消化系統(tǒng)惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞的研究進展

[摘要]"靜脈血栓栓塞（venous"thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的重要原因。VTE的發(fā)病率因癌癥類型不同而有所差異，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者是發(fā)生VTE的高危人群，特別是長期住院、接受手術和化療的患者，VTE的發(fā)生風險更高。在臨床診療中，早期篩查VTE高?；颊呒疤岣邔Υ祟惣膊〉姆乐我庾R至關重要。本文就近年來消化系統(tǒng)惡性腫瘤相關VTE的發(fā)病率、發(fā)病機制、危險因素和治療作一綜述。

[關鍵詞]"消化系統(tǒng)惡性腫瘤；靜脈血栓栓塞；發(fā)病機制；危險因素；治療

[中圖分類號]"R735；R619.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.027

靜脈血栓栓塞（venous"thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep"venous"thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary"embolism，PE），是多種惡性腫瘤患者發(fā)病和死亡的主要原因之一[1]。腫瘤相關VTE是惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥，主要包括惡性腫瘤合并上肢DVT、下肢DVT和PE[2]。研究表明惡性腫瘤患者6個月內的VTE發(fā)生風險比一般患者高12倍，而接受化療或靶向治療的腫瘤患者甚至高23倍[3]。消化系統(tǒng)惡性腫瘤在所有惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率占比較高；流行病學統(tǒng)計數(shù)據顯示，結直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤均位列惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的前十位[4]。中國消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率居高不下。VTE的發(fā)生率與惡性腫瘤類型相關，消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者是VTE發(fā)生的高危人群。Mulder等[3]納入499"092例首次確診的惡性腫瘤患者，結果顯示6個月累積VTE發(fā)病率最高的惡性腫瘤為胰腺癌，其次是卵巢癌、膽道系統(tǒng)腫瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌、食管癌、直腸癌等。

1""消化系統(tǒng)惡性腫瘤誘發(fā)VTE的發(fā)病機制

惡性腫瘤誘發(fā)VTE的發(fā)病機制由多因素引起，并涉及多個重疊通路。Virchow三要素即血流淤滯、血液高凝狀態(tài)和血管壁損傷均可對惡性腫瘤相關VTE發(fā)揮作用。腫瘤的高凝狀態(tài)可能是由腫瘤特有途徑驅動的，惡性腫瘤可激活凝血級聯(lián)和血小板從而促進血栓形成[5]。此外，惡性腫瘤的治療（包括化療和靶向治療）可通過尚未完全闡明的機制增加血栓形成的風險[6]。患者的特征（如年齡、性別和血栓病史）和合并癥（如貧血、肝腎損害及敗血癥）也是血液高凝狀態(tài)的決定因素[5]。因此腫瘤誘發(fā)VTE的發(fā)病機制較復雜，而消化系統(tǒng)惡性腫瘤作為主要腫瘤類型，其合并VTE的發(fā)病機制與一般腫瘤類似，但亦有差異。消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者確診后多接受手術、放化療、靶向治療等抗癌治療，這些治療可損傷血管內皮，影響凝血因子，促進腫瘤患者VTE的發(fā)生。另外腹部手術需長時間臥床，腹部腫瘤、腹水壓迫血管腔易引起血液高凝狀態(tài)；各種機械性置管操作、化療藥物刺激損傷血管壁，均可促進VTE的發(fā)生。

2""消化系統(tǒng)惡性腫瘤相關VTE的危險因素

多種危險因素可增加惡性腫瘤患者VTE的風險，包括腫瘤相關危險因素、治療相關危險因素和患者相關危險因素。

2.1""腫瘤相關危險因素

腫瘤相關危險因素包括腫瘤原發(fā)部位、腫瘤分期、轉移及確診的時間等。不同的腫瘤類型發(fā)生VTE的風險不同。研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌、腦癌、胃癌、腎癌、子宮癌、膀胱癌、肺癌、結腸癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生VTE風險較高；而乳腺癌、前列腺癌發(fā)生VTE風險較低[7]。VTE發(fā)生風險的高低因腫瘤類型而異[8]。消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者VTE發(fā)生率較高的可能原因是主要發(fā)病人群為老年人，合并基礎疾病較多，一般情況較差，發(fā)現(xiàn)腫瘤時多為進展期或晚期。研究顯示大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤時已處于進展期或晚期，分化程度多為中、低分化，提示惡性程度高的患者VTE發(fā)生風險較高[9]。此外，已有研究將腫瘤轉移與VTE的發(fā)生風險聯(lián)系起來。Mohammed等[10]研究納入56"302例VTE患者，惡性腫瘤轉移到某些器官（如肝、肺和腎上腺）時更具侵襲性，可導致更高的VTE發(fā)生率。VTE的發(fā)生風險也隨惡性腫瘤確診時間變化，K?nigsbrügge等[11]研究表明在惡性腫瘤確診后的前3個月內，患者發(fā)生VTE的風險最高。

