整合素在急性淋巴細(xì)胞白血病治療中的研究進(jìn)展

【摘要】隨著診療技術(shù)的發(fā)展，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的預(yù)后已得到極大改善，但仍有部分患兒因耐藥或復(fù)發(fā)而預(yù)后不佳。整合素介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、黏附及轉(zhuǎn)移均可能參與ALL的復(fù)發(fā)和耐藥。因此，明確整合素在ALL發(fā)生、發(fā)展中的作用及機(jī)制，對(duì)尋求干預(yù)新靶點(diǎn)、探索防治新策略具有重要的臨床意義。現(xiàn)就整合素及其靶向藥在ALL中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為今后臨床治療兒童ALL提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】急性淋巴細(xì)胞白血病 ; 整合素 ; 復(fù)發(fā) ; 耐藥 ; 預(yù)后

【中圖分類(lèi)號(hào)】R733.71 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.11.0129.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.11.040

整合素是介導(dǎo)細(xì)胞與其微環(huán)境之間相互黏附的一種跨膜糖蛋白，是由α亞基及β亞基非共價(jià)結(jié)合形成的異二聚體，在癌細(xì)胞黏附、遷移及轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用。目前為止，已報(bào)道有24種整合素分子，分別由18種α亞基和8種β亞基不同組合組成，其具有不同的結(jié)合特性、組織分布及生物學(xué)特點(diǎn)。在同一腫瘤不同惡性度及侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中，整合素的分子類(lèi)型和表達(dá)水平不同，如β1整合素（α3β1，α5β1，α6β1，α9β1）在高級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中異常表達(dá)，α2則在低級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中異常表達(dá)[1]。

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia， ALL）是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤。近年來(lái)，隨著診療技術(shù)的發(fā)展，ALL的5年無(wú)病生存率達(dá)到80%以上，但仍有部分患兒因耐藥或復(fù)發(fā)而預(yù)后不佳[2]。復(fù)發(fā)包括骨髓復(fù)發(fā)和髓外復(fù)發(fā)，其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是髓外復(fù)發(fā)的主要部位，研究表明，初次緩解的患者約有2%會(huì)出現(xiàn)CNS白血病復(fù)發(fā)[3]。同時(shí)，化療藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性會(huì)影響患兒遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。在過(guò)去的10年中，已經(jīng)推出幾種有潛力的免疫療法，改變了復(fù)發(fā)性ALL患兒的治療模式。同時(shí)，隨著通過(guò)全面的基因組分析獲取更多關(guān)于復(fù)發(fā)生物學(xué)的知識(shí)，結(jié)合分子靶向療法已經(jīng)成為一個(gè)受到廣泛關(guān)注的研究方向。這些治療的新進(jìn)展為復(fù)發(fā)性ALL患兒的治療提供了新的希望。而整合素分子與基質(zhì)細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的黏附，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞存活、增殖及遷移等至關(guān)重要的信號(hào)傳導(dǎo)。不同整合素分子具有不同的配體，可與各種ECM蛋白，如膠原蛋白、層粘連蛋白及含精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）基序結(jié)構(gòu)的纖連蛋白、玻連蛋白等結(jié)合。近期研究表明，整合素過(guò)度表達(dá)可使其構(gòu)象改變、與骨髓及CNS微環(huán)境中富含的細(xì)胞外分子結(jié)合增加，從而激活其黏著斑激酶（FAK）、類(lèi)固醇激素受體共活化因子（Src）等通路，而發(fā)揮調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡等作用，是白血病細(xì)胞在骨髓及CNS微環(huán)境中定植、耐藥、存活的重要基因，使得整合素有望成為ALL治療的新靶點(diǎn)[4-5]。

1 整合素在腫瘤發(fā)展、預(yù)后及治療中的研究概況

整合素可通過(guò)與部分基因相互作用并激活下游信號(hào)通路，參與多種腫瘤的生長(zhǎng)、凋亡、黏附及轉(zhuǎn)移。整合素α5β3可與血小板反應(yīng)蛋白2（THBS2）相互作用來(lái)誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的活化，從而促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與黏附[6]。整合素也可被其上游基因所激活，參與腫瘤的發(fā)展。骨膜素（POSTN）基因編碼細(xì)胞外基質(zhì)蛋白可通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞的自分泌作用，增強(qiáng)整合素 - 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK） - 核因子κB（NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而產(chǎn)生巨噬細(xì)胞吸引和動(dòng)員細(xì)胞因子，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]。

