主要與其親脂性相關(guān)[16]。有趣的是，有研究表示親水性他汀類(lèi)藥物使用者的胰島素抵抗顯著高于親脂性他汀類(lèi)藥物使用者，但本研究中使用的73%的親水性他汀類(lèi)藥物是瑞舒伐他汀[17]。瑞舒伐他汀可能具有中間行為，盡管它是親水性藥物，但它以比普伐他汀更高的親和力和更有效的方式轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，并且在所有他汀類(lèi)藥物中具有最強(qiáng)的降低LDL-C的能力。這涉及他汀類(lèi)藥物的多效性作用的第二個(gè)因素—效力[17]。所以在有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體中，仍舊考慮選擇一般的親水性他汀類(lèi)藥物，避免使用親脂性他汀類(lèi)藥物，可提供預(yù)期的心血管保護(hù)，而不會(huì)增加胰島素抵抗的發(fā)生率。

3 他汀類(lèi)藥物致NODM的發(fā)生機(jī)制

他汀類(lèi)藥物致NODM可能跟胰島素分泌、胰島素敏感性與抵抗性、β細(xì)胞線(xiàn)粒體功能、microRNA（miRNA或miR）表達(dá)有關(guān)。盡管這些機(jī)制已經(jīng)被分類(lèi)，但所討論的這些要素不應(yīng)該是單獨(dú)的個(gè)體。與非使用者相比，開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物時(shí)增加NODM風(fēng)險(xiǎn)的其他機(jī)制，如有害的生活方式選擇和行為改變，也應(yīng)予以考慮[18]。

3.1 胰島素分泌

他汀類(lèi)藥物誘導(dǎo)的高血糖癥可能是由于胰島素產(chǎn)生或釋放減少[19]。但目前還缺乏強(qiáng)有力的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證明這些觀(guān)點(diǎn)，只是存在一些假設(shè)性的機(jī)制來(lái)解釋有關(guān)胰島素的分泌的問(wèn)題。胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌由葡萄糖誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流啟動(dòng)，Ca2+內(nèi)流由電壓門(mén)控Ca2+通道控制。因此Ca2+的穩(wěn)態(tài)關(guān)乎到胰島素的分泌和β細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。體外研究發(fā)現(xiàn)了辛伐他汀能立即抑制大鼠胰島β細(xì)胞中的L型Ca2+通道，這就已經(jīng)表明，辛伐他汀和Ca2+通道之間有一個(gè)直接的相互作用[20]。相比之下，普伐他汀缺乏L型Ca2+通道抑制，可能是因?yàn)槠溆H脂性。

3.2 胰島素敏感性與抵抗性

有綜述得出結(jié)論他汀類(lèi)藥物的使用與胰島素敏感性和胰島素抵抗的降低有關(guān)[21]。有研究顯示，與未接受普伐他汀治療的患者相比，接受普伐他汀治療后，血漿脂聯(lián)素濃度顯著降低。這可能是由于抑制了脂聯(lián)素而出現(xiàn)的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）增加[22]。因?yàn)棣录?xì)胞的增殖可以通過(guò)瘦素與脂聯(lián)素誘導(dǎo)與提升活性氧水平幫助β細(xì)胞增殖[23]。在一般線(xiàn)性模型中，他汀類(lèi)藥物使用者的胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）水平顯著較高[17]?？偠灾?，他汀類(lèi)藥物治療的直接后果可能是永久阻斷胰島素依賴(lài)性AKT激活從而導(dǎo)致代謝僵化和長(zhǎng)期IR[24]。

3.3 肥胖

肥胖也是與IR相關(guān)的主要因素。孟德?tīng)栯S機(jī)化數(shù)據(jù)表明，他汀類(lèi)藥物對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響約有一半可能是由于其對(duì)體重的影響[25]。肥胖的特征還在于脂肪組織內(nèi)分泌功能的改變；脂肪細(xì)胞因子如瘦素、內(nèi)脂素和RBP4的表達(dá)增加，以及脂聯(lián)素表達(dá)減少，所有這些變化都與IR發(fā)展相關(guān)[26]。但是目前解釋與肥胖相關(guān)的脂肪組織功能障礙的分子機(jī)制尚不清楚。

3.4 與microRNA（miRNA或miR）的關(guān)系

盡管糖尿病的常規(guī)治療在過(guò)去十年中取得了許多進(jìn)展，但更好地理解分子生物學(xué)可以幫助開(kāi)發(fā)這種疾病的創(chuàng)新療法。最近的報(bào)告表明，miRNA在糖尿病及其相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[27-28]。一些胰腺miRNA的異常表達(dá)和活性可能對(duì)胰島素相關(guān)調(diào)節(jié)途徑產(chǎn)生重大影響，從而導(dǎo)致與T1DM和T2DM相關(guān)的臨床高血糖癥[29]。有研究顯示和葡萄糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）相關(guān)的miRNA與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和T2DM途徑中靶mRNA的基因表達(dá)密切相關(guān)，因此可以假設(shè)長(zhǎng)期葡萄糖水平能通過(guò)miRNA調(diào)控影響基因表達(dá)[30]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)接受高miRNA的小鼠表現(xiàn)出胰島素分泌抑制、內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生增強(qiáng)、葡萄糖耐量受損和空腹高血糖癥[31]。進(jìn)一步證明了miRNA對(duì)胰島素及血糖的影響。miRNA似乎還可以捕獲空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）升高發(fā)作前的生理學(xué)變化，因此它們有可能成為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的重要前驅(qū)標(biāo)志物[32-33]。所以明確不同的miRNA參與不同的病理過(guò)程，可以早期診斷和改善糖尿病患者的治療。

