大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎患兒發(fā)展為重癥肺炎支原體肺炎的危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

[摘要]"目的"探索早期預(yù)測(cè)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎（macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，MRMP）患兒發(fā)展為重癥肺炎支原體肺炎（severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，SMPP）的方法。方法"回顧性分析2023年1月至2024年1月于湖州市第一人民醫(yī)院住院治療的117例MRMP患兒的臨床資料。根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度分為重癥組和輕癥組，比較兩組患兒的臨床特征，進(jìn)一步分析導(dǎo)致耐藥患兒發(fā)展為SMPP的危險(xiǎn)因素。結(jié)果"117例MRMP患兒中重癥組63例，輕癥組54例。重癥組患兒的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）、乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）均高于輕癥組（Plt;0.05）。Logistic回歸分析顯示發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、CRP、LDH是MRMP發(fā)展為SMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積達(dá)0.963（95%CI：0.935～0.991，Plt;0.001）。結(jié)論"根據(jù)患兒首次就診時(shí)的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、CRP、LDH水平可預(yù)測(cè)MRMP發(fā)展為SMPP的概率，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療。

[關(guān)鍵詞]"肺炎支原體；重癥肺炎；預(yù)測(cè)；兒童

[中圖分類號(hào)]"R725.6""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.014

Risk"factors"of"severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"in"children"with"macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"and"the"construction"of"prediction"model

SHI"Mingjie，"YE"Hongzhou，"YUAN"Chen

Department"of"Pediatrics，"the"First"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"potential"predictors"of"macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"（MRMP）"to"severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"（SMPP）"in"early"stage."Methods"A"retrospective"analysis"was"conducted"on"117"cases"of"MRMPnbsp;that"were"hospitalized"in"the"First"People’s"Hospital"of"Huzhou"between"January"2023"and"January"2024."The"children"were"divided"into"severe"group"and"mild"group"based"on"the"severity"of"their"disease."A"comparison"of"the"clinical"characteristics"between"two"groups"was"conducted，"along"with"an"analysis"of"the"risk"factors"contributing"to"the"occurrence"of"SMPP."Results"Among"117"children"with"MRMP，"there"were"63"in"severe"group"and"54"in"mild"group."The"duration"of"fever，"cough，"white"blood"cell"count，"C-reactive"protein"（CRP），"and"lactate"dehydrogenase"（LDH）"in"severe"group"were"all"higher"than"those"in"mild"group"（Plt;0.05）."Logistic"regression"analysis"showed"that"the"duration"of"fever，"CRP，"and"LDH"were"independent"risk"factors"for"the"development"of"SMPP"from"MRMP."Area"under"the"curve"of"the"three"combined"tests"was"0.963"（95%CI："0.935-0.991，"Plt;0.001）."Conclusion"The"probability"of"MRMP"developing"into"SMPP"can"be"predicted"based"on"the"duration"of"fever，"CRP，"and"LDH"levels"at"the"first"visit"of"the"patient，"thereby"achieving"early"diagnosis"and"treatment.

[Key"words]"Mycoplasma"pneumoniae;"Severe"pneumonia;"Prediction;"Child

肺炎支原體肺炎（Mycoplasmal"pneumoniae"pneumonia，MPP）是中國5歲及以上兒童最主要的社區(qū)獲得性肺炎（community"acquired"pneumonia，CAP）[1]。多年來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素、阿奇霉素）一直被視為治療MPP的首選藥物。然而在過去10年間，全球范圍內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎（macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，MRMP）發(fā)生率顯著上升[2]。2023年中國兒童MPP的流行特點(diǎn)之一包括MRMP和重癥病例明顯增多[3]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥比例的提高降低MPP的治療效果，導(dǎo)致臨床癥狀持續(xù)、住院時(shí)間延長(zhǎng)，并增加發(fā)展為重癥肺炎支原體肺炎（severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，SMPP）的風(fēng)險(xiǎn)。患有SMPP的兒童通常表現(xiàn)出復(fù)雜的臨床癥狀且病情進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)多種肺內(nèi)并發(fā)癥，如黏液栓堵塞、塑形性支氣管炎、肺不張、肺實(shí)變伴組織壞死、胸腔積液等。此外，還可累及肺外器官，進(jìn)一步影響全身狀態(tài)，顯著降低患兒的生活質(zhì)量，增加長(zhǎng)期管理的復(fù)雜性和難度。因此，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的SMPP患兒進(jìn)行準(zhǔn)確的臨床預(yù)測(cè)和識(shí)別并及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)措施，對(duì)改善患兒預(yù)后至關(guān)重要。本研究對(duì)117例MRMP患兒臨床特征進(jìn)行分析，并提出一種評(píng)分模型，旨在預(yù)測(cè)MRMP患兒病情的嚴(yán)重程度，以期早期識(shí)別和預(yù)測(cè)MRMP的發(fā)展。

