ICU中重癥急性胰腺炎鎮(zhèn)痛研究進展

【摘要】 重癥急性胰腺炎是一種嚴重的臨床急癥，常導致劇烈疼痛和多臟器功能障礙。在重癥監(jiān)護室中，有效的鎮(zhèn)痛管理對于緩解患者痛苦、改善舒適度和促進恢復至關重要。本文對目前重癥急性胰腺炎常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物的選擇、硬膜外麻醉及新興的鎮(zhèn)痛策略內容進行概述，并對每種鎮(zhèn)痛策略的效果、風險進行分析。此外，結合近期研究和臨床指南，本文指出了當前鎮(zhèn)痛管理面臨的挑戰(zhàn)及未來的改進方向。

【關鍵詞】 重癥監(jiān)護室 重癥急性胰腺炎 鎮(zhèn)痛

Research Progress on Analgesia of Severe Acute Pancreatitis in the ICU/LIU Xuelin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -188

[Abstract] Severe acute pancreatitis is a serious clinical emergency， which often leads to severe pain and multiple organ dysfunction. In the intensive care unit， effective analgesic management is essential to relieve patient pain， improve comfort， and promote recovery. In this paper， the selection of conventional analgesic drugs， epidural anesthesia and emerging analgesic strategies for severe acute pancreatitis are summarized， and the effects and risks of each analgesic strategy are analyzed. In addition， combined with recent research and clinical guidelines， this paper points out the challenges faced by the current analgesia management and the future improvement direction.

[Key words] Intensive care unit Severe acute pancreatitis Analgesia

First-author's address： Department of Intensive Care Unit， the First Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.041

重癥急性胰腺炎（SAP）是急性胰腺炎（AP）的嚴重進展，可導致多臟器功能衰竭（MOF）和全身炎癥反應綜合征（SIRS）。SAP發(fā)病原因包括膽源性疾病、感染、十二指腸疾病等，以發(fā)熱、嘔吐、腹痛為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。在SAP的早期階段，SIRS常常引發(fā)呼吸、循環(huán)和腎功能衰竭，以及腸道功能障礙和腹內高壓，隨著病情的進展，患者可能會出現(xiàn)一些局部并發(fā)癥，包括胰腺假性囊腫、包裹性壞死、急性胰周液體積聚及壞死物質堆積。研究表明，20%～40%的SAP患者可能發(fā)展為胰腺感染和胰周壞死，在這些病例中，無菌性壞死的死亡率為19.8%，而感染后壞死組織所導致的死亡率則高達35.2%[3-5]。

急性上腹部劇烈疼痛是SAP的一大主要癥狀，因此在治療過程中，妥善管理疼痛顯得尤為重要。然而，目前各項指南對于SAP的疼痛處理缺乏清晰和具體的方案[6]。阿片類藥物是臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥，但動物實驗研究顯示，嗎啡可能會加重AP的嚴重程度，并對神經(jīng)再生產(chǎn)生抑制作用[7]；而可待因則被認為是膽囊切除術后AP的潛在危險因素[8]。雖然非甾體抗炎藥（NSAID）可以用于臨床鎮(zhèn)痛，但因其腎毒性，使用受到限制[9]。一項多中心回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，接受硬膜外鎮(zhèn)痛的SAP患者在30 d內的死亡率低于未接受此治療的患者[10]。重癥監(jiān)護室（ICU）中的SAP管理面臨獨特的挑戰(zhàn)，主要因為SAP常伴隨胰腺壞死、感染和全身炎癥反應，導致疼痛難以控制且患者狀況變化迅速[6]。疼痛管理不僅是提高患者舒適度的關鍵，也是改善臨床結果的基礎。SAP患者的鎮(zhèn)痛藥物選擇需要謹慎，以避免藥物副作用如呼吸抑制、腎功能損害[11]，而腎衰竭會顯著增加死亡率，故在ICU中更需要密切監(jiān)測患者的痛苦程度、藥物反應及其副作用，以便及時調整鎮(zhèn)痛方案。早期ICU鎮(zhèn)痛干預SAP顯著提高了搶救成功率[12]，因此，在ICU中，SAP的疼痛管理至關重要。

