重組人血小板生成素聯(lián)合海曲泊帕治療原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的臨床效果

【摘要】目的 分析重組人血小板生成素（rhTPO）聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年1月至2024年3月連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院收治的72例原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。按照治療方法不同分為單一治療組和聯(lián)合治療組，每組36例。單一治療組患者接受rhTPO治療，聯(lián)合治療組患者接受rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療。比較兩組患者血小板計(jì)數(shù)、血小板情況、出血情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者血小板計(jì)數(shù)具有時(shí)間、組間、交互效應(yīng)差異（F時(shí)間=1 293.920，P時(shí)間lt;0.001；F組間=41 390.372，P組間lt;0.001；F交互=50.375，P交互lt;0.001）。兩組患者治療1～6周后的血小板計(jì)數(shù)均呈先升高后降低趨勢(shì)，且聯(lián)合治療組治療1、2、3、4、5、6周后的血小板計(jì)數(shù)均高于單一治療組（均Plt;0.05）。治療8周后，聯(lián)合治療組患者血小板計(jì)數(shù)峰值、血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定值均高于單一治療組，首次血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的時(shí)間短于單一治療組（均Plt;0.05）。聯(lián)合治療組患者出血情況優(yōu)于單一治療組，出血率低于單一治療組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，可有效提高血小板計(jì)數(shù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】重組人血小板生成素；海曲泊帕；原發(fā)性免疫性血小板減少癥

【中圖分類號(hào)】R593.31 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.24.0052.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.016

原發(fā)性免疫性血小板減少癥是一種獲得性自身免疫性疾病，該疾病起病隱襲，常引起皮膚黏膜出血（如瘀點(diǎn)、紫斑、瘀斑及外傷后不易止血等），部分患者還可出現(xiàn)口腔黏膜出血、鼻出血等，若不及時(shí)診治可引發(fā)乏力、情緒低落等情況，使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[1]。重組人血小板生成素（rhTPO）是治療原發(fā)性免疫性血小板減少癥的常用藥物，其屬于蛋白類藥物，可作用于骨髓巨核細(xì)胞，促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而提升新生血小板的形成速度，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用該藥物會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，增加感染性疾病患病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。海曲泊帕是一種非肽類促血小板生成素受體激動(dòng)劑，當(dāng)原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者采用糖皮質(zhì)激素治療效果不理想時(shí)，臨床常采用海曲泊帕聯(lián)合治療[3]。基于此，本研究分析rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2024年3月連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院收治的72例原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析。按照治療方法不同分為單一治療組和聯(lián)合治療組，每組36例。單一治療組患者中男性13例，女性23例；年齡18～65歲，平均年齡（41.56±7.82）歲；病程3～62個(gè)月，平均病程（32.57±9.80）個(gè)月， BMI 19.63～24.56 kg/m2，平均BMI（22.15±0.82）kg/m2。聯(lián)合治療組患者中男性15例，女性21例；年齡18～65歲，平均年齡（42.08±7.73）歲；病程3～59個(gè)月，平均病程（31.09±9.34）個(gè)月； BMI 19.27～25.08 kg/m2，平均BMI（22.29±1.01）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)血小板計(jì)數(shù)、血小板功能、骨髓涂片等檢查確診；⑵入院前1個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療；⑶臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)本研究使用藥物過敏者；⑵其他疾病（如骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）繼發(fā)的血小板減少癥者；⑶合并傳染性疾病者；⑷合并心、肝、腎功能不全者。

1.2 治療方法 單一治療組患者接受rhTPO治療：皮下注射300 U/（mL·kg） rhTPO注射液（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格：5 000 U/mL），"1次/d，最大劑量2 500 U/mL。

