知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟的效果及對(duì)患兒第二性征發(fā)育的影響

【摘要】目的 探討知柏地黃丸對(duì)中樞性性早熟女童第二性征發(fā)育、骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2021年6月至2023年12月如東縣中醫(yī)院收治的65例中樞性性早熟女童分為對(duì)照組（32例，治療期間失訪1例，最終31例，給予亮丙瑞林治療）和研究組（33例，治療期間失訪1例，最終32例，給予亮丙瑞林、知柏地黃丸治療），兩組患兒均治療6個(gè)月。比較兩組患兒治療后臨床療效，治療前后第二性征發(fā)育相關(guān)指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后研究組患兒總有效率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患兒子宮容積、卵巢容積均縮小，研究組均小于對(duì)照組；卵泡直徑縮短，研究組短于對(duì)照組；血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、N端中段骨鈣素（N-MID）、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（P Ⅰ NP）水平及骨齡指數(shù)均降低，研究組均低于對(duì)照組（均Plt;0.05）；治療期間兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟效果顯著，可延緩第二性征發(fā)育，調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)，同時(shí)安全性良好。

【關(guān)鍵詞】知柏地黃丸 ; 中樞性性早熟 ; 性激素 ; 骨代謝 ; 第二性征

【中圖分類號(hào)】R725.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.24.0109.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.034

中樞性性早熟指由下丘腦 - 垂體 - 性腺軸（HPGA）功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致患兒提前出現(xiàn)第二性征發(fā)育的一種內(nèi)分泌疾病，多發(fā)生于女患兒，患兒會(huì)表現(xiàn)出乳房增大、子宮發(fā)育較快等特征，隨著病情加重，會(huì)引發(fā)發(fā)育障礙，嚴(yán)重限制其健康成長。目前，臨床上對(duì)于中樞性性早熟常采用亮丙瑞林藥物進(jìn)行治療，可降低腺垂體敏感性，抑制性激素分泌，從而控制第二性征發(fā)育、延緩骨骼成熟，但此類藥物長期服用可能導(dǎo)致患兒機(jī)體抗藥性的產(chǎn)生[1]。在中醫(yī)學(xué)研究中，中樞性性早熟可歸屬于“乳癘”“月經(jīng)先期”等范疇，其病因病機(jī)主要為腎陰不足、肝郁化火、痰濕內(nèi)阻等，中醫(yī)常采用中藥方劑、針灸、推拿等方法進(jìn)行治療。知柏地黃丸主要成分有知母、黃柏、生地黃、山茱萸（制）等，有滋陰清熱、降火潤燥、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌之功，可改善患兒肝腎陰虛的情況[2]?；诖?，本研究旨在探討中樞性性早熟患兒采用知柏地黃丸治療的效果及對(duì)其第二性征發(fā)育、骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2021年6月至2023年12月如東縣中醫(yī)院收治的65例中樞性性早熟女童分為對(duì)照組（32例，治療期間失訪1例，最終31例）和研究組（33例，治療期間失訪1例，最終32例）。對(duì)照組患兒年齡6～10歲，平均（7.33±0.13）歲；病程6～24個(gè)月，平均（9.36±0.51）個(gè)月；Tanner分期[3]：Ⅱ、Ⅲ期分別為17、14例。研究組患兒年齡6～9歲，平均（7.35±0.15）歲；病程5～23個(gè)月，平均（9.38±0.52）個(gè)月；Tanner分期：Ⅱ、Ⅲ期分別為17、15例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴西醫(yī)符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵中醫(yī)符合《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證為陰虛火旺證：乳房發(fā)育、內(nèi)外生殖器發(fā)育、五心煩熱、舌紅少苔、頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng)；⑶子宮偏大，且卵巢內(nèi)有多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等繼發(fā)性性早熟；⑵合并多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良；⑶合并甲狀腺、泌尿系統(tǒng)功能異常；⑷長期服用糖皮質(zhì)激素；⑸合并心、肝、腎等重要臟器受損；⑹語言、肢體溝通障礙；⑺過敏體質(zhì)。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求，患兒法定監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093809，規(guī)格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg），3.75 mg/次，1次/4周，連續(xù)治療3個(gè)月，之后根據(jù)患兒情況調(diào)整藥物劑量為80～100 μg/kg體質(zhì)量，再繼續(xù)治療3個(gè)月。研究組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合知柏地黃丸（河南信心藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41021004，規(guī)格：每袋裝6 g，每瓶裝60 g）口服治療，藥物組成：知母、生地黃、山茱萸（制）、山藥、茯苓、澤瀉各10 g，黃柏、牡丹皮各6 g，6 g/次，2次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。分為顯效（患兒子宮、卵巢等發(fā)育正常，第二性征消退）、有效（患兒子宮、卵巢及第二性征發(fā)育均有所改善）、無效（患兒子宮、卵巢及第二性征均無改善，甚至加重）[4]?？傆行?顯效率+有效率。⑵第二性征發(fā)育相關(guān)指標(biāo)。采用彩色多普勒超聲診斷儀（南京左右腦醫(yī)療科技集團(tuán)有限公司，型號(hào)：Digi-Lite IP）檢測兩組患兒治療前后子宮容積、卵泡直徑、卵巢容積。取患兒治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min），取上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒血清促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）水平。⑶骨代謝指標(biāo)。血液采集、血清制備及檢測方法同⑵，檢測患兒血清N端中段骨鈣素（N-MID）、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（P Ⅰ NP）水平。使用X射線機(jī)（北京島津醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：RADSPEEDM）檢測骨齡，計(jì)算骨齡指數(shù)，骨齡指數(shù)=骨齡/實(shí)際年齡。⑷不良反應(yīng)。記錄兩組患兒肌肉疼痛、記憶力減退、皮疹、陰毛發(fā)育等發(fā)生情況，總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療6個(gè)月后研究組患兒總有效率（93.75%）高于對(duì)照組（74.19%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患兒第二性征發(fā)育相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患兒子宮容積、卵巢容積均縮小，研究組均小于對(duì)照組；卵泡直徑縮短，研究組短于對(duì)照組；血清FSH、E2水平均降低，研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患兒血清N-MID、P Ⅰ NP水平及骨齡指數(shù)均降低，研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間對(duì)照組患兒發(fā)生記憶力減退1例、皮疹2例、陰毛發(fā)育2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.13%（5/31）；研究組患兒發(fā)生肌肉疼痛1例、皮疹1例、陰毛發(fā)育1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.37%（3/32）；兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.182，Pgt;0.05）。