1 鎮(zhèn)痛策略概述

1.1 藥物治療

對于鎮(zhèn)痛，需要在最初的24 h內完成?；谑澜缧l(wèi)生組織（WHO）傳統(tǒng)三階梯鎮(zhèn)痛模式，根據(jù)疼痛的程度逐步從低階梯到高階梯進展，確?；颊攉@得有效的疼痛緩解，其包括3步，首先非阿片類藥物（如NSAID），其次弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥（如NSAID）±輔助藥物，再者強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥（如NSAID）±輔助藥物[13]。在臨床實踐中，特別是對于SAP患者而言，病情嚴重復雜且進展迅速，鎮(zhèn)痛治療需要根據(jù)患者的具體情況和對藥物的反應進行調整。同時，所有鎮(zhèn)痛藥物都可能有副作用，因此需要在治療過程中監(jiān)測并管理這些副作用。

2019年世界急診外科協(xié)會（WSES）發(fā)表的SAP管理指南中提出了關于SAP的最新管理建議，包括鎮(zhèn)痛策略。該指南強調了多模式鎮(zhèn)痛和個體化治療的重要性，推薦使用阿片類藥物與其他鎮(zhèn)痛方式相結合，同時建議密切監(jiān)測患者的痛苦程度和藥物副作用。建議限制使用鎮(zhèn)靜劑、液體和血管活性藥物，以實現(xiàn)正常下限的復蘇目標。若所有非手術治療措施（包括經(jīng)皮腹腔引流）均未能有效控制病情，那么進行外科腹部減壓前，需對患者實施深度鎮(zhèn)靜和肌肉松弛，以有效控制腹內高壓[14]。然而，過度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛會進一步惡化腸道功能障礙，因此，限制“通常ICU藥物”至關重要[15]。

阿片類鎮(zhèn)痛藥在SAP中的應用確實存在一定爭議，盡管它們是常見的鎮(zhèn)痛手段。研究表明，雖然此類藥物可以緩解疼痛，但它們的效果往往被認為是低質量的，主要是因為其對疼痛的緩解程度不一，并且可能伴隨不良反應，如呼吸抑制、便秘等[16-17]。阿片受體家族包括μ、δ和κ等受體，這些G蛋白偶聯(lián)受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)元中。阿片類鎮(zhèn)痛藥通過與這些受體結合，能夠抑制突觸前和突觸后神經(jīng)元的神經(jīng)遞質釋放，從而達到緩解疼痛的效果[18]。但研究表明，嗎啡等阿片類藥物可能引起Oddi括約肌痙攣，從而加重胰腺的壓力，導致疼痛加劇或炎癥加重。阿片類藥物也可能會影響免疫系統(tǒng)和調節(jié)炎癥途徑[19]。這些作用可能不僅影響胰腺本身，還可能影響并調節(jié)非胰腺疾病的炎癥途徑，從而加重病情嚴重程度。考慮到上述風險，嗎啡和其他阿片類藥物在SAP的疼痛管理中確實需要重新評估其安全性[20]。一些專家建議盡量減少阿片類藥物的使用?；诩毙蕴弁纯赡芤l(fā)的敏感性，有研究者提議對老年人、黑色人種患者及AP初發(fā)患者應更傾向于使用非阿片類藥物鎮(zhèn)痛策略[21]。而另一些專家指出，這些藥物仍然適用于SAP疼痛的治療。有研究表明，阿片類藥物可以減少對其他鎮(zhèn)痛劑的需求[22]。在阿片類藥物的用量方面，有證據(jù)表明，老年患者因肝腎功能減退，對阿片類藥物的需求較少，這可能導致藥物半衰期延長，從而增強鎮(zhèn)痛效果[23-24]。此外，由于黑色人種對阿片類藥物的代謝水平較低，他們的用藥需求也相應減少[25]。AP的形態(tài)學嚴重程度與阿片類藥物的需求呈正相關，使用阿片類藥物并不會進一步加重其嚴重程度[26-27]。同時，阿片類非μ受體激動劑的應用也值得關注，研究表明，噴他佐辛作為κ受體激動劑，在SAP的治療中，其效果明顯優(yōu)于雙氯芬酸，并且沒有μ受體相關的不良反應[28]。有回顧性研究匯總了多個相關的臨床試驗和觀察研究，發(fā)現(xiàn)阿片類藥物與非阿片類藥物在臨床嚴重不良事件（例如過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、依賴性等）方面沒有顯著差異[29]。Stigliano等[26]也強調，盡管部分早期的研究和臨床觀察曾質疑阿片類藥物是否會加劇胰腺炎癥反應或引發(fā)不良后果，但迄今為止，并沒有足夠的證據(jù)支持這一點。事實上，他們認為，盡管存在一些理論上的擔憂，臨床經(jīng)驗和最新的研究表明，阿片類藥物在AP中使用時并不會明顯加重胰腺炎的嚴重程度。另外，NSAID也被用于SAP患者以緩解疼痛，然而其有效性和安全性的證據(jù)表明有限[30]。