整合素可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，影響多種腫瘤患者的預(yù)后。ZHANG等[8]的研究表明，中晚期胃癌患者的整合素αL表達(dá)量顯著高于早期胃癌患者，αL高表達(dá)患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且整合素αL可調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的免疫微環(huán)境導(dǎo)致細(xì)胞耐藥而預(yù)后不良。整合素高表達(dá)導(dǎo)致腫瘤患者耐藥并與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，如何逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程值得關(guān)注。

基于以上機(jī)制，整合素靶向藥逐漸成為研究熱點(diǎn)，可以通過(guò)影響腫瘤的凋亡、黏附及遷移等在多種腫瘤的治療中起關(guān)鍵作用。整合素α5β6阻斷抗體能阻斷促進(jìn)結(jié)直腸癌生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）激活，引發(fā)強(qiáng)大的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的殺傷[9]。以上研究表明，整合素和腫瘤的發(fā)展與預(yù)后密切相關(guān)，并在多種腫瘤的靶向治療中表現(xiàn)出巨大潛力。

2 整合素在ALL發(fā)展中的作用

整合素參與影響ALL細(xì)胞的物理特性、黏附、器官浸潤(rùn)、示蹤及耐藥。LIU等[10]利用延時(shí)成像技術(shù)檢測(cè)ALL細(xì)胞的遷移速度與遷移距離，發(fā)現(xiàn)化療藥物治療的ALL細(xì)胞比未治療的細(xì)胞遷移速度更慢，遷移距離更短，且與單用化療藥物相比，整合素α4阻斷抗體那他珠單抗與化療藥聯(lián)合使用可進(jìn)一步降低ALL細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，從而影響ALL細(xì)胞的遷移和存活；同時(shí)，上述研究還通過(guò)高頻聲鑷檢測(cè)ALL細(xì)胞的變形能力，發(fā)現(xiàn)整合素α6阻斷抗體P5G10可降低ALL細(xì)胞的變形能力，并由此降低ALL細(xì)胞的黏附能力。以上研究表明，整合素可通過(guò)改變ALL細(xì)胞的物理特性影響ALL的發(fā)展。

CNS是ALL髓外復(fù)發(fā)的主要部位，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（central nervous system leukemia， CNSL）的防治仍是目前亟需突破的難題。CNS被視為一個(gè)特殊區(qū)域，ALL細(xì)胞進(jìn)入其中會(huì)受到血腦脊液屏障和血腦屏障的阻擋。目前，CNSL的診治存在以下困難：⑴目前臨床通用的、傳統(tǒng)的腦脊液細(xì)胞學(xué)不能有效地篩查出所有的CNSL患者；⑵磁共振影像缺乏典型的改變，報(bào)告需結(jié)合臨床綜合判斷；⑶盡管大劑量甲氨蝶呤（MTX）化療及化療藥鞘內(nèi)注射使CNSL發(fā)生率較前明顯降低，但仍存在化療耐藥；此外，化療藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性不容忽視；⑷當(dāng)前針對(duì)難治復(fù)發(fā)白血病的免疫治療僅集中在B淋巴細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），抗原受體T淋巴細(xì)胞（CART）治療CNSL有一定的效果，但尚不普及且有嚴(yán)重CNSL毒性事件發(fā)生的可能。因此，尋求敏感的、特異性的CNSL檢測(cè)指標(biāo)，用于監(jiān)測(cè)CNSL進(jìn)展，或作為新的治療靶點(diǎn)，是臨床急需解決的問(wèn)題。同時(shí)，ZHANG等[11]研究表明，整合素α6靶向多肽分子成像劑在檢測(cè)CNSL方面表現(xiàn)優(yōu)異。用于磁共振的Gd-S5和用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像的18F-S5，成像效果優(yōu)于臨床上可用的磁共振增強(qiáng)劑，如Gd-DTPA和PET放射性示蹤劑18F-FDG。由于當(dāng)前CT或磁共振無(wú)法明確分辨白血病浸潤(rùn)、感染或其他改變，整合素靶向多肽分子成像劑能否用于CNSL患者的檢測(cè)中有待進(jìn)一步的研究。