1""資料與方法

1.1""研究對(duì)象

回顧性分析2023年1月至2024年1月于湖州市第一人民醫(yī)院住院治療的117例MRMP患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡3～14歲；③咽拭子聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)結(jié)果顯示肺炎支原體DNA陽性，且23S核糖體RNA位點(diǎn)2063（Agt;G）和2064（Agt;G）突變呈陽性，表明對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并基礎(chǔ)疾病者，如先天性免疫缺陷、慢性肺病、心血管疾病、肝腎疾病及結(jié)締組織疾病等；②同期存在明確其他病原體感染者；③接受全身性激素或免疫抑制劑治療時(shí)間較長(zhǎng)者；④病歷資料不完整者。本研究患兒家長(zhǎng)均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2""臨床資料收集

收集兩組患兒的臨床資料。①一般資料及臨床特征：年齡、性別、體質(zhì)量、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間等；②實(shí)驗(yàn)室輔助檢查指標(biāo)：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）、乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）、D-二聚體等；③影像學(xué)表現(xiàn)：胸部CT檢查結(jié)果等；④治療過程及疾病轉(zhuǎn)歸情況：退熱時(shí)間、咳嗽改善情況、住院天數(shù)、所用藥物及體征變化等。

1.3""MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[1]和《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015年版）》[4]：①存在呼吸道癥狀和（或）肺外表現(xiàn)；②肺部聽診可聞及中細(xì)濕啰音和（或）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部病灶。符合以上肺炎臨床或影像學(xué)表現(xiàn)之一且符合以下任何一項(xiàng)，可診斷為MPP：①單份血清肺炎支原體抗體滴度≥1"："160（PA法）；或在病程中兩次檢測(cè)的血清肺炎支原體抗體滴度提高≥4倍。②肺炎支原體DNA或RNA陽性。

1.4""分組依據(jù)

參考《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[1]中輕癥、重癥MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選患兒根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為重癥組和輕癥組。①重癥：有下列任何一項(xiàng)表現(xiàn)：a.發(fā)熱持續(xù)時(shí)間gt;7d，或持續(xù)高熱≥5d；b.出現(xiàn)以下任一臨床癥狀：喘息、氣促、呼吸困難、胸部疼痛或咯血；c.出現(xiàn)肺外并發(fā)癥，但未達(dá)到危重癥標(biāo)準(zhǔn)；d.有以下任一影像學(xué)表現(xiàn)：?jiǎn)蝹€(gè)肺葉存在高密度實(shí)變，受累范圍gt;2/3，或≥2個(gè)肺葉存在高密度實(shí)變（無論受累面積大小），或單肺彌漫性或雙肺gt;4/5肺葉有細(xì)支氣管炎表現(xiàn)；e.靜息狀態(tài)下，吸氣指脈氧飽和度≤0.93；f.臨床癥狀不斷加重，影像學(xué)病變范圍擴(kuò)展較快；g.CRP、LDH、D-二聚體三者之一明顯升高。②輕癥：不符合上述重癥標(biāo)準(zhǔn)，病程一般7～10d，預(yù)后通常良好，且不留后遺癥。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)。通過多因素Logistic回歸分析探討耐藥SMPP發(fā)生的相關(guān)影響因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)概率P的回歸模型。繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)能力。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患兒的一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

本研究117例MRMP患兒中重癥組63例，其中男35例，女28例；年齡7.0（5.0，8.0）歲。輕癥組54例，其中男29例，女25例；年齡7.0（6.0，9.3）歲。兩組患兒的性別、年齡及體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。重癥組患兒的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和咳嗽持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于輕癥組（Plt;0.05）；重癥組患兒的CRP、LDH和白細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于輕癥組（Plt;0.05），見表1。

本研究利用多層螺旋CT對(duì)兩組患兒的肺部影像學(xué)特征進(jìn)行比較，重點(diǎn)觀察以下4種影像學(xué)改變：①肺實(shí)變；②胸腔積液；③肺不張；④雙側(cè)肺部病變。結(jié)果顯示兩組患兒的胸腔積液、肺不張、雙側(cè)病變發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；重癥組中肺實(shí)變發(fā)生率58.7%，高于輕癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），提示肺實(shí)變的出現(xiàn)通常與肺部炎癥的加重及病情惡化相關(guān)，見表2。

2.2""多因素Logistic回歸分析及ROC曲線

以是否重癥為因變量，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和影像學(xué)改變?yōu)樽宰兞?，將在單因素分析中具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、CRP、LDH是MRMP發(fā)展為SMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。預(yù)測(cè)概率P=exp（–23.916+1.226×發(fā)熱持續(xù)時(shí)間+0.229×CRP+0.039×"LDH）/[1+exp（–23.916+1.226×發(fā)熱持續(xù)時(shí)間+0.229×CRP+0.039×LDH）]。見表3。

