多種細(xì)胞死亡形式在乳腺癌中的研究進(jìn)展

[摘要]"乳腺癌（breast"cancer，BC）是一種發(fā)生在乳腺組織的惡性腫瘤。BC通常起源于乳腺的導(dǎo)管或腺體細(xì)胞，隨著病情進(jìn)展，腫瘤可向周圍組織和淋巴結(jié)擴(kuò)散。BC的發(fā)病與遺傳因素、激素水平、生活方式和環(huán)境因素等有關(guān)。細(xì)胞死亡是維持組織穩(wěn)態(tài)所必需的基本生物過程。其中細(xì)胞凋亡及新近發(fā)現(xiàn)的堿死亡、銅死亡和鐵死亡等程序性細(xì)胞死亡方式，在BC的治療中發(fā)揮重要作用。本文旨在闡述多種細(xì)胞死亡形式的機(jī)制和特征及在BC治療中的潛在作用，從而為開發(fā)新的治療手段提供參考。

[關(guān)鍵詞]"細(xì)胞凋亡；堿死亡；銅死亡；鐵死亡；細(xì)胞焦亡；乳腺癌

[中圖分類號]"R737.9""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.028

在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌（breast"cancer，BC）已成為女性最常見的惡性腫瘤，也是女性群體惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅女性的生存狀況[1]。盡管BC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率已處于下降水平，但仍有20%～30%的BC患者死于轉(zhuǎn)移性疾病[2]。BC具有高度異質(zhì)性，其治療策略因分子特征而異，其中基因表達(dá)譜將BC分為不同的分子亞型，即Luminal"A、Luminal"B、人表皮生長因子受體2（human"epidermal"growth"factor"receptor"2，HER2）陽性和三陰性乳腺癌（triple"negative"breast"cancer，TNBC）等[3]。多年來，已發(fā)現(xiàn)數(shù)種不同形式的細(xì)胞死亡，每種形式都有其獨(dú)特的分子機(jī)制和形態(tài)特征。了解不同類型的細(xì)胞死亡及其潛在機(jī)制對BC的基礎(chǔ)研究和治療干預(yù)都至關(guān)重要。

1""細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

1.1""細(xì)胞凋亡的特征

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的主要類型，涉及染色質(zhì)濃縮、DNA斷裂、膜起泡和凋亡體形成[4]。細(xì)胞凋亡在胚胎發(fā)生、免疫系統(tǒng)發(fā)育、組織重塑及消除受損或感染細(xì)胞中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[5]。細(xì)胞凋亡的一個(gè)基本特征是線粒體釋放細(xì)胞色素C，其中胱天蛋白酶（caspase）、B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell"lymphoma2，Bcl-2）家族蛋白和死亡受體是細(xì)胞凋亡的重要參與者[6]。

1.2""細(xì)胞凋亡的機(jī)制

細(xì)胞凋亡主要分為內(nèi)源性途徑和外源性途徑。當(dāng)細(xì)胞受到有毒物質(zhì)或DNA損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，從而觸發(fā)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，線粒體外膜通透性增加，Bcl-2家族的促凋亡蛋白（如BAX、BAK和PUMA）可促進(jìn)細(xì)胞色素C向細(xì)胞質(zhì)釋放，與凋亡蛋白酶激活因子1和pro-caspase-9形成復(fù)合物，該復(fù)合物通過激活caspase-3、caspase-6和caspase-7等，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7-8]。

外源性途徑是一種由外部刺激所引發(fā)的細(xì)胞凋亡途徑，涉及多種死亡受體如Fas受體、DR4/DR5、腫瘤壞死因子受體（tumor"necrosis"factor"receptor，TNFR）和腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體。這些受體與特定配體結(jié)合后，與Fas相關(guān)蛋白死亡結(jié)構(gòu)域、TNFR1型相關(guān)死亡域及caspase-8結(jié)合，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞凋亡[8]。

1.3""細(xì)胞凋亡與BC的治療

細(xì)胞凋亡已逐漸成為抗腫瘤藥物治療的一個(gè)重要方向。p53通過誘導(dǎo)促凋亡Bcl-2家族和特定死亡受體（即Fas和DR5）進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡[6]。研究證實(shí)通過聯(lián)合應(yīng)用torin-1（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）和氯喹可誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞死亡，其具有半致死作用[9]。最新研究表明具有哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白酶抑制活性的化合物7C已被證實(shí)可誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡[10]。西瑞香素通過降低Bcl-2水平，升高BAX水平和裂解caspase-9、caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制BC細(xì)胞增殖[11]。這些研究可為BC的治療提供新思路。