2.2""治療相關危險因素

消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者確診后多接受手術、放化療、靶向治療等抗癌治療，而VTE發(fā)生風險在不同的抗癌治療中可能有所不同。

手術是VTE發(fā)生的重要危險因素之一，腫瘤切除術后發(fā)生VTE的風險增高。Falanga等[12]發(fā)現(xiàn)手術治療的腫瘤患者比非手術治療患者發(fā)生VTE的風險增高2～4倍。Wei等[13]對1836例結直腸癌患者的分析表明結直腸癌術后近期VTE發(fā)生率11.2%（95%CI：9.8～12.7），其中DVT發(fā)生率11.0%（95%CI：9.6～12.5）、PE發(fā)生率0.2%（95%CI：0～0.5）。

化療已被確定為VTE的獨立危險因素。研究表明化療使VTE發(fā)生風險增加6倍，在血栓形成潛力高的腫瘤中，VTE年發(fā)病率超過10%[14]。Schmaier等[15]發(fā)現(xiàn)化療藥物的直接血管毒性和鉑類藥物導致的內皮細胞破壞可能是VTE發(fā)生率升高的原因。

靶向治療、激素、輸注血制品、置入中心靜脈導管等治療亦是VTE相關危險因素。Debbie"Jiang等[16]研究表明，血管內皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）抑制劑和表皮生長因子受體（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）抑制劑等靶向治療可增加VTE風險。使用VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）和其他VEGF信號通路抑制劑（如舒尼替尼和索拉非尼）進行抗血管生成治療可增加VTE風險[15]。此外，使用西妥昔單抗和帕尼單抗等EGFR抑制劑可增加VTE的發(fā)生[16]。因此，有血栓病史的患者在服用VEGF或EGFR抑制劑時需綜合考慮是否繼續(xù)用藥。另有研究表明皮質類固醇、紅細胞生成刺激劑、粒細胞集落刺激因子、紅細胞和血小板輸注可增加VTE風險[16]。中心靜脈導管在惡性腫瘤患者中的應用非常廣泛，Schmaier等[15]研究表明，由于血管壁損傷、靜脈血流淤滯和直接接觸，長期使用中心靜脈導管的患者血栓形成風險更高。

此外，VTE發(fā)生風險與放療和免疫治療的關聯(lián)尚未得到證實[17]。不同的抗癌治療均可增加惡性腫瘤患者VTE的發(fā)生風險，因此醫(yī)生應在患者確診腫瘤并開始治療之前盡快評估VTE的發(fā)生風險。

2.3""患者相關危險因素

惡性腫瘤患者自身的一般特征也可能是VTE的危險因素，包括高齡（≥65歲）、性別、合并癥、肥胖、制動、血栓病史等。Wei等[13]納入1836例結直腸癌患者的研究提示，年齡（≥70歲）、女性、下肢靜脈曲張病史、心功能不全、術前腸梗阻、術前血/焦油糞便、麻醉時間至少180min均是術后發(fā)生VTE的獨立危險因素。Khorana等[18]研究亦表明高齡（gt;65歲）和女性可能是VTE的危險因素；Khorana等[19]研究顯示感染、動脈血栓栓塞、腎臟疾病、肺部疾病和貧血等合并癥及肥胖、制動和血栓病史可增加VTE風險。Date等[8]研究表明制動狀態(tài)可導致靜脈血流淤滯，增加VTE的風險。

3""消化系統(tǒng)惡性腫瘤相關VTE的治療

目前VTE治療方案主要包括低分子肝素（low"molecular"weight"heparin，LMWH）、直接口服抗凝藥物（direct"oral"anticoagulant，DOAC）、維生素K拮抗劑（vitamin"K"antagonist，VKA）、溶栓治療和靜脈濾器置入。