ALL的化療耐藥性是一個(gè)重要問(wèn)題，其可能導(dǎo)致患者對(duì)一線(xiàn)治療缺乏敏感性或在短暫緩解后復(fù)發(fā)。NACI等[12]研究表明，整合素α2β1與其配體膠原蛋白結(jié)合可減少多柔比星誘導(dǎo)的ALL細(xì)胞凋亡，且膠原蛋白能抑制多柔比星誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體去極化、細(xì)胞色素C釋放以及Caspase-9和Caspase-3的活化。α2β1與膠原蛋白的相互作用可通過(guò)激活MAPK-ERK-髓樣細(xì)胞白血病-1（MCL-1）通路抑制多柔比星的殺傷作用。

在整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附及侵襲過(guò)程中，部分基因發(fā)揮了比較重要的調(diào)節(jié)作用，并由此影響了ALL的發(fā)展。在ALL患兒中，G9a甲基轉(zhuǎn)移酶（G9a）的表達(dá)與整合素α4β7的表達(dá)呈正相關(guān)。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，G9a可以通過(guò)激活整合素α4β7促進(jìn)ALL細(xì)胞的跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移，而使用BIX01294靶向G9a可抑制這一過(guò)程[13]。因此，干擾整合素與部分基因之間的相互作用有可能改善ALL治療效果。整合素及相關(guān)信號(hào)因子在ALL發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是潛在治療靶點(diǎn)。

3 整合素對(duì)ALL的預(yù)后的意義

整合素的表達(dá)對(duì)ALL的預(yù)后具有重大意義。整合素α6在微小殘留病變持續(xù)陽(yáng)性中起作用。孔慶琳等[14]檢測(cè)了22例急性T淋巴細(xì)胞白血?。═ cell acute lymphoblastic leukemia， T-ALL）患兒的整合素β2、β3、β5表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，與β3低表達(dá)患兒相比，β3高表達(dá)患兒第33天MRD陽(yáng)性率更高、無(wú)事件生存率（EFS）和總生存率（OS）顯著更低，而整合素β5高表達(dá)組復(fù)發(fā)率明顯高于整合素β5低表達(dá)組。HSIEH等[15]檢測(cè)了67例第29天MRD陽(yáng)性ALL患兒的整合素α4的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，整合素α4高表達(dá)患兒的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）和OS都顯著低于整合素α4低表達(dá)患兒。ZHANG等[16]檢測(cè)了91例Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h-ALL）患兒及20例健康兒童的骨髓整合素α7表達(dá)發(fā)現(xiàn)，Ph-ALL患兒α7表達(dá)顯著高于健康兒童；同時(shí)，在Ph-ALL患兒中，α7高表達(dá)組患兒骨髓原始細(xì)胞比例更高，完全緩解率（CR）更低，同時(shí)EFS及OS也明顯降低。復(fù)發(fā)患兒生存率遠(yuǎn)不如初診患兒，而第2次及更多次的復(fù)發(fā)結(jié)果相差更多。SHALAPOUR等[17]檢測(cè)了56例復(fù)發(fā)B-ALL患兒的整合素α4β7表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與α4β7低表達(dá)者相比，α4β7高表達(dá)患者更容易發(fā)生極早期/早期復(fù)發(fā)，對(duì)后續(xù)治療反應(yīng)更差，也更容易發(fā)生二次復(fù)發(fā)。CLEAVER等[18]利用腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白6（TNFAIP6）、肌張力蛋白1（DAG1）及12個(gè)整合素基因（整合素β5、α3等）構(gòu)建T-ALL復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型。在3個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列中，模型都能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)果（75%～85%），且模型預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）明顯降低。以上研究表明，整合素與ALL患者不良預(yù)后密切相關(guān)且可有效預(yù)測(cè)患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

CNS是ALL髓外復(fù)發(fā)的主要部位，CNSL的防治仍是目前亟需突破的難題。提早預(yù)測(cè)患兒發(fā)生CNSL的危險(xiǎn)程度可為針對(duì)性鞘內(nèi)化療藥注射等治療提供依據(jù)，有利于降低患兒CNSL發(fā)生率。對(duì)于CNSL發(fā)生率低的人群免于鞘內(nèi)注射可有效減輕患兒化療藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性，有利于患兒的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。整合素β3可激活FAK-MAPK通路，調(diào)節(jié)增加T-ALL細(xì)胞的侵襲性，促進(jìn)CNSL的發(fā)生而導(dǎo)致預(yù)后不佳[19]。因此，整合素有望成為CNS浸潤(rùn)的額外的診斷標(biāo)記物，并參與識(shí)別CNS受累或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加高的患兒以及靶向干預(yù)實(shí)現(xiàn)針對(duì)CNS的個(gè)性化治療。由多種整合素參與構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ALL患者的復(fù)發(fā)，而多種整合素與CNSL的發(fā)生密切相關(guān)，因此整合素家族或許也能在CNSL發(fā)生預(yù)測(cè)模型中發(fā)揮作用。