2""鐵死亡的研究進(jìn)展

2.1""鐵死亡的特征

鐵死亡以鐵依賴性和脂質(zhì)過氧化物累積為主要特征；脂質(zhì)過氧化是細(xì)胞代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡的結(jié)果，也是程序性細(xì)胞死亡形式之一[12]。最初研究表明鐵死亡在形態(tài)、生化和遺傳上與其他細(xì)胞死亡形式（如細(xì)胞凋亡、壞死和自噬）不同，鐵死亡細(xì)胞通常顯現(xiàn)出類似壞死的形態(tài)變化，如質(zhì)膜完整性喪失、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹及染色質(zhì)濃縮[13]。研究證實(shí)基于脂質(zhì)活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）形式的磷脂氫過氧化物可促進(jìn)鐵死亡[12]。細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)主要受鐵調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)控，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的鐵輸入及自噬介導(dǎo)的鐵蛋白降解等過程能促進(jìn)鐵死亡，許多細(xì)胞可改變細(xì)胞不穩(wěn)定鐵含量而調(diào)節(jié)對鐵死亡的敏感度[12]。

2.2""鐵死亡的機(jī)制

鐵死亡的機(jī)制為膜完整性的喪失、脂質(zhì)交聯(lián)引起的膜性質(zhì)變化及含多不飽和脂肪酸的磷脂衍生的ROS引發(fā)的大分子和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的氧化損傷[12]。鐵死亡主要有兩條信號傳導(dǎo)途徑，即谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione"peroxidase"4，GPX4）和系統(tǒng)Xc-，通過抑制GPX4活性和系統(tǒng)Xc-活性均可導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力下降，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡[14]?？傊?，鐵死亡是一種受多種因素調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，與鐵離子的代謝、ROS的產(chǎn)生與清除、脂質(zhì)過氧化及抗氧化防御機(jī)制緊密相關(guān)。

2.3""鐵死亡與BC的治療

多種癌蛋白、腫瘤抑制因子和致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可調(diào)節(jié)鐵死亡，它們通常作為生物標(biāo)志物預(yù)測腫瘤細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)的敏感度[12]。選擇性誘導(dǎo)鐵死亡不僅抑制腫瘤生長，還可針對化療耐藥的腫瘤細(xì)胞[15]。這對治療耐藥腫瘤或具有去分化特征的腫瘤不失為一種新的治療手段。p53可通過抑制SLC7A11的轉(zhuǎn)錄活性誘導(dǎo)促進(jìn)鐵死亡，從而抑制腫瘤的發(fā)生[16]。鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis"suppressor"protein"1，F(xiàn)SP1）在大量腫瘤細(xì)胞系中高表達(dá)，若腫瘤細(xì)胞缺乏GPX4，則可通過FSP1特異性抑制劑有效殺死，而在GPX4豐富的腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)SP1抑制劑與GPX4抑制劑協(xié)同作用誘導(dǎo)鐵死亡[17]。研究發(fā)現(xiàn)將GPX4抑制劑與抗程序性死亡受體1聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強(qiáng)TNBC的治療效果[18]。

3""細(xì)胞焦亡的研究進(jìn)展

3.1""細(xì)胞焦亡的特征

焦亡是由炎癥小體激活引發(fā)的一種細(xì)胞死亡形式，其特征是細(xì)胞腫脹破裂、促炎細(xì)胞因子釋放和焦亡體的形成[19]。與細(xì)胞凋亡不同，焦亡細(xì)胞的細(xì)胞核保持完整[7]。此外，細(xì)胞焦亡還具有一些與細(xì)胞凋亡相似的特征，如DNA損傷、核固縮和caspase依賴性[20]。這說明細(xì)胞焦亡在形態(tài)學(xué)上同時(shí)具有細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的部分特征，但又與兩者有所區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡可對腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響[19]。

3.2""細(xì)胞焦亡的機(jī)制

細(xì)胞焦亡的主要機(jī)制為刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和活化免疫系統(tǒng)；主要分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。在經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑中，NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等炎癥小體被激活后活化并裂解pro-caspase-1形成具有活性的caspase-1[21]。caspase-1可裂解gasdermin"D（GSDMD）蛋白形成具有活性的N端與C端，N端促使細(xì)胞膜穿孔、細(xì)胞死亡；同時(shí)caspase-1活化后還可裂解白細(xì)胞介素前體（pro-interleukin，pro-IL）-18和pro-IL-1β，并參與pro-IL-18和pro-IL-1β的成熟，釋放到細(xì)胞外擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[22]。