1.2 硬膜外鎮(zhèn)痛

硬膜外鎮(zhèn)痛是通過將麻醉藥物注入硬膜外腔，阻斷胸段脊神經(jīng)的傳導，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。它常用于手術后或嚴重疼痛的管理，能夠提供持久且局部的疼痛緩解，同時減少全身藥物的需求，適用于需要長時間鎮(zhèn)痛的患者。研究表明，在SAP治療過程中，硬膜外鎮(zhèn)痛相較于單一使用鎮(zhèn)痛藥物，能夠提供更有效的疼痛管理并減少全身性副作用。多個隨機對照試驗均證實了硬膜外鎮(zhèn)痛的一個潛在好處是可以改善胰腺的血流灌注，機制可能是通過阻斷交感神經(jīng)的傳導，促進血管擴張，從而有效緩解疼痛并改善血液循環(huán)[31-33]。胰腺微循環(huán)的改善對胰腺功能和整體恢復至關重要，這一結果著實令人鼓舞。阿片類藥物和硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合治療疼痛可能是疼痛管理的一個有價值的替代選擇[32]。硬膜外鎮(zhèn)痛是圍手術期最有效的疼痛控制方法之一，若靜脈鎮(zhèn)痛不能有效緩解或有增加腸麻痹的風險，可以考慮硬膜外鎮(zhèn)痛。硬膜外鎮(zhèn)痛還可減少術后肺、心血管和血栓并發(fā)癥，并降低腹部大手術后腸梗阻的發(fā)生率。2018年的一項大型多中心研究表明，在SAP患者中，接受硬膜外鎮(zhèn)痛的患者30 d內的死亡率低于未接受此治療的患者[32]。硬膜外鎮(zhèn)痛對于ICU患者，尤其是SAP患者，確實是一種有效的鎮(zhèn)痛手段，其提供的鎮(zhèn)痛效果和對呼吸功能的保護使其成為治療中的重要手段之一[34]。但是對于需長期放置硬膜外導管的患者，必須警惕感染、神經(jīng)損傷和其他并發(fā)癥的風險。為此，嚴格遵守無菌操作、定期檢查導管、評估感染風險及及時處理各種并發(fā)癥是確保其安全性的關鍵[35]。研究顯示胸段硬膜外鎮(zhèn)痛在SAP治療中有獨特的積極效果[36]。日內瓦大學的研究者已通過動物模型和隨機對照試驗驗證，硬膜外麻醉不僅能改善胰腺血流，還能緩解代謝性酸中毒，減輕組織損傷，減緩早期水腫性胰腺炎向重癥壞死性胰腺炎的轉變，從而降低疾病的嚴重程度[37]。這種鎮(zhèn)痛方式能夠減少阿片類藥物使用帶來的風險，但仍需進行更多臨床試驗以更全面地評估其效果。