4 整合素在ALL治療中的作用

整合素作為一種細(xì)胞表面分子，其在腫瘤的轉(zhuǎn)移和黏附方面具有深厚的歷史背景。目前，針對(duì)不同整合素分子及配體的阻斷劑用于血栓、腫瘤等疾病的治療研究：如FDA批準(zhǔn)上市的整合素阻斷劑替羅非班、阿昔單抗、拉米非班用于抗血小板凝集治療；那他珠單抗在多發(fā)性硬化治療中取得一定療效。小分子抑制劑GLPG0187可以廣譜抑制多種整合素分子α5β1、α5β3、α5β5、α5β6、α5β8、α5β1，在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中顯示出有效性和低毒性[20]。由于整合素在細(xì)胞表面表達(dá)，易與靶向藥物結(jié)合，是非常有潛力的藥物靶點(diǎn)。

化療耐藥性白血病患者的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。由于整合素與ALL耐藥、復(fù)發(fā)及預(yù)后不良相關(guān)，靶向整合素聯(lián)合化療藥可能是避免兒童ALL化療耐藥和復(fù)發(fā)的一種新策略。與整合素α4表達(dá)ALL細(xì)胞相比，α4缺失ALL細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的黏附效率明顯降低，并且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療（長(zhǎng)春新堿、地塞米松和L-天冬酰胺酶、VDL）更敏感。整合素α4靶向藥納他珠單抗與化療藥聯(lián)合使用可延長(zhǎng)異種移植 ALL小鼠的存活，并抑制了ALL細(xì)胞向骨髓、脾臟和肝臟的歸巢。小分子VCAM-1模擬物TBC3486能與VCAM-1競(jìng)爭(zhēng)整合素α4結(jié)合位點(diǎn)，由此在體外抑制ALL細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的黏附及ALL細(xì)胞的化療耐藥，并顯著改善異種移植小鼠的生存率[21]。整合素α6阻斷抗體P5G10可降低整合素α6的表達(dá)，從而抑制ALL細(xì)胞與其配體層粘連蛋白-1和基質(zhì)細(xì)胞的黏附，增加ALL細(xì)胞對(duì)化療（VDL）的敏感性。同時(shí)，P5G10抗體特異性治療與化療（VDL）相結(jié)合可顯著延長(zhǎng)異種移植小鼠的生存期。與α6正常表達(dá)ALL細(xì)胞相比，α6缺失的ALL細(xì)胞增殖減慢、活力下降。并且α6缺失可通過(guò)抑制Src家族激酶（包括FYN、LYN）的活化，減弱ALL細(xì)胞與基質(zhì)的黏附。經(jīng)P5G10處理的ALL細(xì)胞肌球蛋白輕鏈（MLC2）活性下降，沿層粘連蛋白遷移受抑制。同時(shí)，經(jīng)P5G10治療的ALL異源移植小鼠，骨髓疾病負(fù)擔(dān)僅略有減輕，但ALL沿橋接血管向中樞的遷移、腦脊液中ALL細(xì)胞計(jì)數(shù)及CNS疾病癥狀均顯著減少。臨床前研究中，靶向整合素分子對(duì)ALL的黏附及耐藥已表現(xiàn)出抑制作用，但目前仍缺失臨床上的具體效果驗(yàn)證。

