KL-6在CTD-ILD患者中的研究進(jìn)展

[摘要]"結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病（connective"tissue"disease-associated"interstitial"lung"disease，CTD-ILD）是結(jié)締組織病常見并發(fā)癥，大大影響患者的生存率和死亡率，目前尚無特異性診斷和評(píng)估方法及有效的治療手段。涎液化糖鏈抗原-6（Krebs"von"den"Lungen-6，KL-6）是一種生物學(xué)標(biāo)志物，被認(rèn)為與間質(zhì)性肺病的發(fā)病過程直接相關(guān)。KL-6可協(xié)助CTD-ILD的早期診斷、鑒別診斷，反映CTD-ILD的病變程度、肺功能受損程度，評(píng)估疾病活動(dòng)度，預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸及評(píng)估療效。

[關(guān)鍵詞]"結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病；涎液化糖鏈抗原-6；生物標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)]"R593""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.030

結(jié)締組織?。╟onnective"tissue"disease，CTD）是一組由免疫介導(dǎo)的以結(jié)締組織慢性炎癥為特征的全身性炎癥性疾病。間質(zhì)性肺?。╥nterstitial"lung"disease，ILD）是CTD的常見并發(fā)癥，被稱為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。╟onnective"tissue"disease-associated"interstitial"lung"disease，CTD-ILD），可極大影響患者的生存率和死亡率[1]。CTD-ILD可見于多種CTD，如系統(tǒng)性硬化病（systemic"sclerosis，SSc）、原發(fā)性干燥綜合征（primary"Sj?gren"syndrome，pSS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid"arthritis，RA）、特發(fā)性炎性肌病（idiopathic"inflammatory"myopathy，IIM）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）等[2-5]。目前CT和肺功能檢測(cè)是診斷和評(píng)估CTD-ILD的主要手段[6]，但存在難以評(píng)估疾病活動(dòng)度、預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)價(jià)療效等不足。涎液化糖鏈抗原-6（Krebs"von"den"Lungen-6，KL-6）被認(rèn)為是與ILD發(fā)病過程直接相關(guān)的生物標(biāo)志物，反映Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞損傷和再生的程度，能夠診斷和評(píng)估CID-ILD活動(dòng)度、預(yù)測(cè)進(jìn)展和預(yù)后[7-10]。KL-6在CTD-ILD領(lǐng)域的臨床意義近年來受到廣泛關(guān)注，本文就KL-6在CTD-ILD患者中的研究進(jìn)展予以綜述。

1""KL-6的結(jié)構(gòu)及功能

KL-6是一種跨膜高分子量糖蛋白，是黏蛋白1的N端亞基，由20個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞外可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列構(gòu)成，具有被特異性抗體識(shí)別的空間表位。KL-6最初在肺腺癌患者中被發(fā)現(xiàn)，隨后研究者發(fā)現(xiàn)其在ILD患者肺組織切片的非典型和再生Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中亦強(qiáng)表達(dá)。高水平的KL-6與多種肺部疾病相關(guān)，但其功能及作用尚不明確，可能具有以下作用：①在正常肺組織中，黏蛋白1的廣泛糖基化為肺泡上皮的水化和潤(rùn)滑提供理想的親水環(huán)境。同時(shí)糖基化產(chǎn)生的空間約束導(dǎo)致黏蛋白具有刷樣結(jié)構(gòu)，促進(jìn)幾乎所有吸入物質(zhì)從氣道的清除[11]。②在肺組織損傷時(shí)，大量Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生參與組織修復(fù)，大量分泌KL-6誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，促進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)生，抑制細(xì)胞凋亡，成為啟動(dòng)ILD進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)[12]。受損肺泡上皮細(xì)胞中的KL-6可通過損傷的血管基底膜釋放入血，使血液中KL-6水平升高[13]。③KL-6抗體誘導(dǎo)黏蛋白1修復(fù)并暴露細(xì)胞表面蛋白，增加效應(yīng)細(xì)胞的趨化性，提高殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，有助于殺死腫瘤細(xì)胞[14]。

2""KL-6在CTD-ILD疾病鑒別診斷中的意義

紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白是臨床常用的炎癥指標(biāo)，在感染性疾病及CTD疾病活動(dòng)時(shí)均可升高，但在CTD-ILD中特異性較差[15]。陳曦等[16]發(fā)現(xiàn)CTD-ILD患者外周血的KL-6水平顯著高于細(xì)菌感染性肺炎患者，采用血清KL-6鑒別CTD-ILD和細(xì)菌感染性肺炎的敏感度為72.62%，特異性為80.00%，當(dāng)KL-6與輔助性T細(xì)胞17聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高鑒別的敏感度和特異性。盧昕等[17]發(fā)現(xiàn)合并ILD的皮肌炎（dermatomyositis，DM）/多肌炎（polymyositis，PM）患者血清KL-6水平較肺部細(xì)菌感染者（除外結(jié)核菌）顯著升高；而未合并ILD的DM/PM患者與肺部感染患者相比血清KL-6的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ma等[18]也證實(shí)CTD-ILD患者的KL-6水平顯著高于肺部感染患者。除細(xì)菌感染性肺炎外，KL-6在其他不同類型的ILD患者中表達(dá)水平亦有差異。朱晨等[19]通過檢測(cè)特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)病Ⅰ期、CTD-ILD及過敏性肺泡炎患者的血清及肺泡灌洗液中KL-6的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CTD-ILD患者的血清KL-6水平高于結(jié)節(jié)?、衿诨颊?，但與特發(fā)性肺纖維化患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但肺泡灌洗液KL-6水平顯著低于特發(fā)性肺纖維化患者。

