耳鳴相關(guān)高危因素研究進(jìn)展

[摘要]"耳鳴是耳科常見疾病之一，長(zhǎng)期嚴(yán)重耳鳴給人們的精神心理、工作生活帶來巨大影響。關(guān)于耳鳴的相關(guān)高危因素是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，但具體病因仍不清楚。遺傳因素、季節(jié)、噪聲暴露、耳毒性藥物使用、精神心理因素、人格特征、飲食、咽鼓管功能障礙、新型冠狀病毒感染及疫苗接種等因素均可引起耳鳴或加重耳鳴嚴(yán)重程度。在臨床診療過程中，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，給予個(gè)體化的治療指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞]"耳鳴；危險(xiǎn)因素；預(yù)防；治療

[中圖分類號(hào)]"R764.45""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.031

耳鳴一詞來自拉丁語tinnire，意思是“響鈴”。世界上約14%的人口經(jīng)歷過耳鳴，亞洲耳鳴患病率約15.2%，超過2%的人口患有嚴(yán)重耳鳴，且匯總年發(fā)病率接近1%[1]。依據(jù)病程，耳鳴可分為急性（lt;3個(gè)月）、亞急性（3～6個(gè)月）和慢性（gt;6個(gè)月）。依據(jù)來源，耳鳴可分為客觀性和主觀性，客觀性耳鳴繼發(fā)于特定疾病，根據(jù)其耳鳴聲的來源分為血管性及肌源性。主觀性耳鳴為在沒有外部刺激的情況下耳或頭部感知的聲音，通常被描述為耳鳴或嗡嗡聲，以高頻多見[2-4]。耳鳴可導(dǎo)致焦慮、壓力、抑郁、失眠、認(rèn)知功能障礙和社會(huì)孤立，從而降低患者的生活質(zhì)量[5]。目前，耳鳴產(chǎn)生和維持的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。識(shí)別和量化耳鳴和耳鳴障礙的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要，可促進(jìn)對(duì)潛在病理生理學(xué)的理解，為預(yù)防性干預(yù)提供信息并支持形成以患者為中心的管理策略。

1""遺傳因素

探索耳鳴的遺傳學(xué)研究仍處于早期階段，但越來越多的流行病學(xué)和遺傳數(shù)據(jù)支持耳鳴具有遺傳性。耳鳴遺傳力范圍為0.21～0.68[6]。Clifford等[7]使用英國(guó)生物銀行數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行耳鳴的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)耳鳴的單核苷酸變異遺傳性約為6%，確定獨(dú)立于聽力損失的耳鳴遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)及MSRA和COL11A1基因變異。多位學(xué)者使用英國(guó)生物銀行數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ANK2、AKAP9和TSC2罕見變異的負(fù)擔(dān)與嚴(yán)重耳鳴有關(guān)[8]；涉及PSAP和TNRC6B的基因組顯示出與耳鳴的關(guān)聯(lián)性，AGO2和TNRC6B之間的相互作用可能影響耳鳴的調(diào)節(jié)RNA機(jī)制[6]；全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，RCOR1位點(diǎn)變異與耳鳴有關(guān)[9]。針對(duì)耳鳴的治療，有研究表明Spata18可作為耳鳴治療的潛在靶標(biāo)，因?yàn)樗鼌⑴c自噬過程，而自噬過程具有褪黑素的抗耳鳴作用，且Fos基因可能是調(diào)節(jié)噪聲誘發(fā)耳鳴的潛在靶標(biāo)[10]。

2""非遺傳因素

2.1""外在環(huán)境因素

2.1.1""季節(jié)""耳鳴的互聯(lián)網(wǎng)搜索查詢存在顯著的季節(jié)性趨勢(shì)，在冬季達(dá)到頂峰。Cosinor模型證實(shí)美國(guó)和澳大利亞耳鳴的顯著季節(jié)性影響，每個(gè)國(guó)家的峰值均在冬季（美國(guó)為2月；澳大利亞為7月）。其機(jī)制可能與冬季病毒感染及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素使用增多有關(guān)，類固醇介導(dǎo)的功能周期性改變也可能導(dǎo)致耳鳴的季節(jié)性模式[11]。來自Track"Your"Tinnitus（TYT）移動(dòng)醫(yī)療平臺(tái)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)瞬時(shí)耳鳴的季節(jié)特異性差異，最有可能發(fā)生在夏季。影響因素可能是氣壓、壓力水平或日照時(shí)間[12]。