1.3 多模式治療

在SAP的管理中，確實有研究支持采用多模式鎮(zhèn)痛和早期動員的方法來優(yōu)化患者的疼痛控制和康復過程。2020年Gomes等[38]在研究中探討了多模式鎮(zhèn)痛治療在SAP患者中的應用效果。該研究強調，傳統(tǒng)的單一鎮(zhèn)痛方法往往不足以有效控制疼痛，因此，采用多模式鎮(zhèn)痛治療的策略是首選。多模式鎮(zhèn)痛方法，結合鎮(zhèn)痛藥物、局部硬膜外鎮(zhèn)痛及早期動員，是管理SAP患者疼痛的一個綜合性策略。這不僅有助于改善疼痛的控制效果，還能減少藥物的副作用，提高患者的整體舒適度和恢復速度。

1.4 非藥物輔助鎮(zhèn)痛手段

早期動員指的是在疾病或手術后的早期階段開始逐步活動，以促進康復和減少并發(fā)癥，包括從床上起來、走動及進行適度的運動。對于SAP患者，早期動員有助于改善循環(huán)系統(tǒng)功能、減少肺部并發(fā)癥、提升整體恢復速度，并且可能縮短住院時間。研究建議在SAP的治療中，適度的早期動員應作為綜合治療的一部分。此外，非藥物輔助鎮(zhèn)痛手段還包括中藥外敷、音樂療法、推拿按摩、電針刺激等，如，（1）冷敷或熱敷：可緩解局部不適和減輕炎癥；（2）物理治療：通過特定的運動和體位調整減輕疼痛；（3）心理支持和放松技巧：幫助患者應對疼痛和焦慮，提升整體舒適度，也可起到減少鎮(zhèn)痛用藥和增強療效的作用?？傊撬幬镙o助鎮(zhèn)痛手段也是SAP治療中的重要策略，可以有效改善患者的疼痛管理和總體康復過程。

1.5 鎮(zhèn)痛新策略

有必要深入探究神經(jīng)源性炎癥在SAP發(fā)展中的機制。受損的胰腺腺泡釋放多種小分子物質（如酶原、蛋白酶、氫離子和鉀離子等），會刺激外周的傷害性感覺神經(jīng)末梢。這些神經(jīng)元不僅向脊髓傳遞信號，可能還會激活周圍神經(jīng)元，從而導致外周神經(jīng)末梢釋放P物質和降鈣素基因相關肽，而這些分子則會引起血管擴張并吸引炎癥細胞，從而加重局部炎癥。研究表明，一氧化氮合酶抑制劑[39]、甘氨酸[40]和IL-6受體抑制劑[41]能夠減輕AP動物模型中的腹痛癥狀。Xue等[42]在小鼠模型研究中指出，一氧化氮與疼痛的引發(fā)有關，其機制是通過激活NF-κB信號通路并抑制κ阿片受體。這一發(fā)現(xiàn)表明，NOS/NO/NF-κB/κ途徑可能是AP疼痛的重要機制，為外周限制性κ激動劑的疼痛治療提供了理論依據(jù)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)與胰腺炎癥之間的相互作用可能為有效鎮(zhèn)痛治療開辟新的方向，但目前相關的臨床研究仍顯不足，需要進一步探索。

2 結論與展望

綜上，SAP的鎮(zhèn)痛管理包括：藥物治療（阿片類藥物、NSAID等）、硬膜外鎮(zhèn)痛（提供局部持久鎮(zhèn)痛，減少全身藥物需求）、多模式治療（系統(tǒng)和聯(lián)合藥物治療）、早期動員（通過逐步活動改善康復進程）、非藥物手段等。綜合這些方法可以更有效地控制疼痛，提高ICU SAP患者的舒適度和恢復速度。然而，由于缺乏針對SAP鎮(zhèn)痛治療的共識和指南，實際操作中常面臨挑戰(zhàn)，往往依賴于醫(yī)師的經(jīng)驗。目前，對不同鎮(zhèn)痛藥物的隨機對照研究質量不高，亟須更多高質量的臨床研究。同時，神經(jīng)源性炎癥在AP的發(fā)展中扮演著關鍵角色，通過神經(jīng)末梢的刺激、神經(jīng)介質的釋放及神經(jīng)-免疫交互作用，可推動炎癥和疼痛的持續(xù)加劇。未來，針對這一機制的干預有望為SAP的疼痛管理和炎癥控制提供新的治療思路。

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（收稿日期：2024-10-22） （本文編輯：陳韻）