可見，KL-6對(duì)鑒別CTD-ILD與細(xì)菌感染性疾病及其他類型ILD有一定意義。但對(duì)鑒別其他感染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核菌感染）、非感染性疾?。ㄈ绶螑盒阅[瘤、藥物相關(guān)ILD）等仍缺少相關(guān)研究。

3""KL-6在診斷及監(jiān)測(cè)CTD-ILD疾病活動(dòng)度的意義

CTD患者的肺部病變多呈隱匿性進(jìn)展，常早于臨床癥狀出現(xiàn)，雖然高分辨率CT和肺功能檢測(cè)已廣泛應(yīng)用于臨床，但其具有放射性、費(fèi)用高、患者配合度欠佳等不足。SSc是最常合并ILD的CTD之一，Benyamine等[8]發(fā)現(xiàn)合并ILD的SSc患者血清KL-6水平顯著高于未合并ILD患者，當(dāng)血清KL-6水平為872U/ml時(shí)，其預(yù)測(cè)SSc-ILD的特異性、敏感度分別為96.65%、77.78%。其中肺總量（total"lung"capacity，TLC）lt;預(yù)測(cè)值80%的SSc患者血清KL-6水平顯著高于TLCgt;預(yù)測(cè)值80%患者。同樣，用力肺活量（forced"vital"capacity，F(xiàn)VC）lt;預(yù)測(cè)值70%的患者外周血KL-6水平高于FVCgt;預(yù)測(cè)值70%的患者，且血清KL-6水平與TLC、FVC及一氧化碳彌散量呈負(fù)相關(guān)。該研究同時(shí)進(jìn)行了多變量分析，證實(shí)KL-6是唯一評(píng)估SSc患者合并ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Stock等[20]在一項(xiàng)SSc-ILD患者隊(duì)列研究中提出血清KL-6可預(yù)測(cè)SSc-ILD患者肺功能的下降。DM/PM也是易合并ILD的CTD病種，其ILD的患病率高達(dá)46%[21]。Fathi等[22]發(fā)現(xiàn)合并ILD的DM/PM患者血清KL-6水平顯著高于未合并ILD的患者，血清KL-6水平與1s內(nèi)用力呼氣量、肺活量、TLC、一氧化碳彌散量呈顯著負(fù)相關(guān)。這也驗(yàn)證了盧昕等[17]的研究結(jié)果。除上述幾種CTD外，RA、pSS、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎合并ILD也有類似研究報(bào)道，肯定了KL-6在各類CTD-ILD中的診斷價(jià)值[23-25]。

郭冬梅等[26]對(duì)比CTD-ILD中不同疾病活動(dòng)度患者的血清KL-6水平，急性加重期CTD-ILD患者的血清KL-6水平高于穩(wěn)定期患者，提示KL-6水平升高可作為疾病活動(dòng)的判斷指標(biāo)。另外，血清KL-6水平與CT磨玻璃樣改變及斑點(diǎn)斑塊狀影發(fā)生率呈正相關(guān)。Lee等[10]納入549例CTD患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明CTD-ILD患者的血清KL-6水平顯著高于未合并ILD的CTD患者，通過對(duì)不同病種CTD的分層研究發(fā)現(xiàn)SLE/pSS/IIM/SSc-ILD患者的KL-6水平高于RA-ILD患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究通過對(duì)CT顯示的ILD程度進(jìn)行半定量分級(jí)（1級(jí)，0～25%；2級(jí)，26%～50%；3級(jí)，51%～75%；4級(jí)，76%～100%），發(fā)現(xiàn)CT掃描上ILD的半定量分級(jí)與KL-6水平成正比，以275.1U/ml作為截?cái)嘀禃r(shí)，KL-6預(yù)測(cè)CTD-ILD的敏感度為79.4%、特異性為79.9%；當(dāng)血清KL-6為689.7U/ml時(shí)，可區(qū)分CT半定量分級(jí)的1、2級(jí)與3、4級(jí)，具有較高的敏感度（86.7%）和特異性（86%），換言之，CT顯示肺間質(zhì)病變范圍超過50%的CTD-ILD患者可通過高血清KL-6水平可靠地識(shí)別。劉倩等[27]的研究也證實(shí)血清KL-6是診斷CTD-ILD的有效生物標(biāo)志物，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在CTD-ILD患者的不同影像分型中，血清KL-6水平無明顯差異，但與CT上顯示的病變范圍呈正相關(guān)。因此，血清KL-6可反映CT所提示的ILD現(xiàn)狀，甚至有學(xué)者認(rèn)為血清KL-6升高可早于肺部影像學(xué)改變[28]。