2.1.2""噪聲暴露""近年來，噪聲污染不斷加重，主要包括職業(yè)噪聲、交通噪聲和休閑噪聲。軍人、飛行人員、音樂家、牙醫(yī)、煤礦工人等職業(yè)均長(zhǎng)期暴露于噪聲中。娛樂性噪聲和音樂暴露是青少年耳鳴的主要危險(xiǎn)因素。90%的大學(xué)適齡年輕人每天聽音樂，48%的人表示其音量達(dá)到最大或接近最大水平[5]。習(xí)慣性佩戴耳機(jī)的學(xué)生，耳鳴發(fā)生概率高出1.27倍[13]。對(duì)韓國(guó)109所學(xué)校調(diào)查發(fā)現(xiàn)，耳鳴與使用局域網(wǎng)游戲中心和卡拉OK設(shè)施有關(guān)，這是許多韓國(guó)青少年喜歡的嘈雜休閑活動(dòng)[14]。最近針對(duì)丹麥全國(guó)范圍內(nèi)410萬居民進(jìn)行的前瞻性研究表明，交通噪聲可能對(duì)聽覺系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[15]。牙科醫(yī)生的耳鳴患病率為8%～30%，年齡、經(jīng)驗(yàn)、噪聲水平感知、高速機(jī)器和電動(dòng)機(jī)器的使用均與耳鳴顯著相關(guān)。吸力產(chǎn)生的噪聲高達(dá)72dB，產(chǎn)生的令人不快的聲音是許多人的刺激源[16]。升高的噪聲水平損害聽覺神經(jīng)突觸，這種損傷可誘發(fā)聽覺系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性并導(dǎo)致耳鳴的發(fā)展[14]。

2.1.3""飲食""優(yōu)化膳食攝入量是預(yù)防和管理慢性病的重要組成部分。不同的飲食習(xí)慣對(duì)機(jī)體許多疾病有促進(jìn)或抑制的潛在作用。研究表明較高的維生素B12、蛋白質(zhì)、水果、谷物纖維和咖啡因攝入量與耳鳴概率降低有關(guān)，而鈣、鐵、脂肪、淀粉、鹽和酒精攝入量增加與耳鳴概率增加相關(guān)[17-21]。膳食纖維，特別是不溶性纖維，可通過心血管疾病的保護(hù)作用降低耳鳴風(fēng)險(xiǎn)，也可顯著提高胰島素敏感性，從而降低胰島素抵抗引起高胰島素血癥所導(dǎo)致的內(nèi)耳功能障礙[19]。以上關(guān)聯(lián)并不是直接引起耳鳴的機(jī)制，但可證實(shí)飲食習(xí)慣與耳鳴的復(fù)雜相關(guān)性，也有利于推動(dòng)該領(lǐng)域的深入研究。

2.2""生物毒性

2.2.1""藥物耳毒性""大量研究表明多種藥物可引起耳毒性，如抗瘧藥物（喹啉類藥物、萘醌、抗葉酸鹽、胍衍生物、青蒿素及其半合成衍生物、阿特羅烷）、免疫抑制劑（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、烷化劑、嘌呤合成抑制劑、抗葉酸藥、腫瘤壞死因子-α阻滯劑和單克隆抗體）、抗腫瘤藥物（博來霉素、順鉑、甲氨蝶呤和布美他尼）、氨基糖苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和其他藥物（袢利尿劑、奎寧、甲苯、苯乙烯、鉛、三氯乙烯、依他尼酸、乙酰唑胺、較高劑量阿司匹林）均有導(dǎo)致耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)[22-26]。順鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性是惡性腫瘤順鉑化療幸存者中常見的長(zhǎng)期、不可逆的不良事件，40%的患者出現(xiàn)耳鳴[27]。

2.2.2""新型冠狀病毒感染及疫苗接種""自新型冠狀病毒大流行以來，病毒感染患者出現(xiàn)全身各系統(tǒng)癥狀，包括前庭系統(tǒng)癥狀，如頭暈、聽力下降及耳鳴等。研究表明感染新型冠狀病毒后的耳鳴患病率明顯高于未感染者。一項(xiàng)橫斷面描述性研究納入2247例感染新型冠狀病毒的受試者，發(fā)現(xiàn)耳鳴是第二常見的耳科癥狀，發(fā)生率為19.05%，但其發(fā)生機(jī)制尚不明確[28]，可能與病毒對(duì)聽覺系統(tǒng)的影響和（或）疾病大流行加重精神或情感負(fù)擔(dān)有關(guān)[29]。部分新型冠狀病毒肺炎疫苗接種者出現(xiàn)耳鳴，相關(guān)研究表明遺傳易感性、免疫途徑、疫苗耳毒性及接種后的心理焦慮狀況可能對(duì)疫苗接種后耳鳴發(fā)揮作用，但疫苗誘發(fā)耳鳴的確切機(jī)制仍未確定[26，30-31]。