ROC曲線結(jié)果顯示LDH表現(xiàn)出較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，其曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.849，截?cái)嘀禐?48.5U/L，特異性為90.7%，敏感度為71.4%，約登指數(shù)為0.621，表明LDH對(duì)SMPP有中等診斷價(jià)值，優(yōu)于其他變量；3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的AUC達(dá)0.963（95%CI：0.935～0.991，Plt;0.001），見表4。

2.3""治療轉(zhuǎn)歸

兩組患兒均治愈或好轉(zhuǎn)。重癥組中33例（52.4%）患兒接受支氣管鏡治療；輕癥組中14例（25.9%）患兒接受支氣管鏡治療。

3""討論

在中國MPP的耐藥率最高可達(dá)90%，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)，尤其在兒童群體中[5-6]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機(jī)制主要與肺炎支原體23SrRNA的V結(jié)構(gòu)域內(nèi)特定位點(diǎn)突變有關(guān)，包括2063、2064、2067和2617位點(diǎn)。這些突變可導(dǎo)致抗生素的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生改變，從而阻止大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與細(xì)菌核糖體的結(jié)合，降低藥物對(duì)蛋白質(zhì)合成的抑制作用，最終導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性。在中國，A2063G突變已成為MPP患者大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的主要因素。研究顯示中國檢測(cè)到的MRMP菌株中，A2063G突變的檢出率超過95%[7]。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示MRMP在中國的高耐藥性特點(diǎn)，也為臨床治療和藥物選擇提供關(guān)鍵依據(jù)。鑒于此，臨床上需要更加重視對(duì)MRMP的早期識(shí)別和針對(duì)性治療以應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的耐藥趨勢(shì)。

目前尚無研究表明MRMP與臨床SMPP的發(fā)生和預(yù)后存在直接關(guān)系，但已有研究表明，相比大環(huán)內(nèi)酯類敏感性肺炎支原體感染患兒，MRMP患兒通常發(fā)熱持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、臨床癥狀更重、肺外并發(fā)癥更多[8-9]。此外，耐藥是治療MPP的重大挑戰(zhàn)之一[10]。耐藥SMPP的潛在預(yù)測(cè)因子或標(biāo)志物仍在研究中。本研究結(jié)果顯示重癥組患兒發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP水平、LDH水平及發(fā)生肺實(shí)變的概率均顯著高于輕癥組；ROC曲線及多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、CRP、LDH均為SMPP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、CRP、LDH三者聯(lián)合檢測(cè)診斷耐藥SMPP的AUC為0.963，具有較高的診斷價(jià)值。

本研究表明MRMP患兒通常發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，且退熱過程較為困難，這也是臨床治療的一大挑戰(zhàn)。持續(xù)發(fā)熱是包括SMPP在內(nèi)的嚴(yán)重感染的關(guān)鍵臨床特征之一。長(zhǎng)期發(fā)熱可導(dǎo)致全身免疫功能失調(diào)，使機(jī)體難以抵抗感染和控制炎癥，進(jìn)而延長(zhǎng)發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間，全身免疫功能障礙和過度炎癥反應(yīng)得不到有效控制，可發(fā)展為SMPP。CRP是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要部分，其水平可隨免疫炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)而升高，在感染后的4～6h迅速上升，可用于快速評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。研究表明CRP水平的升高與SMPP發(fā)生密切相關(guān)，可作為早期識(shí)別該疾病的標(biāo)志，與本研究結(jié)果一致[11-12]。LDH是一種廣泛存在于體內(nèi)各類組織細(xì)胞質(zhì)中的酶，主要功能是催化底物丙酮酸氧化還原反應(yīng)，將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生損傷、溶解或細(xì)胞膜受損時(shí)，LDH釋放到血液中，因此LDH水平的升高被視為組織損傷和細(xì)胞死亡的非特異性標(biāo)志物。在多種炎癥反應(yīng)中LDH均可升高，常被用作判斷疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)之一。支原體感染中，尤其是當(dāng)感染導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部炎癥反應(yīng)時(shí)，肺組織缺氧、壞死，肺細(xì)胞膜通透性增加，LDH大量釋放至血液中，血清LDH水平顯著升高。本研究發(fā)現(xiàn)，與輕癥組患兒比較，重癥組患兒的LDH水平顯著升高，與相關(guān)研究結(jié)果一致[13]。

本研究存在一定局限性：①本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在偏倚；②由于無法準(zhǔn)確識(shí)別部分患兒可能同時(shí)存在的其他病原體感染，可能對(duì)檢測(cè)指標(biāo)的水平產(chǎn)生混淆效應(yīng)，從而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；③研究對(duì)象僅限于住院患兒，未包含無須住院治療的癥狀較輕患兒，因此結(jié)果的普遍性受到一定限制。未來仍需開展大樣本量、多中心的病例對(duì)照研究及前瞻性隊(duì)列研究，以確認(rèn)本研究中模型的準(zhǔn)確性和適用性，并豐富其他有關(guān)SMPP的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–30）

（修回日期：2024–11–13）