聯(lián)合治療組患者在單一治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合海曲泊帕治療：溫水送服海曲泊帕乙醇胺片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20210021，規(guī)格：2.5 mg（按C25H22N4O5計(jì)）]，初始劑量2.5 mg/次、1次/d。持續(xù)治療1周后，若患者血小板計(jì)數(shù)lt;50×109/L，則調(diào)整劑量為5.0 mg/次、1次/d；若患者血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，則調(diào)整劑量為2.5 mg/次，隔天1次。兩組患者均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴血小板計(jì)數(shù)。于治療1、 2、 3、 4、 5、"6周后，采集患者空腹靜脈血5 mL，利用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20202221773，型號(hào)： BC-5170）檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)。⑵血小板情況。于治療8周后，與⑴同樣方法獲取樣本，利用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀測(cè)定患者血小板計(jì)數(shù)峰值、血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定值、首次血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的時(shí)間。⑶出血情況。參考WHO出血程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)定出血情況，分為1級(jí)（無出血）、 2級(jí)（輕度出血）、 3級(jí)（中度出血）、 4級(jí)（重度出血）4個(gè)等級(jí)。出血率=發(fā)生出血例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間頭痛、感染、惡心、肝功能異常的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x）描述，行t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比對(duì)采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]描述，行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血小板計(jì)數(shù)比較 兩組患者血小板計(jì)數(shù)具有時(shí)間、組間、交互效應(yīng)差異。兩組患者治療1～6周后的血小板計(jì)數(shù)均呈先升高后降低趨勢(shì)，且聯(lián)合治療組治療1、 2、 3、 4、 5、 6周后的血小板計(jì)數(shù)均高于單一治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血小板情況比較 治療8周后，聯(lián)合治療組患者血小板計(jì)數(shù)峰值、血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定值均高于單一治療組，首次血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的時(shí)間短于單一治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者出血情況比較 聯(lián)合治療組患者出血情況優(yōu)于單一治療組，出血率低于單一治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能與感染、雌激素分泌過多、遺傳、免疫功能紊亂等因素密切相關(guān)。機(jī)體免疫功能發(fā)生紊亂會(huì)抑制血小板生成，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血小板數(shù)量下降，誘發(fā)皮膚紫癜與黏膜出血等癥狀。原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病過程中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞會(huì)破壞血小板并損傷體內(nèi)巨核細(xì)胞，導(dǎo)致巨核細(xì)胞數(shù)量、質(zhì)量發(fā)生異常變化，進(jìn)一步影響血小板生成。血小板在血液凝固過程中起關(guān)鍵作用，當(dāng)血小板數(shù)量顯著減少時(shí)，其危害主要體現(xiàn)3個(gè)方面：⑴血小板數(shù)量減少時(shí)，血液中的抗體也會(huì)減少，使血小板壽命縮短、血小板凝血功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致黏膜出血（如牙齦滲血、鼻腔出血等）。⑵血小板數(shù)量減少使血小板栓難以聚集，造成凝血失效現(xiàn)象，體現(xiàn)為傷口難愈且出血不止。⑶長(zhǎng)時(shí)間血小板減少會(huì)使人體毛細(xì)血管的通透性受到影響，從而在患者的皮膚表面出現(xiàn)紫斑、腫痛感[6]。