FAK作為一種非受體蛋白酪氨酸激酶，參與多種細(xì)胞活動(dòng)。在實(shí)體瘤的治療中，F(xiàn)AK一直是熱門(mén)潛在靶點(diǎn)，但其在淋巴瘤和白血病中的作用尚未明確。整合素α4β7可與其配體VCAM-1相互作用，激活FAK相關(guān)的PYK2，增強(qiáng)多柔比星的外流，導(dǎo)致T-ALL的化療耐藥；整合素β1可與基質(zhì)蛋白相互作用激活PYK2，降低T-ALL細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性[22]。而PYK2/FAK雙重抑制劑VS-6063可阻斷柔比星的外流，降低異源移植T-ALL小鼠骨髓中白血病負(fù)擔(dān)并提高小鼠生存率。抗體阻斷整合素β1配體VCAM-1或靶向抑制FAK/PYK2可降低原代T-ALL細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的存活率，減輕異源移植T-ALL小鼠肝、脾、骨髓及淋巴結(jié)等多個(gè)器官的負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)小鼠生存期。骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）中Src同源區(qū)結(jié)構(gòu)域磷酸酶2（Shp2）可激活整合素α4β7，參與骨髓微環(huán)境與ALL細(xì)胞的相互作用，導(dǎo)致B-ALL細(xì)胞化療耐藥。而阻斷BMSC表面α4β7可逆轉(zhuǎn)骨髓微環(huán)境，降低ALL細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的黏附以克服ALL細(xì)胞化療耐藥[23]。靶向B-ALL細(xì)胞表面α4β7也可消除基質(zhì)細(xì)胞對(duì)ALL細(xì)胞的生長(zhǎng)支持效應(yīng)及保護(hù)作用。

目前，整合素抑制劑大多通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)干擾胞外結(jié)構(gòu)域來(lái)阻止配體結(jié)合。然而，其中一些配體結(jié)合抑制劑可能會(huì)激活整合素，并不能完全抑制整合素信號(hào)傳導(dǎo)。因此，靶向抑制整合素的同時(shí)可以結(jié)合其他干擾整合素功能的方法，如抑制整合素激活黏附體信號(hào)蛋白（如FAK、Src等）。

5 小結(jié)與展望

隨著免疫學(xué)、分子學(xué)的不斷進(jìn)展，兒童ALL精準(zhǔn)化分層診治使其總體生存率明顯提高。然而，如何更有效地預(yù)防或治療ALL耐藥及復(fù)發(fā)仍是研究熱點(diǎn)?；熌退幉糠质怯捎诎籽〖?xì)胞與ECM間的黏附而導(dǎo)致的，即細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥。在開(kāi)發(fā)靶向耐藥性白血病的藥物時(shí)，白血病細(xì)胞與骨髓微環(huán)境或中樞微環(huán)境之間的相互作用常被忽視。本文回顧總結(jié)了整合素對(duì)白血病細(xì)胞在骨髓及CNS中存活及化療耐藥的影響及其背后的潛在機(jī)制。整合素在ALL發(fā)展及預(yù)后中具有重大意義，整合素通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞黏附及化療藥物外流介導(dǎo)ALL細(xì)胞耐藥與復(fù)發(fā)，靶向整合素分子可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。同時(shí)，整合素參與促進(jìn)ALL細(xì)胞向CNS聚集和遷移，從而導(dǎo)致CNSL及CNS復(fù)發(fā)的發(fā)生。整合素與其相關(guān)的信號(hào)通路如CD9、FAK等相互作用調(diào)節(jié)ALL的發(fā)展，是潛在的治療靶點(diǎn)，探究其具體機(jī)制、開(kāi)發(fā)靶向藥物可為難治復(fù)發(fā)ALL的治療提供新策略。

參考文獻(xiàn)

MALLAWAARATCHY D M， HALLAL S， RUSSELL B， et al. Comprehensive proteome profiling of glioblastoma-derived extracellular vesicles identifies markers for more aggressive disease[J]. J Neurooncol， 2017， 131（2）： 233-244.

HUNGER S P， LU X， DEVIDAS M， et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005： A report from the children's oncology group[J]. J Clin Oncol， 2012， 30（14）： 1663-1669.

TANG J， YU J， CAI J， et al. Prognostic factors for CNS control in children with acute lymphoblastic leukemia treated without cranial irradiation[J]. Blood， 2021， 138（4）： 331-343.

GANG E J， KIM H N， HSIEH Y-T， et al. Integrin α6 mediates the drug resistance of acute lymphoblastic B-cell leukemia[J]. Blood， 2020， 136（2）： 210-223.

YI L， HU Q， ZHOU J， et al. Alternative splicing of Ikaros regulates the FUT4/LeX-α5β1 integrin-FAK axis in acute lymphoblastic leukemia[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2019， 510（1）： 128-134.

NAN P， DONG X， BAI X， et al. Tumor-stroma TGF-β1-THBS2 feedback circuit drives pancreatic ductal adenocarcinoma progression via integrin αvβ3/CD36-mediated activation of the MAPK pathway[J]. Cancer Lett， 2022， 528： 59-75.

