母乳對嬰兒腸道菌群建立和遠期生存質(zhì)量的影響

【摘要】母乳是母體為嬰兒提供的最天然的營養(yǎng)物質(zhì)，包含人乳寡糖、丁酸鹽、雙糖、乳脂球膜、游離蘇氨酸等成分，尤其是母中的微生物成分，可影響嬰兒腸道菌群的建立。從近期來看，母乳中的微生物可直接促進嬰兒腸道菌群建立和腸道益生菌群的長期定植，促進腸道屏障的成熟和完整，并通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成誘導嬰兒機體免疫成熟和免疫耐受；從遠期看，母乳中的微生物不僅起到減少胃腸道疾病、食物過敏情況發(fā)生，降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）和嬰兒腹瀉的發(fā)生率，提高極低出生體質(zhì)量兒（ELBW）的存活率，還會對嬰兒的非腸道疾病產(chǎn)生重要影響，誘導免疫成熟、提高遠期認知能力。現(xiàn)就母乳中影響嬰兒腸道菌群的成分及其對嬰兒腸道菌群建立和腸道功能、嬰兒腸道疾病和非腸道疾病的影響進行綜述，闡釋其對嬰兒早期成長的重要性。

【關鍵詞】母乳 ; 嬰兒 ; 腸道菌群 ; 腸道微生物

【中圖分類號】R725.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.21.0132.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.21.041

母乳是嬰兒生長發(fā)育的基石，可為嬰兒提供重要的營養(yǎng)和生物活性化合物，母乳喂養(yǎng)對嬰兒的營養(yǎng)、生理、發(fā)育等方面的積極影響已得到證實。世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國兒童基金會（UNICEF）建議在嬰兒出生后1 h內(nèi)開始母乳喂養(yǎng)，并建議在生后6個月內(nèi)進行純母乳喂養(yǎng)，不再攝入任何其他食物或液體，包括水[1]。母乳富含營養(yǎng)物質(zhì)（宏觀營養(yǎng)和微觀營養(yǎng)），包括大量的蛋白質(zhì)、乳糖、脂肪，還有鐵、鋅、鈣等微量元素，以及其他微量但有重要生理功能的成分。一些研究提出了“泌乳途徑”，即母體腸道中的微生物可能通過內(nèi)源性途徑遷移到母乳中，這些細菌進一步遷移到新生兒的口腔和腸道，這些微生物不僅是嬰兒腸道中的首批定植菌，而且可以在嬰兒胃腸道中與其他營養(yǎng)基質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生各種高活性代謝物，如微生物與某些碳水化合物的相互作用會產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如醋酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽。母乳豐富的成分和多重作用使母乳在嬰兒生長、發(fā)育過程中起到重要作用?，F(xiàn)就母乳中的微生物對嬰兒近期與遠期生長發(fā)育的影響作一綜述。

1 母乳中可影響腸道菌群的成分

母乳中含有多種可影響嬰兒腸道菌群的成分，主要包括細菌成分、生物活性成分人乳寡糖（HMO）、丁酸鹽、雙糖、乳脂球膜（MFGM）及游離蘇氨酸（FAA）等，這些成分共同作用，促進了嬰兒腸道菌群的健康發(fā)展，現(xiàn)詳細綜述如下。

1.1 細菌成分 雖然最初觀點認為母乳是無菌的，但現(xiàn)在研究認為，母乳中含有豐富的微生物群，其是有益微生物的主要來源，是嬰兒胃腸道微生物組的主要驅(qū)動力[2]。母乳中含有一個動態(tài)、復雜的微生物群結(jié)構，其不是通過隨機的方式組合而成，而是由數(shù)百到數(shù)千種不同的生物活性成分組成的復雜生物流體。目前已發(fā)現(xiàn)母乳中約有200種菌種，包括一些之前未發(fā)現(xiàn)的菌屬，有葡萄球菌、鏈球菌、乳酸菌及雙歧桿菌等多樣化的細菌種類。一項研究發(fā)現(xiàn)，南非人群的母乳菌群中最豐富的屬分別為鏈球菌、葡萄球菌、羅氏菌屬及棒狀桿菌，平均相對豐度為48.6%、17.8%、5.8%及4.3% [3]。初乳和母乳中的微生物會傳播給嬰兒，因此其是人類腸道的首批定植菌。母乳中細菌的起源有很多爭議，但腸道 - 乳腺通路將微生物從母體腸道轉(zhuǎn)移到乳腺這一潛在的途徑已被分析和闡明。據(jù)報道，母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物組成是動態(tài)變化的，可降低某些疾病的發(fā)生率，母乳微生物群的改變可能對嬰兒腸道菌群定植、代謝、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌、發(fā)育，以及母體的乳腺健康產(chǎn)生生物學后果[4]。除了初乳和乳汁，哺乳期和非哺乳期婦女的乳腺組織也可能含有微生物群，這與乳腺癌的發(fā)病機制和一些與乳房植入相關的不良后果有關。