臨床針對(duì)初診免疫性血小板減少癥患者以糖皮質(zhì)激素藥物治療為主，糖皮質(zhì)激素可快速提升血小板計(jì)數(shù)，但使用這類藥物患者存在不良反應(yīng)較大等問題，部分患者無法耐受，導(dǎo)致治療效果不理想[7]。rhTPO雖能快速獲得顯著效果，但存在內(nèi)源性血小板生成素交叉反應(yīng)的可能性，且長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)用藥也會(huì)影響藥物療效[8]。因此，需探索一種安全且有效的聯(lián)合治療方案。近年來，原發(fā)免疫性血小板減少癥領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究飛速發(fā)展，促血小板生成素受體激動(dòng)劑類藥物不斷取得新的突破。海曲泊帕是新一代小分子、口服、非肽類促血小板生成素受體激動(dòng)劑，可有效提升血小板計(jì)數(shù)，從而緩解患者的病情[8]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者血小板計(jì)數(shù)具有時(shí)間、組間、交互效應(yīng)差異。兩組患者治療1～6周后的血小板計(jì)數(shù)均呈先升高后降低趨勢(shì)，且聯(lián)合治療組治療1、2、3、4、5、6周后的血小板計(jì)數(shù)均高于單一治療組；治療8周后，聯(lián)合治療組患者血小板計(jì)數(shù)峰值、血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定值均高于單一治療組，首次血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的時(shí)間短于單一治療組。這提示rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者，可有效提高血小板計(jì)數(shù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。分析原因?yàn)?，rhTPO在原發(fā)性免疫性血小板減少癥的治療中，能起到促血小板生成素的作用，與海曲泊帕聯(lián)合使用可改變受體構(gòu)象、暴露酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，受體自身酪氨酸參與磷酸化，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Janus家族蛋白酪氨酸激酶2被募集至受體周圍，與已磷酸化的酪氨酸殘基相融合，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖和分化，有效增加血小板數(shù)量[9]。海曲泊帕主要通過激活血小板生成素受體，刺激骨髓中的巨核細(xì)胞增殖并分化為血小板，從而增加血液中的血小板數(shù)量[10]。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療組患者出血情況優(yōu)于單一治療組，出血率低于單一治療組；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，安全性較高。分析原因?yàn)?，海曲泊帕可與人促血小板生成素受體的跨膜結(jié)構(gòu)域相互作用，啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，刺激骨髓巨核系的增殖和分化，從而促進(jìn)血小板的生成和釋放。這不僅能使血小板計(jì)數(shù)升高，還有助于強(qiáng)化血小板功能，進(jìn)一步降低出血的風(fēng)險(xiǎn)，促使機(jī)體的免疫系統(tǒng)和血液成分逐漸恢復(fù)正常水平[11]。海曲泊帕以雜環(huán)羧基取代聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，可降低肝臟毒性，用苯并飽和碳環(huán)取代二甲苯，能增強(qiáng)親脂性，提高藥效，達(dá)到增效減毒的效果[12]。

綜上所述，rhTPO聯(lián)合海曲泊帕治療免疫性血小板減少癥患者的效果顯著，可有效提高血小板計(jì)數(shù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

DEIRDRA R T， CINDY E N， NICHOLA C， et al. Immune thrombocytopenia （ITP）： Current limitations in patient management[J]. Medicina （Kaunas）， 2020， 56（12）： 667.

黃遠(yuǎn)穎，楊秋敏，沈麗君，等.小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕在成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥治療中的應(yīng)用研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)， 2023， 13（22）： 94-97.

張磊，江瑞.海曲泊帕治療慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效和安全性觀察[J].臨床血液學(xué)雜志， 2023， 36（9）： 662-664， 671.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南（2020年版）[J].中華血液學(xué)雜志， 2020， 41（8）： 617-623.

PATRICK F F， MICHAEL D T， ANDRES B， et al. Selective validation of the WHO bleeding scale in patients with chronic immune thrombocytopenia[J]. Curr Med Res Opin， 2012， 28（1）： 79-87.

李琦，康虹陽，范凌，等.阿法骨化醇聯(lián)合潑尼松治療成人初發(fā)確診的原發(fā)免疫性血小板減少癥40例臨床觀察[J].山東醫(yī)藥， 2022， 62（27）： 36-40.

傘玉雙，申靜枝，方美云.原發(fā)免疫性血小板減少癥糖皮質(zhì)激素抵抗的臨床因素分析[J].臨床血液學(xué)雜志， 2022， 35（7）： 522-525.

郭星，趙丹，左金曼.海曲泊帕聯(lián)合重組人血小板生成素治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察[J].中國(guó)藥房， 2023， 34（23）： 2910-2914.

劉菲，黃秀娟，魏小芳，等.海曲泊帕聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效分析[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2024， 41（4）： 533-538.

劉小林，吳義來，陳陽，等. 1例海曲泊帕致藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)暨文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中南藥學(xué)， 2023， 21（12）： 3357-3360.

馬明瑛，王軍旗，張治業(yè).海曲泊帕乙醇胺片聯(lián)合重組人血小板生成素對(duì)實(shí)體腫瘤治療相關(guān)性血小板減少癥的療效及對(duì)血清TPO、IL-6、TNF-α水平的影響[J].藥物評(píng)價(jià)研究， 2023， 46（4）： 843-849.

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗腫瘤藥物治療安全管理專家委員會(huì).海曲泊帕臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J].白血病·淋巴瘤， 2022， 31（10）： 577-582.