LIN S C， LIAO Y C， CHEN P M， et al. Periostin promotes ovarian cancer metastasis by enhancing M2 macrophages and"cancer-associated fibroblasts via integrin-mediated NF-κB and TGF-β2 signaling[J]. J Biomed Sci， 2022， 29（1）： 109.

ZHANG J， WANG H， YUAN C， et al. ITGAL as a prognostic biomarker correlated with immune infiltrates in gastric cancer[J]. Front Cell Dev Biol， 2022， 10： 808212.

BUSENHART P， MONTALBAN-ARQUES A， KATKEVICIUTE E， et al. Inhibition of integrin αvβ6 sparks T-cell antitumor response and enhances immune checkpoint blockade therapy in colorectal cancer[J]. J Immunother Cancer， 2022， 10（2）： e003465.

IU H C， GANG E J， KIM H N， et al. Integrin antibody decreases deformability of patient-derived pre-b acute lymphocytic leukemia cells as measured by high-frequency acoustic tweezers[J]. J Ultrasound Med， 2020， 39（3）： 589-595.

ZHANG W， LI Y， CHEN G， et al. Integrin α6-targeted molecular imaging of central nervous system leukemia in mice[J]. Front Bioeng Biotech， 2022， 10： 812277.

NACI D， EL AZREQ M-A， CHETOUI N， et al. α2β1 integrin promotes chemoresistance against doxorubicin in cancer cells through extracellular signal-regulated kinase （ERK）[J]. J Biol Chem， 2012， 287（21）： 17065-17076.

MADRAZO E， RUANO D， ABAD L， et al. G9a correlates with VLA-4 integrin and influences the migration of childhood acute lymphoblastic leukemia cells[J]. Cancers， 2018， 10（9）： 325.

孔慶琳， 安曦洲， 管賢敏， 等. β整合素家族在兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病的表達(dá)及其臨床意義[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2017， 19（6）： 620-626.

HSIEH Y-T， GANG E J， GENG H， et al. Integrin alpha4 blockade sensitizes drug resistant pre-B acute lymphoblastic leukemia to chemotherapy[J]. Blood， 2013， 121（10）： 1814-1818.

ZHANG X， KE S， LU Y， et al. ITGA7 relates to disease risk， pathological feature， treatment response and survival in Ph-acute lymphoblastic leukemia[J]. Biomark Med， 2021， 15（17）： 1589-1597.

SHALAPOUR S， HOF J， KIRSCHNER-SCHWABE R， et al. High VLA-4 expression is associated with adverse outcome and distinct gene expression changes in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia at first relapse[J]. Haematologica， 2011， 96（11）： 1627-1635.

CLEAVER A L， BEESLEY A H， FIRTH M J， et al. Gene-based outcome prediction in multiple cohorts of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia： A Children's Oncology Group study[J]. Mol Cancer， 2010， 9： 105.

HUANG L， ZHU Y， KONG Q， et al. Inhibition of Integrin"αvβ3-FAK-MAPK signaling constrains the invasion of T-ALL cells[J]. Cell Adh Migr， 2023， 17（1）： 1-14.

NG C M， BAI S， TAKIMOTO C H， et al. Mechanism-based receptor-binding model to describe the pharmacokinetic and pharmacodynamic of an anti-α5β1 integrin monoclonal antibody （volociximab） in cancer patients[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2010， 65（2）： 207-217.

HSIEH Y T， GANG E J， SHISHIDO S N， et al. Effects of the"small-molecule inhibitor of integrin α4， TBC3486， on pre-B-ALL cells[J]. Leukemia， 2014， 28（10）： 2101-2104.

BERRAZOUANE S， DOUCET A， BOISVERT M， et al. VLA-4 induces chemoresistance of T cell acute lymphoblastic leukemia cells via PYK2-Mediated drug efflux[J]. Cancers， 2021， 13（14）： 3512.

YU K， YIN Y， MA D， et al. Shp2 activation in bone marrow microenvironment mediates the drug resistance of B-cell acute lymphoblastic leukemia through enhancing the role of"VCAM-1/VLA-4[J]. Int Immunopharmacol， 2020， 80： 106008.

作者簡(jiǎn)介：石慧，2021級(jí)在讀碩士生，研究方向：兒童血液腫瘤疾病的診治。

通信作者：周芬，博士研究生，主任醫(yī)師，教授，研究方向：兒童血液腫瘤疾病的診治。E-mail：daisy_may@163.com