3.1""LMWH

LMWH是一種抗凝劑，如達肝素、依諾肝素等，這些藥物可用于預防急性VTE疾病，并用于治療DVT和PE。LMWH是通過抑制凝血級聯(lián)反應的最終途徑而起作用的抗凝劑，通過激活抗凝血酶Ⅲ使Ⅹa因子及部分凝血酶失活從而抑制凝血[20]。與其他抗凝劑（如普通肝素和DOAC）相比，LMWH在血栓預防中發(fā)揮相當重要的作用，其主要優(yōu)點是肝素誘導的血小板減少癥發(fā)生率低。此外，多項研究表明LMWH在降低VTE發(fā)病率和延長患者生存期方面發(fā)揮重要作用。Sarantis等[21]研究表明LMWH與化療相結合有助于提高胰腺癌患者的生存率，因為其具有防止腫瘤進展和轉移播散的特性。專家意見認為LMWH是胃腸道腫瘤患者的首選治療方案[22]。國際臨床實踐指南指出在沒有強烈的藥物-藥物相互作用或胃腸道吸收障礙的情況下，對胃腸道或生殖器出血風險不高的患者應使用LMWH至少6個月用于腫瘤相關VTE的初始和維持治療，并建議接受腹盆腔手術的腫瘤患者在排除出血風險后應接受LMWH治療4周以預防術后VTE形成[23]。盡管LMWH與VKA相比具有藥物相互作用少、藥代動力學更可靠、半衰期更短等優(yōu)勢，但其費用高且皮下注射不便，患者的依從性和持久性較低，或可阻礙其在腫瘤相關VTE治療中的應用。

3.2"nbsp;DOAC

DOAC通常指凝血酶、Ⅹa因子直接抑制劑，主要包括達比加群、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班等，DOAC已成為治療普通人群急性VTE的一種有效、安全、便捷的方法。DOAC具有口服給藥、藥理作用可預測、無需常規(guī)凝血監(jiān)測等優(yōu)勢，為腫瘤相關VTE患者的抗凝治療帶來新的選擇。國際臨床實踐指南推薦對VTE的早期維持和長期治療，除LMWH外，在無DOAC禁忌證的前提下使用依度沙班和利伐沙班[24]。阿哌沙班是另一種用于腫瘤患者的DOAC。Agnelli等[25]研究發(fā)現(xiàn)口服阿哌沙班治療腫瘤相關VTE效果不劣于皮下注射達肝素鈉，且不增加大出血風險。因此，阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班是許多腫瘤相關VTE患者可接受的LMWH替代品。但美國國家綜合癌癥網絡（National"Comprehensive"Cancer"Network，NCCN）指南指出腫瘤患者在接受DOAC治療時出血風險增加，特別是胃腸道腫瘤患者出血風險較高，因此將胃腸道腫瘤患者列為DOAC治療的相對禁忌證[26]。

3.3""VKA

在惡性腫瘤患者VTE的長期治療中，LMWH、DOAC優(yōu)于VKA，可顯著降低VTE復發(fā)率[27]。腫瘤相關VTE患者VKA治療后VTE復發(fā)率較高，可歸因于VKA起效緩慢難以應急、與較多食物和藥物相互作用、服藥過程中需頻繁監(jiān)測調整劑量等，因此多部指南推薦LMWH或DOAC用于腫瘤相關VTE患者急性期治療，不推薦選擇VKA。NCCN指南指出VKA效果較差，但如果LMWH或DOAC不易獲得，則可選擇VKA預防復發(fā)性VTE[26]。

3.4""溶栓治療

溶栓治療藥物包括尿激酶、鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑等。Goldhaber等[28]研究發(fā)現(xiàn)急性髂股DVT患者應用導管溶栓治療可減輕早期DVT癥狀，降低DVT后綜合征嚴重程度及改善健康相關生活質量。國內指南指出如果未發(fā)現(xiàn)溶栓禁忌證，建議對急性高危PE患者進行溶栓治療；而對急性非高危PE患者，不建議使用常規(guī)溶栓治療[29]。

3.5""靜脈濾器置入

現(xiàn)有指南推薦除非抗凝治療是VTE患者急性期的絕對禁忌，否則應避免置入下腔靜脈濾器（inferior"vena"cava"filter，IVCF）[30]。對已使用抗凝治療的DVT或PE患者，不推薦常規(guī)應用IVCF。Brunson等[31]研究發(fā)現(xiàn)IVCF的使用既不能提供短期生存獲益，也不能降低PE復發(fā)風險，但IVCF的使用可增加DVT的復發(fā)風險。

4""總結與展望

VTE不僅是惡性腫瘤患者發(fā)病和死亡的主要原因之一，也是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥。VTE的發(fā)病率因腫瘤類型不同而有所差異，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者是VTE發(fā)生的高危人群，特別是長期住院、接受手術和化療的患者，VTE的發(fā)生風險更高。因此，臨床醫(yī)生對消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并VTE患者進行早期預防和規(guī)范的抗凝治療至關重要。提倡醫(yī)務人員應早期篩查VTE高?；颊呒疤岣邔Υ祟惣膊〉姆乐我庾R，從而進一步降低腫瘤相關VTE的發(fā)病率和死亡率，最大限度改善腫瘤患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–30）

（修回日期：2024–07–08）