在非經(jīng)典途徑中，受到脂多糖刺激后，caspase-4、caspase-5和caspase-11可與脂多糖直接結(jié)合并啟動(dòng)焦亡進(jìn)程，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔、細(xì)胞溶解死亡并出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[21]。其中活化的caspase-11既可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，又可裂解GSDMD激活caspase-1[23]。

3.3""細(xì)胞焦亡與BC的治療

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡可導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和腫瘤消退。二十二碳六烯酸（docosahexoenoic"acid，DHA）是一種ω-3脂肪酸，DHA通過增加caspase-1活性導(dǎo)致GSDMD裂解、IL-1β分泌和膜孔形成，這說明DHA可介導(dǎo)TNBC細(xì)胞焦亡[19]。研究證實(shí)六氧化二砷可通過激活線粒體ROS介導(dǎo)的caspase-3/"GSDME途徑誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，從而抑制TNBC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[24]。然而，細(xì)胞焦亡也是一把雙刃劍。它可導(dǎo)致腫瘤消退，也可通過炎癥反應(yīng)刺激腫瘤生長。因此，深入研究細(xì)胞焦亡與癌癥之間的聯(lián)系，對制定有效的BC治療策略具有重要意義。

4""堿死亡的研究進(jìn)展

4.1""堿死亡的特征

堿死亡是一種由小分子化合物JTC801引發(fā)的具有pH依賴性的細(xì)胞死亡形式[25]。與其他程序性細(xì)胞死亡不同，堿死亡是由JTC801誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)堿化，而細(xì)胞凋亡、壞死和自噬與細(xì)胞內(nèi)酸化有關(guān)，且對細(xì)胞凋亡及其他細(xì)胞死亡的遺傳和藥理學(xué)抑制無法阻止JTC801誘導(dǎo)的堿死亡[26]。JTC801可選擇性地引起腫瘤細(xì)胞生長抑制及死亡，而對正常細(xì)胞或組織的毒副作用極小[26]。

4.2""堿死亡的機(jī)制

堿死亡涉及多條途徑的調(diào)控，其調(diào)節(jié)受到細(xì)胞內(nèi)外離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用的影響。堿死亡主要存在兩條信號通路，分別為核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）-CA9通路和ATP6V0D1-STAT3通路[25]，其中，JTC801通過激活NF-κB依賴性的碳酸酐酶9（carbonic"anhydrase"9，CA9）下調(diào)誘導(dǎo)堿死亡。CA9在多種實(shí)體瘤中過表達(dá)，并通過維持酸中毒促進(jìn)腫瘤生長。另外，ATP6V0D1是JTC801的直接靶點(diǎn)，它通過與溶酶體中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal"transducer"and"activator"of"transcription"3，STAT3）形成復(fù)合物，然后導(dǎo)致溶酶體酸化和胞質(zhì)堿化，從而誘導(dǎo)堿死亡[27]。JTC801誘導(dǎo)的堿死亡可通過抑制ATP6V0D1或改變其結(jié)合位點(diǎn)逆轉(zhuǎn)。STAT3被認(rèn)為是促進(jìn)堿死亡的關(guān)鍵因素，且與抗癌治療的耐藥性有關(guān)。

4.3""堿死亡與BC的治療

惡性腫瘤的一個(gè)常見特征是pH失調(diào)，因此可通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)外pH治療惡性腫瘤。目前，對堿死亡在腫瘤發(fā)展中的作用及堿死亡過程中質(zhì)膜破裂的效應(yīng)分子還尚未可知[27]。對JTC801的有效性和安全性還需通過進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

5""銅死亡的研究進(jìn)展

5.1""銅死亡的特征

銅死亡是新近發(fā)現(xiàn)的由銅離子過度累積引發(fā)的一種細(xì)胞死亡方式，其特征在于銅依賴和線粒體呼吸的調(diào)節(jié)。銅是人體內(nèi)重要的微量元素，也是許多酶的輔助因子，它在細(xì)胞代謝過程中可發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括能量代謝、線粒體呼吸、神經(jīng)傳遞和抗氧化防御等[28]。銅離子的增加會(huì)影響線粒體中三羧酸循環(huán)的脂?；M分，導(dǎo)致線粒體內(nèi)脂?；鞍椎木奂虵e-S簇蛋白穩(wěn)定性的降低，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[29]。銅死亡的主要形態(tài)學(xué)特征包括線粒體皺縮、細(xì)胞膜破裂及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和染色質(zhì)損傷。