2.3""精神心理因素

2.3.1""中樞管控系統(tǒng)異常""聽覺過敏、抑郁、焦慮及睡眠障礙與慢性耳鳴的嚴(yán)重程度有關(guān)，可能是導(dǎo)致慢性耳鳴失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素[3，32-33]。嚴(yán)重耳鳴患者失眠的發(fā)生率也隨之增高，二者可能相互影響，彼此加重，形成惡性循環(huán)[4]。因此在耳鳴治療過程中，應(yīng)遵循心理-社會(huì)-生物醫(yī)學(xué)模式，向患者解釋耳鳴并建立對(duì)耳鳴的正確認(rèn)識(shí)，通過減輕耳鳴對(duì)患者生活及工作的影響和心理負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步降低患者對(duì)耳鳴的感知并提高對(duì)耳鳴的耐受。

2.3.2""人格特征""人格被定義為個(gè)人的思維、感覺和行為的特征模式[34]。人格可分為三個(gè)維度（艾森克理論）或五個(gè)維度（五因素模型）[35]。精神質(zhì)、內(nèi)外傾和神經(jīng)質(zhì)構(gòu)成三維人格結(jié)構(gòu)；宜人性、盡責(zé)性、外向性、神經(jīng)質(zhì)和開放性構(gòu)成五維人格結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)和宜人性與耳鳴困擾呈正相關(guān)，這兩個(gè)特征是隨時(shí)間推移耳鳴困擾的相關(guān)標(biāo)志物，而外向性與耳鳴呈負(fù)相關(guān)[36]。對(duì)中國(guó)耳鳴患者進(jìn)行人格特質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果：外向性與耳鳴困擾顯著正相關(guān)，這可能是由于中國(guó)與其他國(guó)家的社會(huì)文化環(huán)境不同，外向性較高的集體主義者可能更關(guān)心成功融入群體生活，從而導(dǎo)致耳鳴困擾增加。在中國(guó)耳鳴患者中，具有“高度精神質(zhì)/正常外向/正常神經(jīng)質(zhì)”人格結(jié)構(gòu)的人可能更容易出現(xiàn)耳鳴并經(jīng)歷耳鳴慢性化[37]。這些與耳鳴相關(guān)的人格差異可能具有預(yù)后價(jià)值。人格評(píng)估可為臨床醫(yī)生和研究人員提供有價(jià)值的信息，并最終用于為耳鳴患者提供個(gè)性化治療。

2.4""咽鼓管釋放系統(tǒng)異常

耳鳴與咽喉反流及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive"sleep"apnea"hypopnea"syndrome，OSAHS）的相關(guān)性目前尚無確切的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，但有相關(guān)文獻(xiàn)分析耳鳴與咽喉反流及OSAHS之間很可能存在一定的相關(guān)性。咽喉反流可引起患者咽鼓管表面活性物質(zhì)減少，引起咽鼓管功能障礙，導(dǎo)致耳悶、耳鳴[38-39]。OSAHS患者咽喉腔狹窄致吸氣時(shí)負(fù)壓，引起咽鼓管閉塞，或因OSAHS引起胃食管反流，胃酸導(dǎo)致咽鼓管黏膜損傷引起耳鳴[40]。

2.5""其他因素

肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、學(xué)歷、所處社會(huì)、家庭環(huán)境的差異、耳部疾?。曰撔灾卸住⒚纺岚２?、耳硬化癥等）也是耳鳴發(fā)生的相關(guān)高危因素。中老年人耳鳴常伴有心血管疾病、糖尿病、精神疾病、風(fēng)濕性疾病、腎臟疾病和甲狀腺疾病[5]。顳下頜關(guān)節(jié)病變相關(guān)耳鳴的患病率為30.4%～36.6%[41]。較多耳部動(dòng)靜脈結(jié)構(gòu)解剖異?？梢鹧茉葱圆珓?dòng)性耳鳴[42]。Hsu等[43]研究表明甲狀腺功能減退患者發(fā)生耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)增加。在甲狀腺素替代治療后，61.54%的甲狀腺功能減退性耳鳴患者得到改善[44]。

3""小結(jié)與展望

沒有任何一個(gè)因素與耳鳴之間存在絕對(duì)因果關(guān)系，耳鳴是多種因素累積發(fā)病的結(jié)果。目前，尚無耳鳴的明確病因，因此暫無針對(duì)耳鳴的特異性有效治療方案。耳鳴的發(fā)病誘因個(gè)體差異較大，針對(duì)個(gè)體可能的耳鳴相關(guān)高危因素采取及時(shí)有效的措施可避免或改善耳鳴，降低耳鳴的患病率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–25）

（修回日期：2024–07–14）