3.5 影響β細(xì)胞線(xiàn)粒體功能

他汀類(lèi)藥物不光抑制HMG-CoA還原酶，還抑制膽固醇生物合成途徑的其他產(chǎn)物，如輔酶Q10（CoQ10）、多萜醇和類(lèi)異戊二烯。在亞細(xì)胞水平，輔酶Q含量最高的是線(xiàn)粒體[34]。所以他汀類(lèi)藥物的使用可以使CoQ10水平降低從而影響β細(xì)胞線(xiàn)粒體功能，減少胰島素產(chǎn)生或延遲胰島素從胰腺β細(xì)胞釋放，對(duì)血糖控制產(chǎn)生不利影響[35]。尤其是在高劑量他汀類(lèi)藥物治療時(shí)。所以補(bǔ)充高劑量輔酶Q10可以改善第一階段胰島素釋放并降低餐后血糖水平[36]。他汀類(lèi)藥物的使用與NODM相關(guān)的原因，除了抑制CoQ10的生成，還通過(guò)其他各種機(jī)制干擾線(xiàn)粒體途徑，如線(xiàn)粒體氧化磷酸化減少、氧化應(yīng)激增加、解偶聯(lián)蛋白3濃度降低等?？傮w而言，根據(jù)有關(guān)綜述中報(bào)告的數(shù)據(jù)表明，他汀類(lèi)藥物可能對(duì)線(xiàn)粒體功能有重大影響，其某些不良反應(yīng)都是通過(guò)線(xiàn)粒體介導(dǎo)的[37]。

3.6 生活方式和行為

在同樣服用藥物的人群中，不同的生活方式和行為似乎也決定了NODM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)方面的研究資料較缺乏。藥物治療依從性和生活方式建議的依從性已被證明同樣有效地降低了糖尿病心血管事件的發(fā)生率和一年的死亡率。生活方式建議包括健康營(yíng)養(yǎng)、體育活動(dòng)和戒煙[38]。如果患者堅(jiān)持服藥并遵守生活方式建議，則積極效果加起來(lái)可能是雙重效果。有項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查了T2DM患者的久坐時(shí)間和中高強(qiáng)度體育活動(dòng)與脂肪組織IR的關(guān)系。提示久坐時(shí)間與脂肪組織胰島素敏感性呈正相關(guān)。這種關(guān)系隨著B(niǎo)MI的增加而增強(qiáng)，這可能有助于解釋久坐時(shí)間更長(zhǎng)和高血糖之間的關(guān)系[39]。所以服用他汀類(lèi)藥物的人群更應(yīng)該注重生活方式和行為的選擇，更有助于預(yù)防NODM的發(fā)生。

4 他汀類(lèi)藥物與非他汀類(lèi)藥物聯(lián)用

雖然他汀類(lèi)藥物的療效和安全性已有幾十年的記錄，但非他汀類(lèi)藥物可以作為他汀類(lèi)藥物治療的輔助或替代來(lái)降低LDL-C[40]，例如新型降脂藥依折麥布和Bem-pedoic酸?？紤]到他汀類(lèi)藥物治療會(huì)增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)血糖控制的副作用，若在糖尿病和ASCVD患者中需要進(jìn)一步降低LDL-C，中低等強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物與依折麥布聯(lián)合治療可以成為替代高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物的合適選擇[41]，這有利于抵消高劑量他汀類(lèi)藥物治療引起的血糖副作用[42]。與他汀單藥治療相比，兩者聯(lián)合治療不光對(duì)脂質(zhì)水平改善效果顯著，而且不會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，更能顯著降低空腹血糖水平[43]。

Bem-pedoic酸已被證實(shí)具有顯著降低LDL-C水平和減少心血管事件的能力[44]。目前累積的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)證據(jù)表明，與安慰劑相比，Bem-pedoic酸可適度降低HbA1c水平[45]。但是使用這些非他汀類(lèi)藥物需要臨床醫(yī)生采取高度個(gè)性化的方法來(lái)降低復(fù)雜患者的膽固醇。

5 總結(jié)

通過(guò)綜合分析現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究，雖證實(shí)并加強(qiáng)了他汀類(lèi)藥物的致糖尿病作用，但這不應(yīng)該阻止糖尿病患者使用他汀類(lèi)藥物。眾所周知，T2DM患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍，而ASCVD又是T2DM患者的主要死亡原因[46]。相比之下，使用他汀類(lèi)藥物誘導(dǎo)NODM發(fā)生這種小風(fēng)險(xiǎn)被心血管事件的大幅減少所抵消。在沒(méi)有特別禁忌下，臨床上建議凡是有心血管風(fēng)險(xiǎn)的人都應(yīng)該服用他汀類(lèi)藥物來(lái)減輕心血管風(fēng)險(xiǎn)。但是，在心血管風(fēng)險(xiǎn)低的人群中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，最好對(duì)接受他汀類(lèi)藥物治療的患者進(jìn)行糖尿病監(jiān)測(cè)，以確保早期診斷和適當(dāng)?shù)墓芾?。他汀?lèi)藥物致NODM風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確，但目前對(duì)于生活方式和行為的改變似乎也影響著NODM的發(fā)生。隨著研究的進(jìn)展，像依折麥布與Bem-pedoic酸這種新興起的降脂藥物與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合治療可能會(huì)成為治療血脂異常的一種有吸引力的選擇。

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（收稿日期：2024-04-23） （本文編輯：田婧）