5.2""銅死亡的機(jī)制

銅主要通過小腸吸收及肝臟排泄而維持其穩(wěn)態(tài)。首先，銅離子在前列腺六跨膜上皮抗原和十二指腸細(xì)胞色素B的作用下轉(zhuǎn)化為單價(jià)銅離子，并通過銅轉(zhuǎn)運(yùn)體1進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，再通過ATP酶ATP7A轉(zhuǎn)移到血液中。進(jìn)入肝臟后，大部分銅通過ATP酶ATP7B進(jìn)入血流，并與銅纖溶酶和白蛋白結(jié)合，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到其他組織，多余的銅則通過膽汁和糞便排出體外。銅進(jìn)入細(xì)胞后，可與多種銅伴侶蛋白（如ATOX1、CCS和SOD1）相互作用，并被轉(zhuǎn)運(yùn)到特定的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括線粒體、反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞核[30]。

銅通過催化芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS自由基，引起脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞膜通透性增加，ROS還可干擾線粒體電子鏈傳遞、誘導(dǎo)DNA斷裂和損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。蛋白質(zhì)脂?；倾~死亡的關(guān)鍵，敲除其上游調(diào)節(jié)因子鐵氧還蛋白1（ferredoxin"1，F(xiàn)DX1）或脂酰化相關(guān)酶可阻止細(xì)胞的銅死亡[31]。

5.3""銅死亡與BC的治療

5.3.1""銅與BC的關(guān)系""銅通過結(jié)合與激活多種信號通路（如Wnt、Notch和RAS/RAF/MEK/ERK通路）促進(jìn)BC細(xì)胞的細(xì)胞干性、轉(zhuǎn)移和增殖。銅還參與受體酪氨酸激酶相關(guān)信號通路的激活，進(jìn)一步促進(jìn)BC細(xì)胞的遷移和增殖[30]。研究證實(shí)血清銅濃度增高與BC的腫瘤分期和疾病進(jìn)展關(guān)系密切[30]。此外，銅不僅在維持免疫穩(wěn)態(tài)和支持免疫系統(tǒng)功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，還通過影響腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)免疫治療的有效性。銅可通過抑制程序性死亡受體配體1的表達(dá)和增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[32]。

5.3.2""銅死亡在BC中的潛在治療策略""銅死亡與某些關(guān)鍵基因（如FDX1、SLC31A1、DLAT等）密切相關(guān)[30]。這些基因在銅死亡的機(jī)制中發(fā)揮重要作用，可作為BC預(yù)后和免疫治療的標(biāo)志物，并有可能成為BC治療的新靶點(diǎn)。銅離子載體（如艾司氯醇、雙硫侖等）和銅螯合劑（如四硫代鉬酸銨）等藥物及納米技術(shù)的發(fā)展可為BC治療提供新的前景。此外，新型銅結(jié)合分子（如蛋白酶體抑制劑等）因其抗腫瘤活性和較低副作用而逐漸成為近年來研究的熱點(diǎn)[32]。目前，銅螯合劑可作為新生血管抑制劑應(yīng)用于腫瘤的臨床治療中[32]。銅依賴性細(xì)胞死亡與線粒體代謝密切相關(guān)，BC細(xì)胞的線粒體高代謝水平使其對銅離子載體和銅絡(luò)合物更加敏感，從而導(dǎo)致銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

6""小結(jié)與展望

在對抗BC的漫長征程中，人類已應(yīng)用多種治療手段（手術(shù)、化療、放療、免疫及靶向治療等），標(biāo)志著BC治療領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展。然而，BC的高度異質(zhì)性及其復(fù)雜的生物學(xué)特性仍是當(dāng)前治療中面臨的主要難題。鑒于此，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和建立更加可靠的預(yù)后標(biāo)志物，對精準(zhǔn)和有效治療BC尤為重要。

細(xì)胞凋亡是一種常見的細(xì)胞死亡方式，已被廣泛研究和應(yīng)用于BC治療中。鐵死亡、銅死亡、堿死亡和焦亡等新型細(xì)胞死亡形式在BC治療中也顯現(xiàn)出潛力。這些細(xì)胞死亡形式的研究可為BC治療提供新的思路和策略。但目前對這些細(xì)胞死亡形式在BC中的具體機(jī)制和應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究與驗(yàn)證。綜合利用多種細(xì)胞死亡形式可能是未來BC治療的發(fā)展方向，通過提高治療效果并減少藥物耐藥性的發(fā)生，有望為BC患者帶來更佳的療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–23）

（修回日期：2024–07–11）