重度抑郁癥生物標(biāo)記物研究

摘要：重度抑郁癥（MDD）是一種嚴(yán)重的精神疾病，患病率約為15%，給社會帶來巨大的壓力。然而抑郁癥的發(fā)病機制尚未明確，缺乏客觀的診斷方法，生物標(biāo)志物是可測量的指標(biāo)，可以幫助診斷MDD、預(yù)測或跟蹤對治療干預(yù)的反應(yīng)。本文主要對重度抑郁癥生物標(biāo)志物的研究進行了綜述，包括常見生化、遺傳組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等生物標(biāo)志物，以期為MDD客觀診斷和療效預(yù)測提供新的思路和理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：重度抑郁癥;生物標(biāo)記物;蛋白質(zhì)組學(xué);遺傳組學(xué)

中圖分類號：R749.4" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.15.043

文章編號：1006-1959（2024）15-0187-04

Study on Biomarkers of Major Depressive Disorder

Abstract：Major depressive disorder （MDD） is a serious mental illness with a prevalence rate of about 15%， which brings enormous pressure to the society. However， the pathogenesis of depression is not clear， and there is a lack of objective diagnostic methods. Biomarkers are measurable indicators that can help diagnose MDD and predict or track response to therapeutic interventions. This article mainly reviews the research on biomarkers of major depression disorder， including common biochemical， genetic， proteomic and other biomarkers， in order to provide new ideas and theoretical basis for the objective diagnosis and efficacy prediction of MDD.

Key words：Major depressive disorder;Biomarkers;Proteomics;Geneticomics

重度抑郁癥（major depressive disorder， MDD）是世界上最常見的精神疾病之一，是全球殘疾的主要原因。作為一種單一疾病，其終生患病率為3%～16.9%。目前，抑郁癥的診斷主要是根據(jù)DSM-5標(biāo)準(zhǔn)，通過精神病學(xué)訪談進行臨床診斷，采用漢密爾頓抑郁評分量表（HAMD-24）來評估抑郁癥的嚴(yán)重程度。但以臨床表現(xiàn)及量表作為主要MDD診斷依據(jù)的誤診率較高，因此，需要可靠的MDD生物標(biāo)志物來提高診斷精度、患者分層和治療隨訪。在精神病學(xué)中，生物標(biāo)記物可用于支持特定疾病的存在或缺失（診斷生物標(biāo)記物），提供個體化治療（治療生物標(biāo)記物），衡量治療進展（預(yù)后生物標(biāo)記物），以及預(yù)測未來疾病的發(fā)?。A(yù)測性生物標(biāo)記物）。本文對MDD相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進行綜述，旨在為研究人員提供新的方向。

1常見生化生物標(biāo)志物

1.1血脂" MDD與血脂標(biāo)記物總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A水平降低、甘油三酯、極低密度脂蛋白和多不飽和脂肪酸花生四烯酸水平升高顯著相關(guān)。多項研究表明[1，2]，MDD患者的低血脂水平與持續(xù)低的血小板5-羥色胺（5-HT）水平有關(guān)。膽固醇是“脂質(zhì)筏”的重要組成部分，它漂浮在突觸體膜上，對神經(jīng)元到神經(jīng)元的信號傳遞至關(guān)重要。大腦突觸體膜中的低膽固醇會減少5-HT受體的數(shù)量。該受體的激活對情緒的調(diào)節(jié)很重要[3]。在MDD中，降脂藥物的使用與膽固醇水平呈負相關(guān)。抑郁癥患者血脂異?？赡芎推洳唤】档男袨椋ㄈ缇米?、酗酒、營養(yǎng)不良等）有關(guān)，血脂失調(diào)也可能是抑郁癥病理生理通路的一部分，如炎癥活動導(dǎo)致脂肪分解、脂肪酸釋放、高甘油三酯血癥和高密度脂蛋白膽固醇降低。吸煙與MDD患者的低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。吸煙增加兒茶酚胺的釋放，從而進一步增加脂肪酸水平，導(dǎo)致低密度脂蛋白水平進一步增加[4]。有自殺未遂的MDD患者的血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著低于未自殺的MDD患者，但兩組之間的血清高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯濃度沒有差異[5]。因此，較低的血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度可能是MDD患者自殺未遂的預(yù)測生物標(biāo)志物。