4""KL-6在預(yù)測(cè)CTD-ILD轉(zhuǎn)歸中的意義

目前已有研究表明KL-6水平與CTD-ILD的診斷和疾病活動(dòng)度有一定關(guān)聯(lián)，并提示其與CTD-ILD的疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)。在評(píng)估IIM-ILD相關(guān)生物標(biāo)志物的研究中，Takanashi等[29]根據(jù)患者的臨床病程將75例IIM-ILD患者分為死亡組、緩解后復(fù)發(fā)組、緩解后未復(fù)發(fā)組。死亡組患者表現(xiàn)出C反應(yīng)蛋白、KL-6及鐵蛋白水平明顯升高的特征。緩解后復(fù)發(fā)組患者的基線血清KL-6水平顯著高于緩解后未復(fù)發(fā)組，多因素分析顯示高水平KL-6（gt;1359U/ml）是IIM-ILD復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sugiyama等[9]比較DM/PM-ILD幸存患者及半年內(nèi)死亡患者的基線臨床特征，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)死亡患者的臨床特點(diǎn)為高血清KL-6、低淋巴細(xì)胞、低蛋白血癥、低碳酸血癥及廣泛的肺間質(zhì)病變，同時(shí)高水平KL-6是DM/PM-ILD患者合并嚴(yán)重感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kim等[13]和Lee等[30]的研究均發(fā)現(xiàn)血清KL-6水平與RA合并尋常型間質(zhì)性肺炎患者的死亡率呈正相關(guān)，高水平KL-6是該類患者死亡的獨(dú)立預(yù)后因素。Kumánovics等[31]也證實(shí)基礎(chǔ)血清KL-6水平高的SSc患者死亡率明顯升高。Watanabe等[32]隨訪了77例SSc-ILD患者，進(jìn)展型SSc-ILD患者的ΔKL-6中位數(shù)顯著高于穩(wěn)定型SSc-ILD患者。受試者操作特征曲線分析顯示當(dāng)ΔKL-6為193U/ml，其預(yù)測(cè)SSc-ILD患者5年內(nèi)疾病進(jìn)展的敏感度為81.6%，特異性為92.9%，曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.89。當(dāng)ΔKL-6為455U/ml時(shí)，其預(yù)測(cè)疾病快速進(jìn)展的敏感度為100%，特異性為84.4%，AUC為0.91。同時(shí)研究者提出彌漫性皮膚硬化和特定ΔKL-6是預(yù)測(cè)SSc-ILD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

針對(duì)CTD的免疫抑制治療對(duì)改善和穩(wěn)定ILD的病情至關(guān)重要，目前主要根據(jù)CTD疾病活動(dòng)情況、ILD病變情況及肺功能來確定治療方案，通常依賴于糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑的聯(lián)合使用[33]。Volkmann等[34]發(fā)現(xiàn)SSc-ILD患者在接受環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯治療1年后血清KL-6水平明顯下降，同時(shí)高基線KL-6水平預(yù)示著SSc-ILD患者可能對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答不佳。Hanaoka等[35]研究發(fā)現(xiàn)DM/PM-ILD患者在接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后2周、4周和3個(gè)月其血清KL-6水平較基線均未顯著降低，而在治療后6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)顯著下降，因此研究者認(rèn)為血清KL-6是DM/PM-ILD患者疾病長(zhǎng)期活動(dòng)的生物標(biāo)志物。Ma等[18]的研究顯示環(huán)磷酰胺治療后病情改善的CTD-ILD患者血清KL-6水平顯著降低，認(rèn)為血清KL-6水平的變化可用于評(píng)估環(huán)磷酰胺對(duì)CTD-ILD患者的療效及預(yù)后。

5""小結(jié)

血清KL-6水平的變化可協(xié)助CTD-"ILD的早期診斷和鑒別診斷，反映CTD病變程度、肺功能受損程度，評(píng)估疾病活動(dòng)情況，預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸及評(píng)估療效。但KL-6仍存在臨床應(yīng)用局限：首先，KL-6在CTD-ILD中的作用機(jī)制尚不十分明確；再者，KL-6不是CTD-ILD特有的生物標(biāo)志物；最后，CTD包括多種疾病種類，不同CTD-ILD的血清KL-6水平有所不同，目前也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。血清KL-6具有快速可定量、簡(jiǎn)單易行、可重復(fù)、無損傷等優(yōu)點(diǎn)，有望成為CTD-ILD的有效生物學(xué)標(biāo)志物，但仍需要更多研究來驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–24）

（修回日期：2024–07–21）