1.2 HMO HMO是母乳的生物活性成分中尤為重要的一種，其是母乳中第3大固體成分，占母乳干物質(zhì)的10%，按質(zhì)量計算是第3大非水成分（僅次于乳糖和脂類） [5]。初乳是所有新生哺乳動物的第一種食物，其在妊娠期間開始在乳腺中形成，由乳腺分泌的一種黏稠的黃色液體。初乳中HMO濃度最高，達20～23 g/L，成熟乳中其濃度下降至12～14 g/L，因此，早產(chǎn)兒母體的母乳比足月兒母體的母乳含有更高的HMO濃度[6]。HMO能促進雙歧桿菌的生長，抑制潛在的致病微生物生長。母乳中的活性成分HMO是由FUT2基因編碼的α-1， 2-HMOs（稱為分泌子），可促進嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌的生長，并可調(diào)節(jié)剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道微生物群[7-8]。

1.3 丁酸鹽 丁酸鹽是一種腸道微生物代謝產(chǎn)物，具有多種免疫調(diào)節(jié)功能。一項研究109名健康女性母乳中丁酸鹽濃度的報道顯示，成熟母乳中丁酸鹽濃度的中位值為0.75 mM；并在體內(nèi)和體外模型中評估了母乳中丁酸鹽對食物耐受機制的影響，在3種食物過敏動物模型中，經(jīng)丁酸鹽干預后可顯著降低過敏反應，刺激耐受性細胞因子的產(chǎn)生，抑制T輔助細胞2型（Th2）細胞因子活性，調(diào)節(jié)氧化應激反應[9]。人體細胞模型顯示，丁酸鹽刺激食物過敏患兒腸上皮細胞的β-防御素-3、黏膜成分、緊密連接成分的表達，并可刺激食物過敏患兒外周血單核細胞表達白細胞介素-10（IL-10）、干擾素-γ（IFN-γ）及叉頭蛋白-3（FoxP3），進而促進M2前體巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）及調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的成熟。因此，母乳中的丁酸鹽有益于增強嬰兒食物耐受，起到預防食物過敏的作用。

1.4 雙糖 母乳中的雙糖可調(diào)節(jié)雙歧桿菌和乳酸菌種類。乳糖-n-生物糖（LNB），半乳糖-n-生物糖（GNB），聚酰基-α-1， 3-glcnac（3FN）及聚酰基-α-1， 6-glcnac（6FN）均屬于雙糖，其組成了HMOs和母乳糖蛋白結(jié)構的一部分。雙糖可對腸道菌群進行總調(diào)節(jié)和特定調(diào)節(jié)，其中LNB顯著提高了雙歧桿菌和乳酸菌的種類；3FN發(fā)酵可提高乳桿菌屬水平，GNB和3FN發(fā)酵可提高短乳桿菌屬水平，LNB和3FN可抑制球銹菌的生長；6FN則顯著降低了腸桿菌家族的水平。乳酸、甲酸的產(chǎn)量隨母乳中雙糖的變化而變化。與對照培養(yǎng)相比，在含有LNB或GNB的培養(yǎng)中產(chǎn)生的乳酸、甲酸及乙酸濃度明顯更高[10]。因此，LNB、GNB及3FN雙糖可能對嬰兒腸道菌群有特定的有益作用，是嬰幼兒食品中潛在的益生元。

1.5 MFGM 最近人們開始關注母乳中的MFGM，其是蛋白質(zhì)（其中許多是糖基化的）、磷脂、鞘脂、神經(jīng)節(jié)苷脂、膽堿、唾液酸及膽固醇的異質(zhì)混合物，這一物質(zhì)在嬰兒配方奶粉中是缺乏的。這些成分中有許多已被證明具有生物學效應，臨床前研究和臨床試驗表明，MFGM可對大腦發(fā)育產(chǎn)生影響，MFGM中的磷脂、膽堿、神經(jīng)節(jié)苷脂、唾液酸、復合乳脂質(zhì)等可促進大腦認識發(fā)育，還對免疫和腸道發(fā)育產(chǎn)生影響[11]；體外研究檢驗了MFGM蛋白抑制感染的能力，提出了兩種可能的機制，即降低病原體黏附腸道上皮的能力，或者直接殺菌活性[12]。