1.2炎癥因子" 越來越多的證據(jù)表明抑郁癥患者的炎癥系統(tǒng)存在失調(diào)，如血清急性時相蛋白和細胞因子的變化。C反應(yīng)蛋白（CRP）水平似乎與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，與典型表現(xiàn)相比，非典型MDD患者的CRP水平較高[6]，并且與生活質(zhì)量下降和遲發(fā)性抑郁癥相關(guān)。有研究假設(shè)了不同的機制來解釋輕度炎癥與抑郁癥的嚴(yán)重程度的相互關(guān)系，低度炎癥（CRPgt;3 mg/L）可能通過減少神經(jīng)營養(yǎng)支持、氧化應(yīng)激損傷、增加谷氨酸能興奮毒性并影響神經(jīng)元5-HT轉(zhuǎn)運體活性而導(dǎo)致腦部炎癥。此外，它還可以影響與認(rèn)知功能相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元，包括精神運動速度、記憶和執(zhí)行認(rèn)知功能[7]。在嚴(yán)重抑郁癥患者中，不同炎癥標(biāo)志物的水平高低取決于抑郁特征的存在或缺失，這表明抑郁癥狀的總體特征與炎癥特征的組成有關(guān)，而與單個標(biāo)志物的濃度關(guān)系不大。

有報道稱[8-10]，抑郁癥組外周血細胞炎癥因子IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β、IFN-γ水平基礎(chǔ)值明顯高于正常對照組。抑郁癥患者還存在Th17免疫系統(tǒng)促炎細胞因子和抗炎細胞因子的失衡，且在反復(fù)發(fā)作抑郁癥患者中更明顯[11]。Th17免疫系統(tǒng)的免疫激活水平可能與抑郁癥臨床癥狀的嚴(yán)重程度及抑郁癥狀關(guān)聯(lián)，促炎細胞因子IL-6的水平與焦慮/軀體化呈正相關(guān)，IL-6在引起機體免疫激活的同時，不僅誘導(dǎo)了抑郁情緒，還可誘導(dǎo)焦慮癥狀，可成為重型抑郁癥的生物標(biāo)志物[12]。

可見，血脂紊亂、炎癥因子失衡與抑郁狀態(tài)可能存在顯著相關(guān)性，關(guān)注患者體內(nèi)脂質(zhì)、炎癥因子，對抑郁癥的診斷和預(yù)后及尋找抗抑郁藥的潛在治療靶點可能存在一定價值。

2基因組學(xué)

2.1 5-羥色胺系統(tǒng)" 有證據(jù)表明[6]，抑郁癥等情緒障礙的特征是5-HT神經(jīng)傳遞功能障礙。神經(jīng)元質(zhì)膜轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）是5-HT能通路的關(guān)鍵分子之一，它在MDD的病理生理中起著重要作用。在迄今為止形成的所有假說中，抑郁癥的5-HT假說是最有影響力和研究最多的，這一假說表明5-HT水平的降低會增加患抑郁癥的風(fēng)險。抑郁癥患者的血小板5-HT水平較低，血漿5-羥色氨酸前體L-色氨酸水平較低。參與MDD病理生理學(xué)的其他參與者包括5-HT受體，它主要定位于軀體樹突狀神經(jīng)元。5-HT受體主要有兩種：一種是5-HT自身受體，主要分布在起始核上;另一種是5-HT異質(zhì)受體，主要分布在突觸投射區(qū)上[13]。在迄今發(fā)現(xiàn)的所有5-HT受體中，被認(rèn)為與情緒障礙關(guān)系最密切的分子是5-羥色胺1A（5HT1A）、5-羥色胺1B（5-HT1B）和5-羥色胺2A（5HT2A）受體，與SERT一起構(gòu)成了抗抑郁治療的主要治療靶點。到目前為止，5-HT受體和SERT在MDD中細胞和亞細胞水平的功能定位還不太清楚，仍需進一步的深入研究。