3 討論

中樞性性早熟的女童常見臨床癥狀包括乳房發(fā)育、月經(jīng)初潮提前等，目前臨床上治療常使用亮丙瑞林，其可抑制垂體分泌促性腺激素，從而減少性腺分泌性激素，延緩性征發(fā)育，但患兒長期服用該類藥物可能導(dǎo)致其出現(xiàn)煩躁、抑郁等不良情緒，致使治療效果欠佳。

在中醫(yī)范疇中，中樞性性早熟多由腎陰不足、肝郁化火、痰濕內(nèi)阻、飲食不當(dāng)?shù)榷喾N原因引起，應(yīng)以補(bǔ)腎、滋陰、降火等為主。知柏地黃丸中君藥為生地黃，可滋陰補(bǔ)腎，填精益髓，為補(bǔ)腎陰之要藥，是整個(gè)方劑的核心藥物；臣藥是山茱萸（制）、山藥、知母、黃柏，可輔助生地黃滋補(bǔ)腎陰、清熱瀉火；佐藥是牡丹皮、茯苓、澤瀉，可防止滋補(bǔ)之品產(chǎn)生滯膩之弊、清瀉虛火，諸藥合用，具有滋陰清熱、降火潤燥、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等功效[6]。腎陰不足則不能制陽，相火妄動(dòng)，從而易出現(xiàn)性早熟癥狀，如第二性征提前發(fā)育，知柏地黃丸中的生地黃、山茱萸、山藥等具有滋補(bǔ)腎陰的作用；黃柏、知母則可清熱降火，能夠針對(duì)腎陰不足、相火偏旺的病因病機(jī)進(jìn)行治療；知柏地黃丸可通過滋陰補(bǔ)腎、清降相火，調(diào)整小兒體內(nèi)陰陽平衡，使相火得以制約，從而延緩性發(fā)育進(jìn)程，緩解性早熟的癥狀，因此治療中樞性性早熟療效顯著[7]。本研究中，與對(duì)照組比，研究組患兒治療后臨床總有效率升高，子宮容積、卵巢容積均縮小，卵泡直徑縮短，這提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療，可延緩第二性征發(fā)育。此外，由于知柏地黃丸中的藥物大多為常用中藥，藥性溫和，一般不會(huì)對(duì)患兒機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害。因此，本研究中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療安全性良好。

中樞性性早熟時(shí)HPGA過早激活，導(dǎo)致機(jī)體血清FSH水平升高，且患兒體內(nèi)的雌激素水平（如E2）亦會(huì)顯著升高，監(jiān)測FSH、E2等第二性征發(fā)育指標(biāo)，可反映性腺軸的激活程度和性發(fā)育的進(jìn)展情況[8]。在中樞性性早熟患兒機(jī)體中，由于性激素水平升高，加速了其骨骼的生長和代謝，可能導(dǎo)致N-MID、P Ⅰ NP水平升高，過早升高的性激素通過刺激骨骺生長板的軟骨細(xì)胞增殖和分化，可加快骨骼成熟進(jìn)程，從而使患兒的骨齡比實(shí)際年齡提前，檢測N-MID、P Ⅰ NP、骨齡指數(shù)等生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)可了解患兒治療前后的骨形成情況[9-10]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，生地黃主要成分包括梓醇、地黃素等，其中梓醇可通過調(diào)節(jié)HPGA，抑制促性腺激素釋放激素的過度分泌，從而減少性激素的釋放，進(jìn)而減緩性腺的過早發(fā)育，改善生殖系統(tǒng)發(fā)育情況；其還可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能，抑制骨的過度生長，從而延緩骨齡的進(jìn)展；地黃素可通過調(diào)節(jié)FSH、E2等性激素的分泌，并防止其水平過高引起的生殖系統(tǒng)過早發(fā)育，還可參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，對(duì)骨的生長和發(fā)育起到一定的調(diào)控作用[11]。知母主要成分包括知母皂苷、知母多糖、芒果苷等，其中知母皂苷具有一定的抗炎作用，可減輕炎癥對(duì)生殖系統(tǒng)的刺激，從而防止生殖系統(tǒng)異常發(fā)育，還可作用于HPGA，降低FSH和E2的合成和釋放；另外還能影響骨代謝過程中的成骨細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)N-MID、P Ⅰ NP的合成和分泌；知母多糖可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互作用，對(duì)生殖系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行調(diào)控，其還可通過改善肝臟功能，提高對(duì)性激素的代謝能力，降低FSH、E2水平[12]。本研究中，與對(duì)照組比，研究組患兒治療后血清FSH、E2、N-MID、P Ⅰ NP水平及骨齡指數(shù)均較低，提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療可調(diào)節(jié)第二性征發(fā)育與骨代謝指標(biāo)，改善性早熟癥狀。

綜上，知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟效果顯著，可延緩第二性征發(fā)育，調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)，同時(shí)安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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