1.6 FAA FAA中的蘇氨酸可能是一種具有潛在免疫調(diào)節(jié)作用的生物活性化合物。一項包括41名健康母體及其足月分娩、出生體質(zhì)量正常的健康嬰兒的研究中，在嬰兒出生后2個月檢測母體血清和母乳中FAA濃度，通過相關分析確定母體血清與乳汁FAA之間的關系發(fā)現(xiàn)，并檢測嬰兒腸道微生物區(qū)系（16S rRNA），結(jié)果顯示，母乳FAA與嬰兒哺乳早期腸道微生物區(qū)系組成之間存在潛在的相互作用，這表明在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，乳汁中的FAA成分可為某一特定細菌群落提供營養(yǎng)，因而，這些微生物的生長發(fā)育反過來又可為嬰兒腸道菌群結(jié)構提供保護[13]。由此可見，母乳中FAA具有促進早期腸道微生物作用而起到免疫調(diào)節(jié)功能。

2 母乳中的微生物對嬰兒腸道菌群建立和腸道功能的影響

2.1 建立腸道菌群 嬰兒早期腸道微生物定植和微生物群的建立、發(fā)展是一個動態(tài)的過程，其受母乳、配方食品及固體食物的影響。完全母乳喂養(yǎng)與配方奶喂養(yǎng)的同齡嬰兒腸道微生物群明顯不同，母乳中富含HMO，嬰兒不能消化HMO，但其可引導腸道微生物群落的形成，并能夠選擇性地促進雙歧桿菌增殖，雙歧桿菌是母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物群中最主要的HMO依賴菌種。健康足月新生兒最初的腸道微生物群以大腸桿菌、腸球菌、鏈球菌及梭菌為特征，隨后是厭氧菌，特別是雙歧桿菌和擬桿菌屬成員。有研究表明，雙歧桿菌在母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物群中占主導地位，而配方奶喂養(yǎng)的嬰兒則表現(xiàn)出明顯多樣性[14]。一項研究對比了母乳喂養(yǎng)、牛奶配方奶（MF）及大豆配方奶（SF）嬰兒不同年齡段的糞便微生物群和代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，在3、6、9個月時母乳喂養(yǎng)嬰兒在α-多樣性的得分最低，SF嬰兒最高，MF為中等；在嬰兒1歲內(nèi)母乳喂養(yǎng)組雙歧桿菌的值比SF組高2.6～5倍，可見母乳喂養(yǎng)提供了更多腸道益生菌[15]。以上結(jié)果可知，母乳通過HMO促進雙歧桿菌生長，而雙歧桿菌為嬰兒腸道的主要益生菌群體，從而促進嬰兒腸道正常菌群生長。

2.2 促進腸道屏障成熟和完整，預防感染 母乳促進了人類腸道細胞的生長和增殖，腸道屏障的完整性是由腸道上皮細胞之間的緊密連接維持的。在隱窩 - 絨毛軸的體外上皮細胞模型中，HMO3’唾液酰乳糖（3’ SL）和6’唾液酰乳糖（6’ SL）聯(lián)合培養(yǎng)導致腸上皮細胞增殖減少和分化增加，這些因素有助于腸道屏障的成熟和完整。證據(jù)表明，HMO有抗粘作用，許多病毒或細菌必須附著在上皮細胞表面才能增殖并引發(fā)疾病，HMOs類似于某些聚糖結(jié)構，充當可溶性引誘受體，阻斷病原體與上皮細胞的結(jié)合，達到預防感染、保護腸道上皮細胞的作用[16]。