2.2單胺氧化酶" 單胺氧化酶（MAO）是失活生物活性單胺-神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的關(guān)鍵組成部分[14]，以A型和B型（MAOA、MAOB）兩種形式存在，并在大腦中特定的神經(jīng)元群中顯示出不同的功能[15]。MAOA分解代謝單胺遞質(zhì)、5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺，大腦中這些單胺水平的調(diào)節(jié)對運動、知覺和認(rèn)知功能以及情緒和情緒的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。在抑郁癥中，MAOA的表達增加以及腦內(nèi)5-HT和去甲腎上腺素水平的降低是主要的致病因素。

MAOA基因啟動子區(qū)域的可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）可以影響轉(zhuǎn)錄活性。擁有3.5或4個重復(fù)序列的等位基因轉(zhuǎn)錄效率是擁有3或5個重復(fù)序列的等位基因轉(zhuǎn)錄效率的2～10倍。高活性的uVNTR MAOA純合子基因型通過增加5-HT代謝、激活5-HT1A受體、抑制5-HT和NE突觸水平，增加了呈現(xiàn)季節(jié)性模式或心理癥狀的女性患者患抑郁癥的風(fēng)險[16]。MAOA對治療反應(yīng)的影響在患有MDD的女性中表現(xiàn)得更加突出，這可能與MAO-A在X染色體上的位置有關(guān)。

2.3腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子" 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是與抑郁癥相關(guān)的最具代表性的神經(jīng)營養(yǎng)因子，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)元的存活和突觸可塑性，在神經(jīng)元的生長、存活、分化和修復(fù)中發(fā)揮重要作用。人BDNF基因由11個外顯子和9個啟動子組成。研究最廣泛的BDNF基因單核苷酸多態(tài)（SNP）是Val66Met多態(tài)，也稱為rs6265或G196A多態(tài)[17]。MDD患者血清BDNF蛋白水平較低，研究顯示MDD患者的血清BDNF蛋白和mRNA水平低于健康對照組[18]，且有研究發(fā)現(xiàn)MDD患者和自殺未遂患者的血漿BDNF水平顯著降低[19]。另外在MDD中BDNF效應(yīng)存在性別差異，在基線水平，只有女性MDD患者的血清BDNF蛋白水平顯著低于對照組，但男性患者和對照組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異[20]。

雖然有證據(jù)表明Val66Met與老年抑郁癥相關(guān)，但BDNF可以被認(rèn)為是MDD狀態(tài)的標(biāo)志，而不是MDD的特征標(biāo)志[21]。目前證據(jù)表明BDNF基因的Val66Met變異是MDD的危險因素，但BDNF基因的Val66Met變異可能預(yù)測對抗抑郁藥物的反應(yīng)[21]。BDNF Val66Met多態(tài)與MDD的關(guān)系也得到了廣泛的研究，但結(jié)果并不完全一致，2010年的研究發(fā)現(xiàn)[22]，Val66Met多態(tài)與抑郁癥沒有關(guān)聯(lián)，但性別分層分析顯示，Val66Met增加了男性患抑郁癥的風(fēng)險，但對女性沒有影響，這暗示了Val66Met對抑郁癥的影響存在性別差異。