2.3 誘導腸道功能成熟和免疫耐受 母乳中含有大量的免疫活性分子，如激素、生長因子、細胞因子、趨化因子，以及母體淋巴細胞等，其在一定程度上可以調(diào)節(jié)嬰兒的黏膜和全身免疫反應，誘導免疫成熟。母乳對嬰兒免疫系統(tǒng)的影響可以直接通過母乳中所含的免疫調(diào)節(jié)因子和細胞，也可能是間接影響共生菌群的組成和功能實現(xiàn)。初乳和牛奶是免疫調(diào)節(jié)成分的重要來源，如細胞因子、趨化因子及生長因子，這些因子是重要的免疫調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)嬰兒免疫細胞的反應性和加速黏膜屏障的發(fā)育，幫助嬰兒黏膜免疫系統(tǒng)建立適當?shù)姆磻訹17]。如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是最早在母乳中發(fā)現(xiàn)的細胞因子，其可通過控制上皮細胞凋亡影響乳腺的開始哺乳和斷奶時的狀態(tài)[18]。另一方面，母乳促進腸道屏障關閉和抑制對無害抗原的免疫反應，從而使哺乳動物對口入的食物和微生物產(chǎn)生耐受[19]。另外，母乳還提供了大量的蛋白質(zhì)、小分子MRA（microRNAs）及其他成分，與宿主腸道固有黏膜免疫系統(tǒng)相互作用，影響發(fā)育中的嬰兒胃腸道屏障功能，為適應免疫的發(fā)展及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長和通信提供信號。

3 對腸道相關疾病的影響

3.1 減少食物過敏 母乳中的益生菌群與代謝物可促進嬰兒腸道發(fā)育，減少腸道疾病與食物過敏等反應。王晶等[20]研究中分析不同喂養(yǎng)方式的食物過敏嬰幼兒腸道菌群的差異，結(jié)果顯示，人工喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)的食物過敏嬰幼兒糞便中平均臨時操作分類單元（OTU）數(shù)量，較母乳喂養(yǎng)的食物過敏嬰幼兒和健康嬰幼兒明顯升高，說明食物過敏可能與喂養(yǎng)方式所致的腸道微生態(tài)的改變有關，提示母乳中的菌群成分可影響嬰兒腸道菌群的建立。

3.2 降低消化道疾病的發(fā)生率 母乳最重要的益處是降低壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的發(fā)生風險，接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒，其NEC發(fā)病率可能較接受配方奶喂養(yǎng)的嬰兒低6～10倍[21]。母乳降低NEC的潛在機制是母乳中的免疫成分的調(diào)節(jié)作用，以及免疫成分與腸道微生物群相互作用并向腸道微生物群傳遞信息[22]。在新生兒的隨機對照試驗和隊列研究發(fā)現(xiàn)，補充益生菌可調(diào)控宿主微生物群，從而降低敗血癥或NEC等發(fā)病率；母乳中HMO、二烯丙基乳酸-n-四糖（DSLNT）濃度越高，嬰兒患NEC的風險越低[23]。嬰兒的腸上皮細胞分泌的色氨酸，經(jīng)分解后為吲哚-3-乳酸，管腔蛋白降解導致色氨酸的釋放，在腸道菌群的影響下，色氨酸分別通過5-羥色胺（5-HT）途徑、吲哚/芳香烴受體（AHR）途徑和犬尿氨酸途徑轉(zhuǎn)化為5-HT、吲哚-3-乳酸及喹啉酸。吲哚-3-乳酸作用于胎兒腸道上皮細胞中的芳香烴受體，從而以配體特異性的方式影響先天免疫反應，抑制炎癥細胞因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）的分泌，誘導白細胞介素-8（IL-8）的分泌。研究還發(fā)現(xiàn)，母乳中的復合碳水化合物與脆弱擬桿菌相互作用，可導致短鏈脂肪酸對新生兒腸道產(chǎn)生抗炎作用，這些母乳代謝物可以幫助預防NEC [24]。

3.3 降低嬰兒腹瀉的概率 在全世界范圍內(nèi)，嬰兒感染性腹瀉是發(fā)展中國家的一個主要衛(wèi)生問題，因為發(fā)展中國家感染性腹瀉的發(fā)病率和死亡率都非常高，占5歲以下兒童死亡人數(shù)的10.5% [25]。一項薈萃分析表明，純母乳喂養(yǎng)，尤其是出生后2個月以上的母乳喂養(yǎng)嬰幼兒，具有更穩(wěn)定的腸道細菌類群組成，可減少腹瀉發(fā)生[26]。因此母乳喂養(yǎng)有利于嬰兒腸道菌群平衡，減少嬰兒腹瀉的發(fā)生。