2.4下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸" 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進在MDD的患者中很常見，它與一系列神經(jīng)精神障礙有關(guān)，會造成包括樹突萎縮、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性降低以及神經(jīng)元損失等神經(jīng)系統(tǒng)有害影響。應(yīng)激導(dǎo)致下丘腦釋放皮質(zhì)釋放激素（CRH），CRH通過垂體門脈系統(tǒng)被傳遞到腦下垂體的前葉，刺激神經(jīng)垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），這會刺激皮質(zhì)醇從腎上腺皮質(zhì)釋放到血液[23]。皮質(zhì)醇水平升高會通過負反饋回路抑制CRH和ACTH的分泌，皮質(zhì)醇在有壓力的情況下分泌，是身體的一種防御反應(yīng)，它減少炎癥反應(yīng)，刺激糖異生，并負責(zé)保護身體免受過度免疫反應(yīng)。HPA軸通過其對皮質(zhì)醇釋放的影響在抑郁癥的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。超過40%～60%的抑郁癥患者出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥或皮質(zhì)醇釋放失調(diào)[24，25]。測量皮質(zhì)醇水平可能是評估抑郁癥患者HPA軸活動的更直接和準(zhǔn)確的方法。

綜上，這些MDD標(biāo)記物的特異性和準(zhǔn)確性可能受到精神疾病中顯著基因遺傳性的限制，因此目前MDD基因組數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性和說服力不足的事實。盡管如此，這些發(fā)現(xiàn)仍然證明了基因異常在更準(zhǔn)確地描述和診斷抑郁癥方面發(fā)揮作用的潛力。

3蛋白質(zhì)組學(xué)

有研究[26]對腦脊液進行分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，MDD患者腦脊液中有39種蛋白質(zhì)表達下調(diào)或上調(diào)，這些蛋白質(zhì)參與多種生物學(xué)過程，如血管生成的調(diào)節(jié)、急性時相反應(yīng)、成人運動行為和細胞間信號傳遞。一些差異調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)，包括轉(zhuǎn)甲狀腺素、前列腺素D2合成酶、載脂蛋白E、胱抑素-c、淀粉樣βA4、聚集素、β-丙氨酸-組二肽酶、神經(jīng)絲重多肽、神經(jīng)細胞黏附分子和分泌顆粒素Ⅰ，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中豐富存在[27]。因此，可以認(rèn)為它們可能是MDD的潛在生物標(biāo)志物。尸檢布羅德曼10區(qū)的靶向蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示了11個候選的MDD生物標(biāo)記物[28]：RAN特異性GTP酶激活蛋白、錨蛋白3、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶II型亞單位β、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ型亞基-γ、絲裂原激活的蛋白K3、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、核黃素-1a、蘋果酸脫氫酶胞漿、神經(jīng)絲輕肽和轉(zhuǎn)錄激活蛋白PUR-α。

盡管外周血采集容易，但在確定MDD患者與健康受試者血液中的蛋白質(zhì)組差異方面投入的研究較少。有研究通過蛋白免疫印跡和酶聯(lián)免疫吸附試驗對候選蛋白進行進一步驗證，在MDD患者中發(fā)現(xiàn)了為數(shù)不多的9種蛋白的差異表達，這些蛋白主要參與脂質(zhì)代謝和免疫系統(tǒng)，推測這些蛋白參與了MDD病理生理的早期階段[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)[30]，MDD患者的CRP、抗凝血酶Ⅲ、間α胰蛋白酶抑制物重鏈4（ITIH4）和維生素D結(jié)合蛋白（VDB）水平均顯著升高，在MDD患者的血漿和死后背外側(cè)前額葉皮質(zhì)組織中均觀察到VDB和ITIH4的持續(xù)增加。此外，由這四種血漿蛋白聯(lián)合能夠以最高的準(zhǔn)確率區(qū)分MDD患者與健康對照者。

由上可知，當(dāng)前應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已發(fā)現(xiàn)了大量的生物標(biāo)記物，但由于疾病的異質(zhì)性特點，所用的研究方法各有差異，得到的結(jié)果不盡相同;未來需要通過多組學(xué)技術(shù)相結(jié)合的大樣本臨床研究以及高通量統(tǒng)計分析來實現(xiàn)MDD生物標(biāo)記物的確認(rèn)。

4總結(jié)

MDD診斷通常依賴于臨床癥狀和醫(yī)生的評估。然而，近年來的研究也表明，生物標(biāo)志物可能有助于更準(zhǔn)確地診斷和理解重度抑郁癥。一些生化標(biāo)志物的異常與MDD密切相關(guān)，如血脂水平以及炎癥標(biāo)志物（如CRP）。遺傳因素在MDD的發(fā)病中扮演著重要角色，特定基因的突變或多態(tài)性可能增加患MDD的風(fēng)險。例如，5-HT受體、MAO-A基因、BDNF基因Val66Met多態(tài)、HPA軸與抑郁癥的關(guān)聯(lián)得到了廣泛研究。蛋白質(zhì)組學(xué)研究可以識別血清或腦脊液中的蛋白質(zhì)變化，某些蛋白質(zhì)的表達水平可能在抑郁癥患者中增加或減少。這些生物標(biāo)志物的研究有助于更全面地理解MDD的病理生理過程，從而有助于更早、更準(zhǔn)確地診斷該病。此外，它們還可以為開發(fā)更有效的治療方法提供線索。然而，需要指出的是，目前這些標(biāo)志物尚未被廣泛用于臨床實踐中的診斷，因為標(biāo)志物的特異性和敏感性仍然需要進一步的研究和驗證。

參考文獻：

[1]Maurer-Spurej E，Pittendreigh C，Misri S.Platelet serotonin levels support depression scores for women with postpartum depression[J].J Psychiatry Neurosci，2007，32（1）：23-29.

[2]Maurer-Spurej E，Pittendreigh C，Solomons K.The influence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin[J].Thromb Haemost，2004，91（1）：119-128.

[3]Sun S，Yang S，Mao Y，et al.Reduced cholesterol is associated with the depressive-like behavior in rats through modulation of the brain 5-HT1A receptor[J].Lipids Health Dis，2015，14：22.

[4]劉力慧，李斯妮，程奧博，等.抑郁癥患者自殺與血脂等因素相關(guān)性[J].中國健康心理學(xué)雜志，2022，30（6）：820-825.

[5]Baek JH，Kang ES，F(xiàn)ava M，et al.Serum lipids， recent suicide attempt and recent suicide status in patients with major depressive disorder[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2014，51：113-118.

[6]Hickman RJ，Khambaty T，Stewart JC.C-reactive protein is elevated in atypical but not nonatypical depression： data from the National Health and Nutrition Examination survey （NHANES） 1999-2004[J].J Behav Med，2014，37（4）：621-629.

[7]Orsolini L，Pompili S，Tempia Valenta S，et al.C-Reactive Protein as a Biomarker for Major Depressive Disorder？[J].Int J Mol Sci，2022，23（3）：1616.

[8]Fan N，Luo Y，Ou Y，et al.Altered serum levels of TNF-α， IL-6， and IL-18 in depressive disorder patients[J].Hum Psychopharmacol，2017，32（4）：10.

[9]Anjum S，Qusar MMAS，Shahriar M，et al.Altered serum interleukin-7 and interleukin-10 are associated with drug-free major depressive disorder[J].Ther Adv Psychopharmacol，2020，10：2045125320916655.

[10]Davami MH，Baharlou R，Ahmadi Vasmehjani A，et al.Elevated IL-17 and TGF-β Serum Levels： A Positive Correlation between T-helper 17 Cell-Related Pro-Inflammatory Responses with Major Depressive Disorder[J].Basic Clin Neurosci，2016，7（2）：137-142.

[11]鄧亞潔，劉雨佳，何漪，等.抑郁癥患者Th17免疫調(diào)節(jié)相關(guān)炎性細胞因子與抑郁嚴(yán)重程度的相關(guān)性[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2021，30（5）：420-425.

[12]鄧亞潔.Th17免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)與抑郁癥復(fù)發(fā)關(guān)系的研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2021.