3.4 提高低體質(zhì)量新生兒的存活率 為極低出生體質(zhì)量兒（ELBW）（≤1 500 g）提供母乳，可獲得短期和長期的健康益處，母乳是ELBW的最佳營養(yǎng)來源[27]。一項研究將ELBW隨機分為Ⅰ組和Ⅱ組，分別使用配方奶和母乳喂養(yǎng)，Ⅱ組嬰兒每周平均增重為120.83 g，高于Ⅰ組的97.27 g，Ⅰ組與Ⅱ組的感染發(fā)生率分別為100%和66.6%，且Ⅰ組患兒中2例發(fā)生NEC，這提示早期母乳喂養(yǎng)有助于改善ELBW嬰兒的體質(zhì)量，母乳喂養(yǎng)可降低嬰兒侵襲性感染和NEC的發(fā)病率[28]。

4 母乳中的微生物對嬰兒非腸道疾病影響

4.1 預防呼吸道疾病和過敏 母乳可預防嬰兒早期呼吸道感染和哮喘。一篇研究母乳對過敏性疾病相關性的meta分析中表示，母乳喂養(yǎng)對過敏性疾病有保護作用顯而易見，盡管研究存在異質(zhì)性，但有強有力的證據(jù)表明母乳喂養(yǎng)與降低哮喘風險有關[29]。這提示母乳喂養(yǎng)通常能夠提供給嬰兒天然的免疫保護，幫助減少呼吸道感染和過敏的發(fā)生。

4.2 預防肥胖和糖尿病 母乳喂養(yǎng)和降低日后肥胖風險之間的相關性已被廣泛討論，以防止嬰兒時期的快速生長和減少脂肪組織的沉積。一項研究報告比較正常體質(zhì)量和肥胖婦女的母乳代謝情況后發(fā)現(xiàn)，肥胖母親的母乳中非葡萄糖單糖增加，可導致嬰兒脂肪沉積增多，而體質(zhì)量正常的母親母乳有利于預防肥胖[30]。因此母乳代謝組學有助于預測嬰兒肥胖和降低成年后的2型糖尿病發(fā)病率。

4.3 提高認知能力 一項研究報道了2009年出生的152名ELBW，其中純母乳喂養(yǎng)59名，配方奶喂養(yǎng)55名，混合奶喂養(yǎng)38名。并對其中61名嬰兒進行了更詳細的隨訪發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)可縮短生后住院時間，且2歲和5歲時頭圍較其他組大，5歲時在整體和語言認知方面的得分更高[31]。這一研究顯示，母乳可能對提高嬰兒遠期的認知能力有益。

5 小結(jié)與展望

母乳為嬰兒在生命的最初6個月提供了最佳的營養(yǎng)。新生兒期的喂養(yǎng)方式影響其生命早期的營養(yǎng)支持，是構建其腸道菌群的關鍵因素。嬰兒期是腸道菌群快速進化的關鍵階段，腸道菌群不穩(wěn)定，易受外界因素影響而發(fā)生生態(tài)失調(diào)。影響嬰兒期腸道菌群建立的因素多種多樣，包括分娩方式、喂養(yǎng)方式、營養(yǎng)狀況等。但嬰兒腸道菌群的來源目前仍不十分確定。由于在母乳中發(fā)現(xiàn)了嚴格的厭氧雙歧桿菌，因此提出了“腸道 - 乳腺通路”理論。具體來說，來自母體腸道的活細菌通過腸道 - 乳腺途徑通過內(nèi)源性途徑進入乳腺。這種轉(zhuǎn)移涉及上皮細胞、免疫細胞及細菌之間復雜的相互作用，這些細菌進一步遷移到新生兒的口腔和腸道，可能有助于嬰兒腸道微生物群的成熟。在生命早期，腸道微生物組成迅速變化，母乳的成分在母乳喂養(yǎng)期間會發(fā)生變化，以滿足嬰兒成長的需要，母乳中的微生物群是動態(tài)的，而對于以母乳為主要食物來源的嬰兒來說，建立腸道微生物群也是一個動態(tài)的過程。由于最初的腸道定植菌與腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)展相一致，這一關鍵時期如出現(xiàn)腸道微生物紊亂可能會在以后的生活中導致不良的健康結(jié)果。因此，母乳喂養(yǎng)對嬰兒早期腸道菌群建立及遠期生命狀態(tài)有特殊的影響；而母乳在嬰兒腸道菌群與免疫功能建立，以及其他的遠期作用還有待繼續(xù)研究。

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