[13]Fakhoury M.Revisiting the Serotonin Hypothesis： Implications for Major Depressive Disorders[J].Mol Neurobiol，2016，53（5）：2778-2786.

[14]Uzbekov MG.Monoamine Oxidase as a Potential Biomarker of the Efficacy of Treatment of Mental Disorders[J].Biochemistry （Mosc），2021，86（6）：773-783.

[15]Naoi M，Maruyama W，Shamoto-Nagai M.Type A monoamine oxidase and serotonin are coordinately involved in depressive disorders： from neurotransmitter imbalance to impaired neurogenesis[J].J Neural Transm （Vienna），2018，125（1）：53-66.

[16]Mickey BJ，Ducci F，Hodgkinson CA，et al.Monoamine oxidase A genotype predicts human serotonin 1A receptor availability in vivo[J].J Neurosci，2008，28（44）：11354-11359.

[17]Tsai SJ.Critical Issues in BDNF Val66Met Genetic Studies of Neuropsychiatric Disorders[J].Front Mol Neurosci，2018，11：156.

[18]Hsieh MT，Lin CC，Lee CT，et al.Abnormal Brain-Derived Neurotrophic Factor Exon IX Promoter Methylation， Protein， and mRNA Levels in Patients with Major Depressive Disorder[J].J Clin Med，2019，8（5）：568.

[19]Ai M，Wang J，Chen J，et al.Plasma brain-derived neurotrophic factor （BDNF） concentration and the BDNF Val66Met polymorphism in suicide： a prospective study in patients with depressive disorder[J].Pharmgenomics Pers Med，2019，12：97-106.

[20]Lin CC，Huang TL.Brain-derived neurotrophic factor and mental disorders[J].Biomed J，2020，43（2）：134-142.

[21]Kishi T，Yoshimura R，Ikuta T，et al.Brain-Derived Neurotrophic Factor and Major Depressive Disorder： Evidence from Meta-Analyses[J].Front Psychiatry，2018，8：308.

[22]Elfving B，Buttensch?n HN，F(xiàn)oldager L，et al.Depression， the Val66Met polymorphism， age， and gender influence the serum BDNF level[J].J Psychiatr Res，2012，46（9）：1118-1125.

[23]Guerry JD，Hastings PD.In search of HPA axis dysregulation in child and adolescent depression[J].Clin Child Fam Psychol Rev，2011，14（2）：135-160.

[24]Du X，Pang TY.Is Dysregulation of the HPA-Axis a Core Pathophysiology Mediating Co-Morbid Depression in Neurodegenerative Diseases？[J].Front Psychiatry，2015，6：32.

[25]Tang AL，Thomas SJ，Larkin T.Cortisol， oxytocin， and quality of life in major depressive disorder[J].Qual Life Res，2019，28（11）：2919-2928.

[26]Ditzen C，Tang N，Jastorff AM，et al.Cerebrospinal fluid biomarkers for major depression confirm relevance of associated pathophysiology[J].Neuropsychopharmacology，2012，37（4）：1013-1025.

[27]Al Shweiki MR，Oeckl P，Steinacker P，et al.Major depressive disorder： insight into candidate cerebrospinal fluid protein biomarkers from proteomics studies[J].Expert Rev Proteomics，2017，14（6）：499-514.

[28]Wesseling H，Gottschalk MG，Bahn S.Targeted multiplexed selected reaction monitoring analysis evaluates protein expression changes of molecular risk factors for major psychiatric disorders [J].Int J Neuropsychopharmacol，2014，18（1）：pyu015.

[29]Martins-de-Souza D.Proteomics， metabolomics， and protein interactomics in the characterization of the molecular features of major depressive disorder[J].Dialogues Clin Neurosci，2014，16（1）：63-73.

[30]Shi Y，Song R，Wang L，et al.Identifying Plasma Biomarkers with high specificity for major depressive disorder： A multi-level proteomics study[J].J Affect Disord，2020，277：620-630.